紅外光譜在藥物分析中的應(yīng)用

1、安徽職業(yè)技術(shù)學(xué)院畢業(yè)論文課題名稱紅外光譜在藥物分析中的應(yīng)用學(xué)生姓名：方佳佳學(xué) 號：2008274062專 業(yè): 精細(xì)化學(xué)品生產(chǎn)班 級: 精化821指導(dǎo)老師: 孫文娟老師目錄1內(nèi)容摘要32現(xiàn)近紅外光譜分析技術(shù)43紅外光譜技術(shù)的發(fā)展歷史54紅外光的區(qū)劃5紅外光譜的作用6紅外光譜技術(shù)的特點(diǎn)67紅外儀器類型和特點(diǎn)68NIR-AOTF光譜技術(shù)78.1 NIR-AOTF光譜技術(shù)的原理和性能82 NIR-AOTF光譜技術(shù)在制藥過程控制中的應(yīng)用進(jìn)展8.2.1 NIR-AOTF光譜技術(shù)在原料藥分析中的應(yīng)用8.2.2 NIR-AOTF光譜技術(shù)在藥物制劑質(zhì)量控制中的應(yīng)用(1) 粉末混合過程控制(2) 包衣過程監(jiān)控(

2、3) 片劑生產(chǎn)過程控制8.2.3 NIR-AOTF光譜技術(shù)在中藥材生產(chǎn)過程中的應(yīng)用8.3 存在的不足 9紅外光譜技術(shù)在制藥業(yè)中的應(yīng)用 109.1原料和活性組分的測定9.2 固體藥劑的表征9.2.1 顆粒大小分布9.2.2 結(jié)晶度和光學(xué)異構(gòu)體9.3 藥物加工過程的在線監(jiān)控10總結(jié) 12紅外光譜在藥物分析中的應(yīng)用與發(fā)展內(nèi)容摘要本文主要概述了現(xiàn)近代紅外光譜技術(shù)的發(fā)展歷史和應(yīng)用進(jìn)展，介紹了近紅外光譜技術(shù)的特點(diǎn)和近紅外儀器的類型和特點(diǎn)，說明了NIR-AOTF光譜技術(shù)的原理和性能以及NIR-AOTF光譜技術(shù)在制藥過程控制中的應(yīng)用進(jìn)展，也簡單介紹了近紅外光譜技術(shù)在制藥業(yè)中的應(yīng)用前景。關(guān)鍵詞紅外光譜 應(yīng)用 特

3、點(diǎn)紅外光譜技術(shù)在藥物分析中的應(yīng)用1摘要近紅外（NIR）譜區(qū)是人類認(rèn)識最早的非可見光譜區(qū)，波長范圍在0.752.5mm之間，用波數(shù)表示時則在133304000cm-1之間。由于近紅外的吸收譜帶復(fù)雜，譜峰重疊，信號弱，在分析上難以應(yīng)用，長期以來沒有受到人們的重視。近十多年來，隨著近紅外儀器的改良，新的光譜理論和光度分析方法的建立，特別是計(jì)算機(jī)技術(shù)和化學(xué)計(jì)量學(xué)的廣泛應(yīng)用和迅速發(fā)展，使近紅外光譜技術(shù)成為目前發(fā)展最快、最引人注目的分析技術(shù)，并以其簡單快速、實(shí)時在線、無損傷無污染分析等特點(diǎn)，在復(fù)雜物質(zhì)的分析上得到廣泛應(yīng)用。在包括制糖和制藥的許多與化學(xué)分析和品質(zhì)管理有關(guān)的行業(yè)中的應(yīng)用前景極其廣闊。2現(xiàn)代紅外

4、光譜分析技術(shù)現(xiàn)代近紅外光譜（NIR）分析技術(shù)是近年來分析化學(xué)領(lǐng)域迅猛發(fā)展的高新分析技術(shù)，越來越引起國內(nèi)外分析專家的注目，在分析化學(xué)領(lǐng)域被譽(yù)為分析“巨人”，它的出現(xiàn)可以說帶來了又一次分析技術(shù)的革命。 我國對近紅外光譜技術(shù)的研究及應(yīng)用起步較晚，除一些專業(yè)分析工作人員以外，近紅外光譜分析技術(shù)還鮮為人知。但1995年以來已受到了多方面的關(guān)注，并在儀器的研制、軟件開發(fā)、基礎(chǔ)研究和應(yīng)用等方面取得了較為可喜的成果。但是目前國內(nèi)能夠提供整套近紅外光譜分析技術(shù)（近紅外光譜分析儀器、化學(xué)計(jì)量學(xué)軟件、應(yīng)用模型）的公司仍是寥寥無幾。隨著中國加入WTO及經(jīng)濟(jì)全球化的浪潮，國外許多大型分析儀器生產(chǎn)商紛紛登陸中國，想在第一

5、時間占領(lǐng)中國的近紅外光譜分析儀器市場。由此也可以看出近紅外光譜分析技術(shù)在分析界炙手可熱的發(fā)展趨勢。在不久的未來，近紅外光譜分析技術(shù)在分析界必將為更多的人所認(rèn)識和接受。 現(xiàn)代近紅外光譜分析是將光譜測量技術(shù)、計(jì)算機(jī)技術(shù)、化學(xué)計(jì)量學(xué)技術(shù)與基礎(chǔ)測試技術(shù)的有機(jī)結(jié)合。是將近紅外光譜所反映的樣品基團(tuán)、組成或物態(tài)信息與用標(biāo)準(zhǔn)或認(rèn)可的參比方法測得的組成或性質(zhì)數(shù)據(jù)采用化學(xué)計(jì)量學(xué)技術(shù)建立校正模型，然后通過對未知樣品光譜的測定和建立的校正模型來快速預(yù)測其組成或性質(zhì)的一種分析方法。 與常規(guī)分析技術(shù)不同，近紅外光譜是一種間接分析技術(shù)，必須通過建立校正模型（標(biāo)定模型）來實(shí)現(xiàn)對未知樣品的定性或定量分析。具體的分析過程主要包括

6、以下幾個步驟：一是選擇有代表性的樣品并測量其近紅外光譜；二是采用標(biāo)準(zhǔn)或認(rèn)可的參考方法測定所關(guān)心的組分或性質(zhì)數(shù)據(jù)；三是將測量的光譜和基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，用適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)計(jì)量方法建立校正模型；四是未知樣品組分或性質(zhì)的測定。由近紅外光譜分析技術(shù)的工作過程可見，現(xiàn)代近紅外光譜分析技術(shù)包括了近紅外光譜儀、化學(xué)計(jì)量學(xué)軟件和應(yīng)用模型三部分。三者的有機(jī)結(jié)合才能滿足快速分析的技術(shù)要求，是缺一不可的。 與傳統(tǒng)分析技術(shù)相比，近紅外光譜分析技術(shù)具有諸多優(yōu)點(diǎn)，它能在幾分鐘內(nèi)，僅通過對被測樣品完成一次近紅外光譜的采集測量，即可完成其多項(xiàng)性能指標(biāo)的測定（最多可達(dá)十余項(xiàng)指標(biāo)）。光譜測量時不需要對分析樣品進(jìn)行前處理；分析過程中不消耗其它材料

7、或破壞樣品；分析重現(xiàn)性好、成本低。對于經(jīng)常的質(zhì)量監(jiān)控是十分經(jīng)濟(jì)且快速的，但對于偶然做一兩次的分析或分散性樣品的分析則不太適用。因?yàn)榻⒔t外光譜方法之前必須投入一定的人力、物力和財(cái)力才能得到一個準(zhǔn)確的校正模型。 近紅外光譜主要是反映C-H、O-H、N-H、S-H等化學(xué)鍵的信息，因此分析范圍幾乎可覆蓋所有的有機(jī)化合物和混合物。加之其獨(dú)有的諸多優(yōu)點(diǎn)，決定了它應(yīng)用領(lǐng)域的廣闊，使其在國民經(jīng)濟(jì)發(fā)展的許多行業(yè)中都能發(fā)揮積極作用，并逐漸扮演著不可或缺的角色。主要的應(yīng)用領(lǐng)域包括：石油及石油化工、基本有機(jī)化工、精細(xì)化工、冶金、生命科學(xué)、制藥、醫(yī)學(xué)臨床、農(nóng)業(yè)、食品、飲料、煙草、紡織、造紙、化妝品、質(zhì)量監(jiān)督、環(huán)境保

8、護(hù)、高校及科研院所等。在石化領(lǐng)域可測定油品的辛烷值、族組成、十六烷值、閃點(diǎn)、冰點(diǎn)、凝固點(diǎn)、餾程、MTBE含量等；在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域可以測定谷物的蛋白質(zhì)、糖、脂肪、纖維、水分含量等；在醫(yī)藥領(lǐng)域可以測定藥品中有效成分，組成和含量；亦可進(jìn)行樣品的種類鑒別，如酒類和香水的真假辨別，環(huán)保廢棄物的分檢等。3近紅外光譜技術(shù)的發(fā)展歷史近紅外光譜技術(shù)的發(fā)展大體上可分為5個階段。在發(fā)現(xiàn)近紅外譜區(qū)后的150年中，其應(yīng)用極為有限，被行內(nèi)人士稱為“被遺忘的譜區(qū)”。直到20世紀(jì)50年代，由于近紅外儀器的進(jìn)步和Norris等人所做的大量研究工作，近紅外光譜分析技術(shù)首先在農(nóng)產(chǎn)品品質(zhì)快速分析中得到廣泛應(yīng)用。由于經(jīng)典近紅外光譜分析的靈敏

9、度低、抗干擾性差，該項(xiàng)技術(shù)的研究和應(yīng)用進(jìn)入了一個沉默時期。 80年代以后，計(jì)算機(jī)技術(shù)的飛速發(fā)展，帶動了儀器數(shù)字化和化學(xué)計(jì)量學(xué)（Chemometrics）學(xué)科的發(fā)展，也使以弱信號和多元信息處理為基本特征的近紅外光譜分析獲得了技術(shù)支持和依靠。90年代以后，近紅外光譜技術(shù)步入快速發(fā)展時期。計(jì)算機(jī)技術(shù)、數(shù)字化儀器和化學(xué)計(jì)量學(xué)方法的有機(jī)結(jié)合，形成了現(xiàn)代近紅外光譜技術(shù)。化學(xué)計(jì)量學(xué)方法和分析軟件成為現(xiàn)代近紅外光譜技術(shù)的重要組成部分。在歐美等發(fā)達(dá)國家中近紅外光譜分析儀已成為品管實(shí)驗(yàn)中必備的儀器。4紅外光的區(qū)劃紅外線：波長在0.76500m (1000m) 范圍內(nèi)的電磁波近紅外區(qū)（NIR）:0.762.5m（7

10、60 2500nm）-OH和-NH倍頻吸收區(qū)中紅外區(qū)（MIR）:2.525m （4000 400cm-1）振動、伴隨轉(zhuǎn)動光譜遠(yuǎn)紅外區(qū)（FIR）:25500m 純轉(zhuǎn)動光譜 紫外-可見（UV-VIS）:190 900nm 電子光譜5紅外光譜的作用 絕大多數(shù)有機(jī)化合物的基頻吸收帶出現(xiàn)在MIR光 區(qū)?；l振動是紅外光譜中吸收最強(qiáng)的振動，最適于 進(jìn)行紅外光譜的定性和定量分析。中紅外光譜儀最為 成熟、簡單，因此它是應(yīng)用極為廣泛的光譜區(qū)。通常,中紅外光譜法又簡稱為紅外光譜法。 紅外光譜是鑒別物質(zhì)和分析物質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)的有效手段，已被廣泛應(yīng)用于物質(zhì)的定性鑒別、物相分析和定量測定，并用于研究分子間和分子內(nèi)部的相互作

11、用6近紅外光譜技術(shù)的特點(diǎn)與傳統(tǒng)化學(xué)分析方法相比，近紅外光譜分析技術(shù)有鮮明的技術(shù)特點(diǎn)1、分析速度快。掃描速度快，可在數(shù)十秒內(nèi)獲得一個樣品的全光譜圖，通過數(shù)學(xué)模型既可快速計(jì)算出樣品的濃度。2、多種成分同時分析。一次全光譜掃描，可獲得多種成分的光譜信息，通過建立不同的數(shù)學(xué)模型，就可定量分析樣品的多種物質(zhì)成分。3、無污染分析。樣品不需特別的預(yù)處理，不使用有毒有害試劑。根據(jù)樣品的物質(zhì)狀態(tài)和透光能力采用透射或漫反射方式測定，可直接測定不經(jīng)預(yù)處理的液態(tài)、固態(tài)或氣態(tài)樣品。4、無損傷分析。測定過程不破壞或消耗樣品，不影響外觀、內(nèi)在結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。5、實(shí)時分析和遠(yuǎn)距離測定。實(shí)時在線分析特別適合工業(yè)生產(chǎn)上應(yīng)用。利用光導(dǎo)

12、纖維技術(shù)遠(yuǎn)離主機(jī)取樣，將光譜信號實(shí)時傳送回主機(jī)，直接計(jì)算出樣品成分的含量。6、操作簡單，分析成本低。除需要電能外，不需要任何耗材，大大地降低測試費(fèi)用。操作上不需要專門技能和特別訓(xùn)練。近紅外光譜分析技術(shù)也有其固有的弱點(diǎn)。該項(xiàng)技術(shù)是一種間接的分析技術(shù)，它必須依賴常規(guī)的化學(xué)分析方法，測定出特定背景范圍內(nèi)多個標(biāo)準(zhǔn)樣品成分的化學(xué)值，利用化學(xué)計(jì)量學(xué)方法建立數(shù)學(xué)模型，并通過數(shù)學(xué)模型計(jì)算待測樣品的成分含量。數(shù)學(xué)模型預(yù)測的準(zhǔn)確性與常規(guī)化學(xué)分析的準(zhǔn)確性、建模樣品的代表性、模型使用的合理性有很大關(guān)系。另外，近紅外光譜分析的測試靈敏度較低，待測樣品的成分含量一般不少于0.1%。7近紅外儀器的類型和特點(diǎn)近紅外光譜儀器已

13、由傳統(tǒng)的濾光片型、光柵色散型，發(fā)展到目前流行的主導(dǎo)產(chǎn)品傅立葉變換型。濾光片型儀器是主要用于專用分析儀器。該類儀器的波長準(zhǔn)確性差，測量準(zhǔn)確性也就差，建立的數(shù)學(xué)模型不能轉(zhuǎn)移。由于濾光片鍍膜分子經(jīng)常變化，引起內(nèi)部波長漂移，所建立的分析數(shù)學(xué)模型要經(jīng)常校正誤差，使用很麻煩，應(yīng)用局限性大，數(shù)學(xué)模型不能傳遞。該類儀器的價格也便宜。光柵色散型儀器是70-80年代常用的儀器類型，其采用全息光柵分光、PbS或其他光敏元件作檢測器，有較高的信噪比，但波長準(zhǔn)確度仍較低，數(shù)學(xué)模型仍不能傳遞。儀器中可動部分可能磨損，影響光譜采集的可靠性，不適合在線分析。該類儀器的價格較濾光片型儀器貴。傅立葉變換近紅外光譜儀是90年代中期

14、以后市場的主導(dǎo)產(chǎn)品，其較傳統(tǒng)的濾光片型和光柵色散型近紅外光譜儀有更為明顯的優(yōu)點(diǎn)，表現(xiàn)為波長準(zhǔn)確度和分辨率更高、掃描速度更快、不受自然散光影響、檢出限量高等；由于這些優(yōu)點(diǎn)，用戶在使用時不需要對儀器進(jìn)行外部校準(zhǔn)，數(shù)學(xué)模型在同類型儀器間轉(zhuǎn)移和傳遞成為可能。另外，光導(dǎo)纖維探頭和積分球采樣系統(tǒng)等附件的應(yīng)用，對不規(guī)則樣品的分析測定就更加方便。樣品的形態(tài)可以是固體、粉末狀、顆粒狀、液體，甚至氣體?？蛇h(yuǎn)距離提取樣品光譜信息，從而實(shí)現(xiàn)在線分析。這些技術(shù)的發(fā)展，大大拓寬了近紅外光譜分析的應(yīng)用范圍。該類儀器價格較貴。8 NIR-AOTF光譜技術(shù)近紅外光譜最突出的研究進(jìn)展是能夠?qū)崿F(xiàn)藥品和食品生產(chǎn)的在線過程控制，因此在

15、多種物質(zhì)品質(zhì)檢測方面有著良好的應(yīng)用前景和市場潛力。NIR-AOTF是20世紀(jì)90年代近紅外光譜（near-infrared spectroscopy，NIR）最突出的進(jìn)展聲光可調(diào)（acousto-optic tunable filter，AOTF）近紅外光譜儀。它不僅結(jié)構(gòu)簡單、體積小、重現(xiàn)性好，而且采用了全固態(tài)一體化的密封設(shè)計(jì)，具有優(yōu)異的抗震性能，且對溫度、濕度、灰塵均有較好的適應(yīng)性。NIR-AOTF在國外主要用于制藥過程控制，推廣NIR-AOTF光譜技術(shù)在制藥過程控制領(lǐng)域的應(yīng)用，對提高藥品質(zhì)量有重要意義。8.1 NIR-AOTF光譜技術(shù)的原理和性能 NIR-AOTF的核心分光器件AOTF采用

16、單晶體設(shè)計(jì)。因設(shè)備內(nèi)部構(gòu)造簡單、光徑最短，保證了最大光學(xué)效能輸出，滿足了生產(chǎn)在線快速無損檢測需求。 近紅外光譜區(qū)（7802 526 nm）的光譜信息來源于分子內(nèi)部振動的倍頻吸收和合頻吸收。傳統(tǒng)的近紅外光譜分析的專一性差、模型性能不穩(wěn)定、難以實(shí)現(xiàn)在線檢測1,2。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)和光學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，NIR-AOTF除具有傳統(tǒng)近紅外傅立葉變換分光系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)外3，還具有以下性能：（1）信噪比比傅立葉變換技術(shù)高10100倍，可以檢測藥物中痕量物質(zhì)的含量；（2）采用全固化設(shè)計(jì)，沒有任何可移動和轉(zhuǎn)動的部件，具有很好的抗震性能，不僅可隨混合器一起轉(zhuǎn)動，而且儀器不需要定期校準(zhǔn)，長時間運(yùn)行數(shù)據(jù)穩(wěn)定可靠，適用于在線

17、連續(xù)長時間檢測；（3）在中藥提取和濃縮的在線檢測中，儀器不受溫度、濕度、灰塵等外界環(huán)境的影響，不受管路中氣泡的影響，不需預(yù)處理就能準(zhǔn)確測定提取液和濃縮液中萬分之幾的低含量指標(biāo)；（4）光譜測量技術(shù)與化學(xué)計(jì)量學(xué)學(xué)科有機(jī)結(jié)合，具有強(qiáng)大的軟件功能，包括光譜采集軟件SNAP!2.03和化學(xué)計(jì)量學(xué)軟件The Unscrambler，這些軟件集成儀器能夠在線實(shí)時顯示各項(xiàng)指標(biāo)數(shù)據(jù)，精度高，移植性好8.2 NIR-AOTF光譜技術(shù)在制藥過程控制中的應(yīng)用進(jìn)展 NIR-AOTF在制藥工業(yè)中的應(yīng)用日趨廣泛，從藥物的定性、定量分析，到生產(chǎn)過程各階段如提取、濃縮、合成、混合、干燥、壓片及包裝等的在線監(jiān)控，表現(xiàn)出巨大的潛力

18、。8.2.1 在原料藥分析中的應(yīng)用 Ulmschneider等4用近紅外直接識別了裝在密閉玻璃瓶里的9種活性藥物中間體，并發(fā)展了一個用于判別分析的可轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)光譜庫。Blanco等5提出了建立用于藥物原料識別近紅外光譜庫的步驟和策略，使用相關(guān)系數(shù)作為判別準(zhǔn)則，庫中化合物的數(shù)量可根據(jù)需要擴(kuò)容。對于用近紅外譜圖庫難以細(xì)分的相似物，他們提出建立層疊子庫的設(shè)想，即用馬氏距離或者殘余方差方法進(jìn)一步識別，能夠分類和判別，效果良好。Li等6用近紅外定標(biāo)模型，根據(jù)原料藥在不同溫度及濕度條件下A、B 2種晶型有著不同的物理性質(zhì)，對晶型B進(jìn)行了離線和在線過程監(jiān)控，效果較滿意。8.2.2 在藥物制劑質(zhì)量控制中的應(yīng)用

19、 制劑過程控制分析是藥物分析的重要研究內(nèi)容。NIR-AOTF的最大特點(diǎn)是操作簡便、快速，不破壞樣品進(jìn)行原位測定，不使用化學(xué)試劑，不必預(yù)處理樣品，可直接分析顆粒狀、固體狀、糊狀、不透明的樣品。這些特點(diǎn)使得NIR-AOTF特別適宜于在線的過程控制分析。（1）粉末混合過程控制El-Hagrasy等7用近紅外光譜對水楊酸和乳糖粉末的混合均勻性進(jìn)行在線監(jiān)測。驗(yàn)證分3個階段。第1階段，收集樣品的特征光譜，篩選出最有效的光譜區(qū)域，模擬混合過程并建立定標(biāo)模型；第2階段，改變混合條件，利用前面建立的模型預(yù)測混合的均一性。結(jié)果與傳統(tǒng)HPLC檢測對應(yīng)點(diǎn)的分析值之間相關(guān)性良好，證明近紅外光譜可以對不同混合條件下的樣品

20、進(jìn)行均勻性鑒別；第3階段，將校正模型用于生產(chǎn)。結(jié)果表明，在特定光譜區(qū)域內(nèi)，NIR-AOTF作為一種對藥物混合均勻性的“實(shí)時”的非侵入式分析方法是可行的、有效的。不僅如此，混合物的顆粒大小也能得到很好的鑒別。 徐曉杰等8采用偏最小二乘法檢測六味地黃丸生產(chǎn)粉末的混合均勻度，建立的方法基本可以滿足藥品生產(chǎn)過程中粉末混合均勻度測定的要求，并提出通過加大樣本量以及擴(kuò)大設(shè)計(jì)濃度范圍。NIR-AOTF可用于六味地黃丸粉末混合過程的質(zhì)量控制，為中藥生產(chǎn)現(xiàn)代化、粉末混合過程的實(shí)時在線質(zhì)量控制提供了好方法。（2）包衣過程監(jiān)控 Petri等9發(fā)現(xiàn)，片劑樣品近紅外光譜的變化與包衣厚度相關(guān)。他們進(jìn)一步考察了NIR-AO

21、TF在片劑包衣過程監(jiān)控中的應(yīng)用。在用乙基纖維素（EC）或羥丙基纖維素（HPMC）進(jìn)行包衣的過程中，按一定的時間間隔取樣，測定片劑樣品的近紅外光譜。采用二階導(dǎo)數(shù)變換和多元散射校正2種方法處理光譜，然后用主成分分析建立計(jì)算包衣厚度的校正模型。由于NIR-AOTF具有非破壞性，可以進(jìn)一步測定樣品的溶出度，考察包衣厚度與溶出度的相關(guān)性，從而更好地控制包衣制劑的質(zhì)量。 為控制藥物活性成分的釋放，研究人員正在研究一種以包衣技術(shù)為核心的制劑新工藝，即在緩釋藥物片心外面包一層含有快速釋放藥物的包衣。這需要對外層包衣中藥物活性成分進(jìn)行快速、非破壞性的定量分析，NIR-AOTF則可對這種高精度要求的包衣過程進(jìn)行監(jiān)

22、控。（3） 片劑生產(chǎn)過程控制 屈凌波等10比較NIR-AOTF與HPLC和卡費(fèi)法對頭孢片劑存在形式和生產(chǎn)中間體的測定，結(jié)果令人滿意。國外也有報(bào)道，將NIR-AOTF用于抗生素片劑的生產(chǎn)控制，以及NIR-AOTF結(jié)合化學(xué)計(jì)量學(xué)方法對抗菌素頭孢呋肟酯片劑的生產(chǎn)進(jìn)行全過程監(jiān)測。他們用對原始光譜數(shù)據(jù)的判別分析、對主成分分析、得分判別分析和聚類分析3種方法分別鑒別了頭孢呋肟酯的原料藥、顆粒、片心和片劑，結(jié)果較好；并用多元線性回歸和偏最小二乘法對此化合物的含量和含水量進(jìn)行定量分析，也取得了滿意的結(jié)果。8.2.3 在中藥材生產(chǎn)過程中的應(yīng)用 中藥鑒別是保證中藥質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)，傳統(tǒng)的中藥鑒別方法主要有性狀鑒別、

23、顯微鑒別和理化鑒別等，但對一些親緣關(guān)系較近的品種和偽品很難獲得準(zhǔn)確的鑒別結(jié)果。目前將NIR-AOFT用于黃芪、當(dāng)歸、人參等藥材地道性的鑒別研究，準(zhǔn)確率達(dá)100 。研究人員還建立了NIR-AOTF結(jié)合偏最小二乘法測定牛膝中蛻皮甾酮含量的方法，樣品的預(yù)測值和真實(shí)值之間的相關(guān)系數(shù)為0.948 9。此法的建立為近紅外漫反射光譜技術(shù)用于中藥有效成分的定量分析提供了可能。以紅參提取液的濃縮過程為例，用標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)變量法和一階導(dǎo)數(shù)預(yù)處理光譜，建立近紅外光譜與濃度參考值之間的校正模型。此模型能實(shí)時測得紅參醇提取液濃縮過程中濃縮液的乙醇和人參總皂苷的濃度，在線反映了濃縮過程的狀態(tài)，為中藥制藥過程的質(zhì)量控制提供了新方

24、法。覓譯銅等11將NIR-AOTF與模糊神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合，以參麥注射液為例，研究了此分析方法用于快速檢測與評價中藥產(chǎn)品質(zhì)量類別的效果。8.3 存在的不足 近紅外用于在線檢測需要建立測量模型，建模需要標(biāo)準(zhǔn)樣品和相關(guān)的一級數(shù)據(jù)。模型的準(zhǔn)確性受定標(biāo)樣品的選擇、制備、操作技術(shù)和計(jì)算機(jī)化學(xué)計(jì)量軟件的影響。如遇生產(chǎn)工藝調(diào)整、產(chǎn)品質(zhì)量和性能指標(biāo)發(fā)生變化，近紅外模型則需要維護(hù)，否則模型對樣品的測試誤差偏大控制可能出現(xiàn)失誤。此外，近紅外儀器價格較貴，對于偶然做一兩次分析或分散性樣品的分析不太適用。9 近紅外光譜技術(shù)在制藥業(yè)中的應(yīng)用關(guān)于近紅外光譜技術(shù)在制藥行業(yè)中應(yīng)用的文獻(xiàn)報(bào)道很多，顯示了近紅外光譜技術(shù)在制藥領(lǐng)域中越

25、來越受到人們的重視。近紅外光譜分析具有的快速實(shí)時、操作簡單、無損傷測定、不受樣品狀態(tài)影響的特點(diǎn)很符合藥物分析的要求。因此，在制藥業(yè)中原料藥的分析、藥物制劑中水分、有效成分的分析、藥物生產(chǎn)品質(zhì)的過程控制等方面近紅外光譜技術(shù)得到了十分廣泛的應(yīng)用。9.1 原料和活性組分的測定藥物加工過程中第一步就是原料的鑒定，其質(zhì)量的好壞直接決定后續(xù)加工過程的成敗于否，而同一類型的原料中多變因素主要是濕度和顆粒大小，近紅外光譜在濕度測定中的靈敏度及其適于固體表面的表征的特性，使他能夠很快地得到樣品的濕度和顆粒大小的信息，然后將原料進(jìn)行分類。該方法與傳統(tǒng)的中紅外光譜和濕化學(xué)方法相比，檢測速度和效率大大提高。藥物中的活

26、性組分是藥物的核心部分，它是決定藥效的主要成分，其質(zhì)量和含量直接影響藥物的治療性能。如果藥劑中活性組分的含量過低，就不能達(dá)到應(yīng)有的藥效；若活性組分含量太高，則可能帶來副作用，甚至有害人體。因此在藥物加工過程中，活性組分的含量和質(zhì)量必須嚴(yán)格控制。近紅外光譜結(jié)合漫反射技術(shù)可以快速、在線監(jiān)測藥物加工過程中活性組分的含量及其在賦形劑中分布的均勻性，適時調(diào)節(jié)其含量，得到合適的藥劑。此外近紅外光譜還可以非破壞性檢測成型片劑（包括涂層后的片劑）及膠囊中活性組分的含量及分布，以秒級的時間分析每個包裝好的片劑。9.2 固體藥劑的表征固體藥劑是很重要的一類藥劑，大部分的口服藥都是固體劑，如片劑、膠囊、顆粒及粉末等

27、。以前，人們對這些固體藥劑的安全性和藥效的關(guān)注，主要集中在藥物的化學(xué)純度上，后來人們逐漸認(rèn)識到固體的物理性質(zhì)如顆粒大小、濕度及結(jié)晶度等對藥物的穩(wěn)定性、溶解性及在人體內(nèi)的吸收及生理獲得性（Bioavailabiliti）都有很大的影響。因此在藥物的配方和加工過程中，固體藥劑的物理表征就至關(guān)重要。近紅外光譜在固體藥劑物理表征方面的應(yīng)用是該技術(shù)在制藥工業(yè)中最成功的應(yīng)用。由于近紅外光在固體中的穿透程度較深以及其容易采用反射技術(shù)的特點(diǎn)，使他成功地用于固體藥劑的各種物理化學(xué)性質(zhì)如濕度、含量均一性、顆粒大小分布、結(jié)晶度及硬度的定量表征。9.2.1 顆粒大小分布固體藥劑一般是通過磨碎、混合、成粒、壓片或裝入膠

28、囊及包裝等過程制備的。各種固體原料的顆粒大小及分布均會影響每一步加工過程及最終的產(chǎn)率，因此實(shí)時測定和控制每一步加工過程中固體原料的顆粒大小及分布對配方和加工過程都非常重要。由于固體藥劑中固體顆粒的大小及分布會影響其安全性、穩(wěn)定性及藥劑形式的可變性，藥物中活性組分和賦形劑的顆粒大小會影響藥物的各種特性，如多孔性和流動性，因此生產(chǎn)者和醫(yī)藥管理部門越來越重視固體藥劑中固體顆粒大小的分布。由于近紅外光很容易被顆粒散射，使得近紅外光譜結(jié)合漫反射技術(shù)可以快速、非破壞性測定固體藥劑中各種成分包括活性組分、配劑及賦形劑的顆粒大小及分布等。近紅外光譜技術(shù)快速的特點(diǎn)使它可以在很短的時間內(nèi)對同一批樣品重復(fù)掃描多次，

29、從而得到整批樣品中顆粒大小得真實(shí)分布，且整個測定在幾秒鐘內(nèi)即可完成。9.2.2 結(jié)晶度和光學(xué)異構(gòu)體    藥物在血液中的吸收取決于許多因素，其中一個很關(guān)鍵的因素就是藥物存在的結(jié)晶形式。大部分藥物都可以形成集中結(jié)晶形式或多晶形。當(dāng)化學(xué)性質(zhì)相同時，不同的結(jié)晶形式所處的能級不同，這種能級差將影響藥物的溶劑化作用，亦即影響藥物的溶解速度，從而使病人對藥物的吸收速度也不相同。最常用的晶形測定方法是熱分析法（DSC），該方法的缺點(diǎn)時樣品用量少，這就需要從極少量樣品的分析結(jié)果得出得出整個樣品的結(jié)構(gòu)信息，誤差較大；另外，該方法需要?dú)臉悠?，因而不能重?fù)測定同一個樣品。中

30、紅外光譜在測定樣品的結(jié)構(gòu)信息方面非常有用，但由氫鍵效應(yīng)引起的二級和三級結(jié)構(gòu)信息只有在近紅外區(qū)才能觀察到。另外，中紅外技術(shù)所采用的各種樣品處理方法如磨碎或溴化鉀壓片都會破壞樣品的晶體結(jié)構(gòu)，而且磨碎過程中加入的熱能也會改變樣品的結(jié)晶形式。近紅外光譜可以無需特出的樣品制備過程，很容易區(qū)別固體藥劑中各種結(jié)晶形式，同時測定其光學(xué)異構(gòu)體的含量。與多元線性回歸方法相結(jié)合，近紅外光譜是一種最佳的非破壞性質(zhì)量控制手段，用于測定光活性物質(zhì)的異構(gòu)體純度。    除以上應(yīng)用外，近紅外光譜在固體藥劑的物理表征方面的應(yīng)用還有濕度、混合均勻性、密度、粘度、硬度及片劑鍍膜的分析測定等，

31、由于其非破壞性的特點(diǎn)，用該方法分析完畢的樣品可以繼續(xù)進(jìn)行其它分析測定或包裝后再銷售。9.3 藥物加工過程的在線監(jiān)控    隨著藥物加工過程自動化程度的提高，藥物的制備是通過混合、加工、成型及包裝等一系列過程統(tǒng)一完成的，這就要求在每一步加工過程中都必須對所有組分進(jìn)行全面表征。因?yàn)槿魏问枋У牟僮鞫伎赡軙砗車?yán)重的后果。傳統(tǒng)的分析方法需要將樣品取出到實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行分析，然后將信息反饋回生產(chǎn)車間控制加工過程。由于分析速度慢且常常需要將加工過程停止下來，這就大大減慢了生產(chǎn)速度。一些固體藥劑生產(chǎn)車間是將一整批粉末混合物或顆粒壓片或封入膠囊，然后隨機(jī)抽出一些片劑或膠囊進(jìn)

32、行分析表征，如果此樣品不合格，則整批產(chǎn)品即報(bào)廢，這將會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)損失。AOTF 技術(shù)近紅外光譜儀由于具有體積小，分析速度快及受溫度、壓力和振動等外界因素影響小的特點(diǎn)，使它可以安裝在藥物流水線上，直接非破壞性監(jiān)測每一步加工過程中各個組分的含量和性質(zhì)，及時發(fā)現(xiàn)問題，及時進(jìn)行調(diào)整，避免了整批產(chǎn)品的損失。近紅外光譜儀可以在一秒鐘中內(nèi)甚至幾分之一秒內(nèi)完成一個片劑的掃描，因而它可以在很短時間內(nèi)監(jiān)測大量的藥劑，從而保證整批產(chǎn)品的質(zhì)量。另外，近紅外光譜儀還可以隨時監(jiān)測由加工過程可能出現(xiàn)的各種污染物。由于快速、非破壞性的特點(diǎn)，使它幾乎不影響藥物的生產(chǎn)速度，同時還能進(jìn)行全面的質(zhì)量監(jiān)控。因此，從20 世紀(jì)90

33、年代開始，近紅外光譜儀技術(shù)在制藥工業(yè)中就變成一種強(qiáng)有力的分析手段。除以上應(yīng)用外，近紅外光譜分析技術(shù)在中藥材測試、鑒定和中西藥品真、假的快速識別（打假）方面有獨(dú)到之處，目前這方面的應(yīng)用領(lǐng)域正在迅速擴(kuò)展，AOTF技術(shù)近紅外光譜儀已有便攜（手持）式機(jī)型，為開展此領(lǐng)域的應(yīng)用提供了強(qiáng)有力的武器。10總結(jié)本文只是簡略概述了現(xiàn)代近紅外光譜技術(shù)以及在制藥業(yè)上的應(yīng)用。其實(shí)該項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用幾乎觸及應(yīng)用化學(xué)和物質(zhì)分析的各個領(lǐng)域，其應(yīng)用范圍有日益擴(kuò)展之趨勢。除在在制藥、制糖、石油、食品、飲料、飼料等傳統(tǒng)行業(yè)中的廣泛應(yīng)用外，近年來在環(huán)境污染評估、生理生化研究、醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)、法醫(yī)鑒定等研究領(lǐng)域中越來越受到重視。湛江的制糖和制藥

34、行業(yè)頗為發(fā)達(dá)。讓更多的工程技術(shù)人員了解現(xiàn)代近紅外技術(shù)的特點(diǎn)和發(fā)展，有利于將該項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用到自身的行業(yè)中，進(jìn)而提升行業(yè)的層次，從而通過科技創(chuàng)新達(dá)到提高生產(chǎn)效率和經(jīng)濟(jì)效益的目的隨著近紅外光譜儀技術(shù)的不斷提高和化學(xué)計(jì)量學(xué)的發(fā)展，近紅外光譜在制藥過程中的應(yīng)用全面展開，有關(guān)近紅外光譜的研究及應(yīng)用迅速增加，成為發(fā)展最快、最引人注目的一門獨(dú)立的分析技術(shù)。它在制藥過程控制中的應(yīng)用愈加廣泛，發(fā)達(dá)國家已將近紅外方法使用在質(zhì)量控制、品質(zhì)分析或在線分析中，作為快速、無損、綠色、環(huán)保的分析手段。來自美國航天技術(shù)的AOTF近紅外光譜技術(shù)倍受人們注目和青睞，其獨(dú)有的光學(xué)分光系統(tǒng)和強(qiáng)大的光譜采集軟件及化學(xué)計(jì)量學(xué)軟件，使分析技術(shù)更加準(zhǔn)確、快速，并可進(jìn)行微量、痕量分析，在液體制劑生產(chǎn)、無菌監(jiān)控、光學(xué)異構(gòu)體拆分等方面有著光明的前景。參考文獻(xiàn)1 劉燕德，鐘儲智，歐陽愛國. 近紅外反射光譜分析在液態(tài)食品分析中的應(yīng)用J. 農(nóng)機(jī)化研究，2005，3（2）：213-215. 2 周德成，劉木清，周小麗，等. 近紅外光譜分析在食品藥品檢測中的應(yīng)用J. 紅外，2006，3（27）：28-31. 3 周學(xué)球，劉旭，吳嚴(yán)巍，等. 傅立葉變換近紅外過程分析技術(shù)在中國的應(yīng)用J. 光譜學(xué)與光譜分析，2006，26（7）：155-158. 4 U