抗心律失常藥物分類、作用機(jī)制和用法

1、抗心律失常藥物分類、作用機(jī)制和用法、抗心律失常藥物分類、作用機(jī)制和用法藥物一直是防治快速心律失常的主要手段，奎尼丁應(yīng)用已近百年，普魯卡因 胺應(yīng)用也有50年歷史。60年代,利多卡因在心肌梗死室性心律失常中得到廣泛 的應(yīng)用。至V 80年代，普羅帕酮、氟卡尼等藥物的應(yīng)用，使I類藥物發(fā)展到了頂 峰。90年代初,CAST結(jié)果公布,人們注意到在心肌梗死后伴室性期前收縮 的患者中，應(yīng)用I類藥物雖可使室性期前收縮減少，但總死亡率上升。由此引起 了人們重視抗心律失常藥物治療的效益與風(fēng)險關(guān)系，并開始注意川類藥物的發(fā)展。（一）抗心律失常藥物分類抗心律失常藥物現(xiàn)在廣泛使用的是改良的VaughanWilams分類,根據(jù)

2、藥物不同的電生理作用分為四類（表1）。一種抗心律失常藥物的作用可能不是單一的，如索他洛爾既有B受體阻滯（n ）作用,又有延長QT間期（川類）作用；胺碘酮 同時表現(xiàn)I、n、M、W類的作用，還能阻滯a、B受體；普魯卡因胺屬Ia類 但它的活性代謝產(chǎn)物N -乙酰普魯卡因胺（NAPA）具川類作用；奎尼丁同時兼 具I、川類的作用?？梢娨陨系姆诸愶@得過于簡單，同時還有一些其他抗心律失常藥物未能包括在內(nèi)。因此，在19 91年國外心律失常專家在意大利西西里島 制定了一個新的分類,稱為“西西里島分類” （Siciliangambit）。該分類突破傳 統(tǒng)分類,納入對心律失常藥物作用與心律失常機(jī)制相關(guān)的新概念?！拔魑?/p>

3、里島分 類”根據(jù)藥物作用的靶點(diǎn)，表述了每個藥物作用的通道、受體和離子泵，根據(jù)心 律失常不同的離子流基礎(chǔ)、形成的易損環(huán)節(jié)，便于選用相應(yīng)的藥物。在此分類中 對一些未能歸類的藥物也找到了相應(yīng)的位置.該分類有助于理解抗心律失常藥物 作用的機(jī)理，但由于心律失常機(jī)制的復(fù)雜性，因此西西里島分類難于在實際中應(yīng) 用，臨床上仍習(xí)慣地使用VaughanWilams分類。藥物作用的通道、受體及主要電 生理作用見表1。表1抗心律失常藥物分類類別T間期 物作用通道和受體常用代表藥APD 或QIa阻滯INa +延長+奎尼丁、普魯卡因胺Ib阻滯INa縮短+利多卡因Ic阻滯INa + + +不變普羅帕酮3 1不變阿替洛爾、美托

4、洛爾阻滯3 1、3 2不變普萘洛爾、索他洛爾阻滯I Kr延長+ +索他洛爾阻滯I Kr、I to延長+ + +替地沙米阻滯I Kr激活I(lǐng) NaS延長+ + +伊布利特阻滯I Kr、I Ks延長+ +胺碘酮阻滯I K ,交感末梢延長+ + +溴芐胺排空去甲腎上腺素IV阻滯ICaL不變維拉帕米、地爾硫卓其他開放IK縮短+腺苷阻滯M2縮短+阿托品阻滯Na/K泵縮短+地高辛n阻滯注：離子流簡稱（正文同此）INa :快鈉內(nèi)流；INaS :慢鈉內(nèi)流；IK :延遲整 流性外向鉀流；IKr、IKs分別代表快速、緩慢延遲整流性鉀流 ；Ito :瞬間外向鉀 流；ICaL : L型鈣電流；3、M 2分別代表腎上腺素

5、能 B體和毒蕈堿受體。表中（）為正 在研制的新藥。有人將莫雷西嗪列入Ib類。表內(nèi) +表示作用強(qiáng)度。（二）抗心律失常藥物作用機(jī)制I類藥物：阻滯快鈉通道，降低0相上升速率(V max),減慢心肌傳導(dǎo)，有效地終 止鈉通道依賴的折返。I類藥物根據(jù)藥物與通道作用動力學(xué)和阻滯強(qiáng)度的不同 又可分為Ia、Ib和Ic類。此類藥物與鈉通道的結(jié)合/解離動力學(xué)有很大差別,結(jié)合/解離時間常數(shù)1 s者為Ib類藥物； 12 s者為Ic類藥物；介于二者 之間者為Ia類藥物。I類藥物與開放和失活狀態(tài)的通道親和力大，因此呈使用依賴。對病態(tài)心肌、重癥心功能障礙和缺血心肌特別敏感，應(yīng)用要謹(jǐn)慎，尤其Ic類藥物，易誘發(fā)致命性心律失常心室

6、顫動(室顫)、無休止室性心動過速 (室速)。U類藥物：阻滯B腎上腺素能受體，降低交感神經(jīng)效應(yīng)，減輕由B受體介導(dǎo)的心律失常。 此類藥能降低I Ca - L、起搏電流(I f ),由此減慢竇律，抑制自律性，也能減慢房 室結(jié)的傳導(dǎo)。對病態(tài)竇房結(jié)綜合征或房室傳導(dǎo)障礙者作用特別明顯。長期口服 對病態(tài)心肌細(xì)胞的復(fù)極時間可能有所縮短，能降低缺血心肌的復(fù)極離散度，并 能提高致顫閾值，因此降低冠心病的猝死率。川類藥物：基本為鉀通道阻滯劑，延長心肌細(xì)胞動作電位時程，延長復(fù)極時間，延長有效 不應(yīng)期,有效地終止各種微折返，因此能有效地防顫、抗顫。此類藥物以阻滯IK為主，偶可增加I Na - S ,也可使動作電位時間延

7、長。鉀通道種類很多，與復(fù)極有關(guān)的有I K、I Ks、超速延遲整流性鉀流(IkuQ、It°等，它們各有相應(yīng)的 阻滯劑。選擇性I k阻滯劑，即純川類藥物，如右旋索他洛爾(d - sotal ol )、多非利特(dofetilide )及其他新開發(fā)的藥物如司美利特(s ematilide )、阿莫蘭特 (almokalant )等。Ik是心動過 緩時的主要復(fù)極電流，故此類藥物在心率減慢時作用最大，表現(xiàn)為逆使用依賴 (reverse usedependence),易誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速(扭轉(zhuǎn)型室速)。選擇性I k s阻滯劑，多為混合性或非選擇性I K阻滯劑，既阻滯I K,又阻滯I Ks或其他鉀

8、 通道，如胺碘酮、azimilide等。心動過速時，I ks復(fù)極電流加大，因此心率加快時此類藥物作用加強(qiáng)，表現(xiàn)使用依賴，誘發(fā)扭轉(zhuǎn)型室速的機(jī)率極小。 胺碘酮是多通道阻滯劑，除阻滯I K、I Ks、I Kur、背景鉀流(I K1)外，也 阻滯I Na、I Ca -l,因此目前它是一較好的抗心律失常藥物，不足之處是心外副 作用較多，可能與其分子中含碘有關(guān)。開發(fā)中的dronedarone從胺碘 酮結(jié)構(gòu)中除去碘，初步實驗證明它保留了胺碘酮的電生理作用，但是否可替代胺 碘酮，有待臨床實踐。伊波利特(ibutilide )阻滯I Kr,激活I(lǐng) Na-s,對 心房、心室都有作用，現(xiàn)用于近期心房顫動(房顫)的復(fù)

9、律。I to為1相復(fù)極電流, 目前沒有選擇性I to阻滯劑，替他沙米(tedisamil )為Ik和It。阻 滯劑,也用于房顫的治療。I Kur只分布于心房肌，對心室肌無影響，開發(fā)選擇 性I Kur阻滯劑用于治療房性心律失常，是川類藥物開發(fā)方向之一。胺碘酮、氨 巴利特(a mbasilide )對I Kur有阻滯作用。溴卞胺阻滯I k ,延長動作 電位2相,因此心電圖上不顯QT間期延長；靜注后瞬間作用是交感神經(jīng)末梢釋 放去甲腎上腺素，表現(xiàn)心率上升、傳導(dǎo)加速、有效不應(yīng)期縮短，但隨后交感神經(jīng) 末梢排空去甲腎上腺素，有效不應(yīng)期延長，縮短正常心肌與缺血心肌之間有效不 應(yīng)期的離散；該藥曾用于防止室速、室

10、顫電復(fù)律后復(fù)發(fā)，但由于復(fù)蘇后表現(xiàn)低血 壓，加上目前藥源不足，現(xiàn)已少用。目前已批準(zhǔn)用于臨床的川類藥有：胺碘酮、 索他洛爾、溴芐胺、多非利特、伊波利特。為鈣通道阻滯劑,主要阻滯心肌細(xì)胞I ca - Lol Ca - L介導(dǎo)的興奮收縮偶聯(lián),減慢竇 房結(jié)和房室結(jié)的傳導(dǎo)，對早后除極和晚后除極電位及I Ca - L參與的心律失常有治 療作用。常用的有維拉帕米和地爾硫，它們延長房室結(jié)有效不應(yīng)期，有效地終止 房室結(jié)折返性心動過速，減慢房顫的心室率，也能終止維拉帕米敏感的室速。由 于負(fù)性肌力作用較強(qiáng)，因此在心功能不全時不宜選用。（三）抗心律失常藥物用法1. I類藥物（1） 奎尼丁 ：是最早應(yīng)用的抗心律失常藥物，

11、常用制劑為硫酸奎尼?。?0.2 g /片）。主要用于房顫與心房撲動（房撲）的復(fù)律、復(fù)律后竇律的維持和危及生 命的室性心律失常。因其不良反應(yīng)，且有報道本藥在維持竇律時死亡率增加， 近年已少用。應(yīng)用奎尼丁轉(zhuǎn)復(fù)房顫或房撲，首先給0.1 g試服劑量，觀察2h如無 不良反應(yīng),可以兩種方式進(jìn)行復(fù)律：0.2 g、1次/8 h ,連服3 d左右，其中 有30%左右的患者可恢復(fù)竇律；首日0.2 g、1次/2 h、共5次,次日 0.3 g、1次/2 h、共5次,第三日0.4 g、1次/2 h、共5次。每次給藥前 測血壓和QT間期,一旦復(fù)律成功,以有效單劑量作為維持量,每68h給藥一 次。在奎尼丁復(fù)律前，先用地高辛

12、或B受體阻滯劑減緩房室結(jié)傳導(dǎo)，給了奎尼 丁后應(yīng)停用地高辛，不宜同用。對新近發(fā)生的房顫，奎尼丁復(fù)律的成功率為70%80流右。上述方法無效時改用電復(fù)律。復(fù)律前應(yīng)糾正心力衰竭 （心 衰）、低血鉀和低血鎂且不得存在QT間期延長?？岫炟驶蛘T發(fā)扭轉(zhuǎn)型室 速多發(fā)生在服藥的最初3 d內(nèi)，因此復(fù)律宜在醫(yī)院內(nèi)進(jìn)行。（2） 普魯卡因胺：有片劑和注射劑，用于室上性和室性心律失常的治療，也用 于預(yù)激綜合征房顫合并快速心率，或鑒別不清室性或室上性來源的寬QRS心 動過速。它至今還是常用藥物，但在我國無藥供應(yīng)。治療室速可先給負(fù)荷量 15mg/kg,靜脈注射（靜注）速度不超過50mg/min,然后以24mg/min靜脈滴

13、注（靜滴）維持。為了避免普魯卡因胺產(chǎn)生的低血壓反應(yīng)，用藥時應(yīng)有另外一個靜脈 通路,可隨時滴入多巴胺，保持在推注普魯卡因胺過程中血壓不降。用藥時應(yīng)有 心電圖監(jiān)測。應(yīng)用普魯卡因胺負(fù)荷量時可產(chǎn)生QRS增寬，如超過用藥前50%則提示已達(dá)最大的耐受量，不可繼續(xù)使用。靜注普魯卡因胺應(yīng)取平臥位。口服 曾用于治療室性或房性期前收縮，或預(yù)防室上速或室速復(fù)發(fā)，用藥為0.25 0.5 g、1次/6 h ,但長期使用可出現(xiàn)狼瘡樣反應(yīng)，已很少應(yīng)用。利多卡因：對短動作電位時程的心房肌無效，因此僅用于室性心律失常。給 藥方法：負(fù)荷量1.0mg/kg,35min內(nèi)靜注，繼以12mg/min靜滴維持。如 無效,510min后可

14、重復(fù)負(fù)荷量，但1 h內(nèi)最大用量不超過200 300mg（ 4.5mg/kg）。連續(xù)應(yīng)用2448 h后半衰期延長，應(yīng)減少維持量。在低心 排血量狀態(tài),70歲以上高齡和肝功能障礙者，可接受正常的負(fù)荷量，但維持量為 正常的1/2。毒性反應(yīng)表現(xiàn)語言不清、意識改變、肌肉搐動、眩暈和心動過 緩。應(yīng)m用過程中隨時觀察療效和毒性反應(yīng)。（4）美西律：利多卡因有效者口服美西律亦可有效，起始劑量100150mg 1次 /8 h ,如需要,23d后可增減50mg宜與食物同服，以減少消化道反應(yīng)。神經(jīng) 系統(tǒng)副作用也常見，如眩暈、震顫、運(yùn)動失調(diào)、語音不清、視力模糊等。有效血 濃度與毒性血濃度接近，因此劑量不宜過大。莫雷西嗪

15、：房性和室性心律失常都有效，劑量150mg、1次/8 h。如需 要,23d后可增量50mg/次，但不宜超過250mg 1次/8 h。副作用包括惡 心、嘔吐、眩暈、焦慮、口干、頭痛、視力模糊等。 普羅帕酮：適用于室上性和室性心律失常的治療。口服初始劑量15 0mg、1次/8 h，如需要,34 d后加量到200mg 1次/8 h。最大200mg 1次/6 h。如 原有QRS波增寬者,劑量不得150mg 1次/8 h。靜注可用12mg/kg,以 10mg/min靜注，單次最大劑量不超過140mg畐M乍用為室內(nèi)傳導(dǎo)障礙加重，QR S波增寬，出現(xiàn)負(fù)性肌力作用，誘發(fā)或使原有心衰加重，造成低心排血量狀態(tài)，

16、進(jìn)而室速惡化因此，心肌缺血、心功能不全和室內(nèi)傳導(dǎo)障礙者相對禁忌或慎用。2. U類藥物(1)艾司洛爾：為靜脈注射劑，250mg/ml,系25聽醇溶液，注意藥物不能漏出靜脈外。主要用于房顫或房撲緊急控制心室率，常用于麻醉時。用法：負(fù)荷量 0.5mg/kg,1min 內(nèi)靜注，繼之以 0.05mg kg min 靜滴 4min,在 5min 末未 獲得有效反應(yīng)，重復(fù)上述負(fù)荷量后繼以 0.1mg kg- 1 min-1滴注4min。每重復(fù) 一次，維持量增加0.05mg。一般不超過0.2 mg kg- 1 min- 1 ,連續(xù)靜滴不超過 48 h。用藥的終點(diǎn)為達(dá)到預(yù)定心率，并監(jiān)測血壓不能過于降低。.其他B

17、受體阻滯劑：用于控制房顫和房撲的心室率，也可減少房性和室性期 前收縮，減少室速的復(fù)發(fā)?？诜鹗紕┝咳缑劳新鍫?5mg 2次/ d ,普萘洛爾10mg 3次/ d ,或阿替洛爾12.525mg 3次/ d ,根據(jù)治療反應(yīng)和心率增減劑 量。3. 川類藥物(1) .胺碘酮：適用于室上性和室性心律失常的治療，可用于器質(zhì)性心臟病、心 功能不全者，促心律失常反應(yīng)少。靜注負(fù)荷量 150mg(A 5mg/kg),10min注入,1015min后可重復(fù)，隨后11.5mg/min靜滴6 h ,以后根據(jù)病情逐漸減 量至0.5mg/min。24 h總量一般不超過1.2 g ,最大可達(dá)2.2 g。主要副作用 為低血壓(

18、往往與注射過快有關(guān))和心動過緩，尤其用于心功能明顯障礙或心臟明 顯擴(kuò)大者,更要注意注射速度，監(jiān)測血壓?？诜返馔?fù)荷量 0.2 g、3次/d、共 5 7d ,0.2 g、2 次 / d、共 5 7d ,以后 0.2(0.1 0.3) g、1 次 / d 維持，但要注意根據(jù)病情進(jìn)行個體化治療。此藥含碘量高，長期應(yīng)用的主要副作 用為甲狀腺功能改變，應(yīng)定期檢查甲狀腺功能。在常用的維持劑量下很少發(fā)生肺 纖維化，但仍應(yīng)注意詢問病史和體檢，定期攝胸片，以早期發(fā)現(xiàn)此并發(fā)癥。服藥期 間QT間期均有不同程度的延長，一般不是停藥的指征。對老年人或竇房結(jié)功能 低下者,胺碘酮進(jìn)一步抑制竇房結(jié)，竇性心率50次/min者

19、,宜減量或暫停用 藥。副作用還有日光敏感性皮炎，角膜色素沉著，但不影響視力。(2) 索他洛爾：口服劑，用于室上性和室性心律失常治療。常用劑量80160mg 2次/ d。其半衰期較長，由腎臟排出。副作用與劑量有關(guān)，隨劑量增加，扭轉(zhuǎn)型室速發(fā)生率上 升。電解質(zhì)紊亂如低鉀、低鎂可加重索他洛爾的毒性作用。用藥期間應(yīng)監(jiān)測心 電圖變化，當(dāng)QTc 0.55 s時應(yīng)考慮減量或暫時停藥。竇性心動過緩、心衰 者不宜選用。(3) 伊布利特：用于轉(zhuǎn)復(fù)近期發(fā)生的房顫。成人體重 60kg者用1mg溶5%葡萄糖5 0ml內(nèi)靜 注。如需要,10min后可重復(fù)。成人60kg者,以0.01mg/kg按上法應(yīng)用。房顫終 止則立即停用

20、。肝腎功能不全者無需調(diào)整劑量，用藥中應(yīng)監(jiān)測QTc變化。(4) 多非利特：用于房顫復(fù)律及維持竇律，近年完成了觀察充血性心衰合并房顫效果臨床試 驗。口服250500 yg、2次/ d，腎清除率降低者減為250 yg、1次/ d。該藥可以有效轉(zhuǎn)復(fù)房顫并保持竇律 ，不增加心衰患者死亡率，所以可用于左 室功能重度障礙者。該藥延長QT間期 ,并導(dǎo)致扭轉(zhuǎn)型室速,約占1%3%。(5) 溴芐胺:常用5-10mg/kg,10min以上靜注。用于其他藥物無效的嚴(yán)重室性心律失常。因 療效無特殊，且可發(fā)生血壓波動，現(xiàn)不常用。4. W類藥物(1)維拉帕米：用于控制房顫和房撲的心室率,減慢竇速?？诜?0120mg、1 次/8 h ,可增加到160mg 1次/8 h ,最