狼瘡性腎炎的治療

1、狼瘡性腎炎的多靶點(diǎn)治療SLESLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)19971997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修訂的SLESLE診斷標(biāo)準(zhǔn)1.1.頰部紅斑：遍及頰部的扁平或高出皮膚的固定性紅斑，常不累 及鼻唇溝部位2.2.盤狀紅斑：隆起的紅斑上覆蓋有角質(zhì)性鱗屑和毛囊栓塞， 舊病灶可有萎縮性瘢痕3.3.光過敏： 日光照射引起皮膚過敏4.4.口腔潰瘍：口腔或鼻咽部無痛性潰瘍5.5.關(guān)節(jié)炎： 非侵蝕性關(guān)節(jié)炎，累及2 2個(gè)或以上的周圍關(guān)節(jié)， 以關(guān)節(jié)腫痛或滲液為特點(diǎn)6.6.漿膜炎： 胸膜炎：胸痛、胸膜摩擦音、胸膜滲液 心包炎：心電圖異常、心包摩擦音或心包滲液7.7.腎臟病變：持續(xù)性蛋白尿 ( (大于0.5g/0.5g/天或 +) +) 或

2、細(xì)胞管型：紅細(xì)胞、血紅蛋白、顆粒管型或混合型管型SLESLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)8. 8. 神經(jīng)系統(tǒng)異常：癲癇發(fā)作或精神異常，除外藥物或已知的代謝紊亂9. 9. 血液學(xué)異常： 溶血性貧血伴網(wǎng)織紅細(xì)胞增多 白細(xì)胞減少，至少兩次測(cè)定少于4 410109 9/L/L 淋巴細(xì)胞減少，至少兩次測(cè)定少于1.51.510109 9/L /L 血小板減少，少于10010010109 9/L(/L(除外藥物影響) )10.10.免疫學(xué)異常： 抗dsDNAdsDNA抗體陽(yáng)性/ /抗SmSm抗體陽(yáng)性/ /抗磷脂抗體陽(yáng)性11.11.抗核抗體： 免疫熒光法或其他相應(yīng)方法檢測(cè)ANAANA抗體滴度異常， 并排除了藥物因素 注：符合其

3、中4 4項(xiàng)或以上即可診斷為SLESLE。 狼瘡性腎炎概述狼瘡性腎炎（lupus nephritis, LN)lupus nephritis, LN)是SLESLE累及腎臟而引起的免疫復(fù)合物性腎炎SLESLE患者 有臨床腎臟受損表現(xiàn)者：50% 50% 80% 80% 常規(guī)腎活檢有腎損者：8080100100 尸檢發(fā)現(xiàn)率幾乎達(dá)100%100%長(zhǎng)期以來，腎功能受損是SLESLE的主要死亡原因狼瘡性腎炎的診斷標(biāo)準(zhǔn) SLESLE患者有下列任何一項(xiàng)腎臟受累表現(xiàn)者即可診斷：LNLN的病理類型（19821982，WHOWHO） I I型 正常或微小病變型 臨床多無腎炎表現(xiàn) 型 系膜增殖性 部分表現(xiàn)隱匿性腎炎

4、A A型光鏡下無系膜細(xì)胞增殖 B B型光鏡下有系膜細(xì)胞增殖 型 局灶增殖性 多表現(xiàn)輕中度腎炎 型 彌漫增殖性（最常見和嚴(yán)重） 7575表現(xiàn)為腎病綜合征 型 膜性病變性 8080表現(xiàn)為腎病綜合征 型 腎小球硬化性 LN LN的病理類型和治療效果密切相關(guān)，腎臟病理檢查對(duì)LNLN的治療有指導(dǎo)作用 腎臟病理還可提供LNLN活動(dòng)性的指標(biāo)及慢性化的指標(biāo)重癥LNLN一般將型、型、V V型、V+ V+ 型和V+ V+ 型稱為重癥LNLN。重癥LNLN傳統(tǒng)療法是采用激素聯(lián)合一種免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺（CTXCTX）、嗎替麥考酚酯（MMFMMF）或他克莫司（FK506FK506），治療緩解率低，預(yù)后差，5 5年終末

5、期腎病（ESRDESRD）發(fā)生率約為15%15%。多靶點(diǎn)概念20052005年由黎磊石院士提出是針對(duì)重癥LNLN患者的多靶點(diǎn)免疫療法，簡(jiǎn)稱多靶點(diǎn)：即聯(lián)合應(yīng)用激素、嗎替麥考酚酯（MMFMMF）和他克莫司（FK506FK506）。利用不同藥物作用于LNLN免疫機(jī)制不同環(huán)節(jié)的協(xié)同作用提高療效，并通過減小藥物劑量減少副作用發(fā)生。 嗎替麥考酚酯（MMFMMF） 嗎替麥考酚酯：簡(jiǎn)稱MMFMMF，商品名驍悉。藥理學(xué)：MMFMMF是霉酚酸（MPAMPA）的酯類衍生物。MPA MPA 是高效、選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶 (IMPDH) (IMPDH) 抑制劑，可抑制鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途

6、徑。對(duì)淋巴細(xì)胞具有高度選擇作用。 包裝規(guī)格：250mg250mg* *4040粒/ /盒 生產(chǎn)廠家：上海羅氏制藥價(jià)格：優(yōu)點(diǎn)：無明顯的肝腎毒性及骨髓抑制常見不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng) 貧血和白細(xì)胞減少 機(jī)會(huì)感染輕度增加 可能誘發(fā)腫瘤（皮膚癌） 動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)有致畸作用藥物相互作用：不能與硫唑嘌呤同時(shí)使用 同時(shí)服用制酸劑時(shí)，MMFMMF的吸收減少兒童用藥的有效性和安全性尚未確定嗎替麥考酚酯（MMFMMF）他克莫司（FK506FK506） 他克莫司：又名FK506FK506，是一種新型強(qiáng)效免疫抑制性大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。 臨床應(yīng)用：主要用于抗移植排斥反應(yīng)，也可用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫病。

7、 藥理學(xué)：抑制T T細(xì)胞的活化作用以及T T輔助細(xì)胞依賴B B細(xì)胞的增生作用。也會(huì)抑制如白介素-2-2、白介素-3-3及-干擾素等淋巴因子的生成與白介素-2-2受體的表達(dá)。不良反應(yīng)：高血壓（經(jīng)常性） 心絞痛、心悸、滲液（偶發(fā)生）包裝規(guī)格：1mg1mg* *5050粒/ /盒 生產(chǎn)廠家：成都川抗萬樂藥業(yè)有限公司價(jià)格：多靶點(diǎn)療法的研究發(fā)展20082008年7 7月2 2日，國(guó)際最頂尖的腎臟病刊物- -美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)雜志(JASN)(JASN)的電子版，正式發(fā)表了黎磊石、劉志紅的題為成功應(yīng)用多靶點(diǎn)療法治療重型狼瘡性腎炎的研究報(bào)告，在國(guó)際醫(yī)學(xué)界引起了震動(dòng)。20092009年5 5月，黎磊石和劉志紅院士

8、牽頭發(fā)起了多靶點(diǎn)治療LNLN的多中心（全國(guó)2828個(gè)腎臟病中心）、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床研究。多靶點(diǎn)療法的研究發(fā)展該研究以多靶點(diǎn)為治療組，間斷靜脈注射CTXCTX為對(duì)照組，以完全緩解率（尿蛋白完全消失，血漿蛋白和腎功能正常）為主要療效指標(biāo)。計(jì)劃入組396396例重型LNLN患者（包括、+和+型），現(xiàn)已入組270270例患者，其中130130例治療時(shí)間超過6 6個(gè)月。多靶點(diǎn)療法入組標(biāo)準(zhǔn)1.1.符合美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)的系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)的活動(dòng)性狼瘡患者，SLE-DAISLE-DAI1010分；年齡18-6018-60歲，性別不限；2.2.入組前1212周行腎活檢，病理類型為活動(dòng)性型、+型及+型LN

9、LN，慢性化指數(shù)（CICI）3 3；3.3.型、+型及+型: :蛋白尿1.5g/24h1.5g/24h，伴或不伴活動(dòng)性尿沉渣表現(xiàn)（尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 1010萬/ml/ml，或白細(xì)胞 5 5個(gè)/HP/HP，或出現(xiàn)紅細(xì)胞管型）；4.4.經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，簽署書面知情同意書。多靶點(diǎn)療法排除標(biāo)準(zhǔn)存在以下臨床情況不納入研究：1.1.血清肌酐265.2umol/L265.2umol/L，或肌酐清除率30ml(min30ml(min1.73m1.73m2 2););2.2.肝酶或總膽紅素超過正常上限2 2倍以上；3.3.糖代謝異常，定義為空腹血糖6.1mmol/L6.1mmol/L和進(jìn)食2h2h后血糖7

10、.8mmol/L7.8mmol/L；4.4.3 3個(gè)月內(nèi)使用過MMFMMF、CYCCYC、FK506FK506、環(huán)孢霉素A A 、丙種球蛋白靜脈注射、大劑量甲潑尼松龍沖擊治療；5.5.已知對(duì)MMF MMF 、CTXCTX、FK506FK506或糖皮質(zhì)激素中的任何成分過敏或有禁忌癥；多靶點(diǎn)療法排除標(biāo)準(zhǔn)6.6.目前或以往有： a. a.在隨機(jī)分組前3 3個(gè)月內(nèi)有活動(dòng)性乙肝（包括大三陽(yáng)或小三陽(yáng)）、丙肝、肺結(jié)核、巨細(xì)胞病毒、真菌或HIVHIV感染； b. b.在隨機(jī)分組前3 3個(gè)月內(nèi)有未愈的活動(dòng)性消化道潰瘍； c. c.濫用毒品或酗酒；明顯營(yíng)養(yǎng)不良（體質(zhì)量指數(shù)） 18.5(kg/m18.5(kg/m2

11、 2) )或 體重45kg;45kg;7.7.其他活動(dòng)性疾?。?a. a.如嚴(yán)重的心血管疾病; ; b. b.慢性阻塞性肺病或需要應(yīng)用口服激素治療的哮喘; ; c. c.排除SLESLE活動(dòng)導(dǎo)致的骨髓抑制: :白細(xì)胞計(jì)數(shù)3 310109 9/L/L，絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.31.310109 9/L/L，血小板計(jì)數(shù)505010109 9/L/L；8.8.存在狼瘡性腦病等危及生命的并發(fā)癥。合并用藥血壓控制：兩組患者均口服頡沙坦80mg/d80mg/d，要求血壓在120/75mmhg120/75mmhg，必要時(shí)加用二氫吡啶鈣拮抗劑、受體阻滯劑、利尿劑或受體阻滯劑，但不增加頡沙坦劑量或加用ACEIAC

12、EI可使用藥物：利尿劑、抗凝劑、紅細(xì)胞生成素及粒細(xì)胞集落刺激因子等避免使用藥物：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、氟康唑、利福平、苯巴比妥及卡馬西平等禁止使用藥物：來氟米特、甲氨喋呤等免疫抑制劑多靶點(diǎn)治療療效判斷主要指標(biāo)為完全緩解率：尿蛋白0.4g/24h0.4g/24h、血清白蛋白35g/L35g/L、 血肌酐正常次要指標(biāo)為部分緩解率、不良反應(yīng)發(fā)生率、尿蛋白和免疫學(xué)指標(biāo)的變化部分緩解：尿蛋白較基礎(chǔ)值減少50%50%以上且尿蛋白3.5g/24h3.5g/24h、血清白蛋白30g/L30g/L和血肌酐穩(wěn)定（升高不超過基線值25%25%）多靶點(diǎn)療法治療方案 采用激素、MMFMMF和FK506FK506三聯(lián)治療 誘

13、導(dǎo)治療期：時(shí)間為6-96-9個(gè)月甲潑尼龍0.5g ivgtt qd0.5g ivgtt qd* *3 3天 口服潑尼松：0.8mg/kg0.8mg/kgd d，最大量45mg/d45mg/d，4 4周后減量，每2 2周減5mg/d5mg/d 至20mg/d20mg/d，再每2 2周減2.5mg/d2.5mg/d，直至每日10mg10mg維持MMFMMF誘導(dǎo)期治療劑量0.5g po q12h0.5g po q12h，根據(jù)血嗎替麥考酚酯濃度調(diào)整劑量FK506FK506誘導(dǎo)期治療劑量2mg po q12h2mg po q12h，根據(jù)FK506FK506血藥谷濃度調(diào)整劑量多靶點(diǎn)療法治療方案6-96-9

14、個(gè)月完全緩解，進(jìn)入維持期治療，繼續(xù)多靶點(diǎn)維持: : （MMFMMF減為0.5-0.75g/d0.5-0.75g/d，F(xiàn)K506FK506減至2-2-3mg/d3mg/d）， 或改硫唑嘌呤1-2mg/kg1-2mg/kgd d6 6個(gè)月獲部分緩解，繼續(xù)誘導(dǎo)至9 9個(gè)月后轉(zhuǎn)入維持期6 6個(gè)月治療無反應(yīng)，退出本實(shí)驗(yàn)多靶點(diǎn)療法結(jié)論多靶點(diǎn)療法與CTX相比對(duì)V+ V+ 型和V+ V+ 型LNLN有較高的緩解率對(duì)型LNLN，多靶點(diǎn)的療效與CTXCTX無明顯差異多靶點(diǎn)不良反應(yīng)多靶點(diǎn)療法: : 新發(fā)高血壓 帶狀皰疹CTXCTX靜脈沖擊療法: : 胃腸道癥狀 白細(xì)胞減少 皮膚感染LNLN的病理類型（1982198

15、2，WHOWHO） I I型 正?；蛭⑿〔∽冃?臨床多無腎炎表現(xiàn) 型 系膜增殖性 部分表現(xiàn)隱匿性腎炎 A A型光鏡下無系膜細(xì)胞增殖 B B型光鏡下有系膜細(xì)胞增殖 型 局灶增殖性 多表現(xiàn)輕中度腎炎 型 彌漫增殖性（最常見和嚴(yán)重） 7575表現(xiàn)為腎病綜合征 型 膜性病變性 8080表現(xiàn)為腎病綜合征 型 腎小球硬化性 LN LN的病理類型和治療效果密切相關(guān)，腎臟病理檢查對(duì)LNLN的治療有指導(dǎo)作用 腎臟病理還可提供LNLN活動(dòng)性的指標(biāo)及慢性化的指標(biāo)重癥LNLN一般將型、型、V V型、V+ V+ 型和V+ V+ 型稱為重癥LNLN。重癥LNLN傳統(tǒng)療法是采用激素聯(lián)合一種免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺（CTXCTX

16、）、嗎替麥考酚酯（MMFMMF）或他克莫司（FK506FK506），治療緩解率低，預(yù)后差，5 5年終末期腎病（ESRDESRD）發(fā)生率約為15%15%。嗎替麥考酚酯（MMFMMF） 嗎替麥考酚酯：簡(jiǎn)稱MMFMMF，商品名驍悉。藥理學(xué)：MMFMMF是霉酚酸（MPAMPA）的酯類衍生物。MPA MPA 是高效、選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶 (IMPDH) (IMPDH) 抑制劑，可抑制鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑。對(duì)淋巴細(xì)胞具有高度選擇作用。 包裝規(guī)格：250mg250mg* *4040粒/ /盒 生產(chǎn)廠家：上海羅氏制藥價(jià)格：合并用藥血壓控制：兩組患者均口服頡沙坦80mg/d80mg/d，要求血壓在120/75mmhg120/75mmhg，必要時(shí)加用二氫吡啶鈣拮抗劑、受體阻滯劑、利尿劑或受體阻滯劑，但不增加頡沙坦劑量或加用ACEIACEI可使用藥物：利尿劑、抗凝劑、紅細(xì)胞生成素及粒細(xì)胞集落刺激因子等避免使用藥物：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、氟康唑、利福平、苯巴比妥及卡馬西平等禁止使用藥