YY∕T 1802-2021 增材制造醫(yī)療產(chǎn)品 3D打印鈦合金植入物金屬離子析出評(píng)價(jià)方法

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ICS110.040.40C35

YY

中華人民共和國(guó)醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

YY/T1802—2021

增材制造醫(yī)療產(chǎn)品3D打印鈦合金植入物

金屬離子析出評(píng)價(jià)方法

Additivemanufacturingmedicalproduct—3Dprintingtitanium

alloyimplantmetalionprecipitationevaluationmethod

2021-09-06發(fā)布

2022-09-01實(shí)施

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 發(fā)布

YY/T1802—2021

目次

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l 翻 i

2規(guī)范性引用文件 1

3術(shù)語和定義 1

4樣品和試劑 1

5儀器和設(shè)備 2

6試驗(yàn)方法 2

7容器驗(yàn)證 3

8報(bào)告 3

附錄A（資料性附錄）測(cè)試用多孔鈦合金樣品剖面示意圖 5

附錄B（資料性附錄）容器離子吸附性能考察方法 6

參考t獻(xiàn) 7

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本標(biāo)準(zhǔn)按照GB/T1.1—2009給出的規(guī)則起草。

請(qǐng)注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機(jī)構(gòu)不承擔(dān)識(shí)別這些專利的責(zé)任。本標(biāo)準(zhǔn)由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局提出。

本標(biāo)準(zhǔn)由全國(guó)外科植人物和矯形器械標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)(SAC/TC110)歸口。

本標(biāo)準(zhǔn)起草單位：中國(guó)食品藥品檢定研究院、天津市醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心、四川大學(xué)(四川醫(yī)療器械生物材料和制品檢驗(yàn)中心)、北京愛康宜誠(chéng)醫(yī)療器材有限公司、北京大學(xué)。

本標(biāo)準(zhǔn)主要起草人：王健、王彩梅、韓倩倩、楊昭鵬、袁墩、李沅、鄧翔、鄭玉峰、周夢(mèng)、王春仁、梁潔。

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增材制造醫(yī)療產(chǎn)品3D打印鈦合金植入物

金屬離子析出評(píng)價(jià)方法

1范圍

本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了3D打印鈦合金植人物金屬離子析出量的體外測(cè)試方法。

本標(biāo)準(zhǔn)適用于3D打印多孔結(jié)構(gòu)Ti-6A1-4V（TC4）植人物的金屬離子析出的評(píng)價(jià)。

2規(guī)范性引用文件

下列文件對(duì)于本文件的應(yīng)用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，僅注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。

GB/T35351—2017增材制造術(shù)語

中華人民共和國(guó)藥典（2020年版）

3術(shù)語和定義

GB/T35351-2017界定的以及下列術(shù)語和定義適用于本文件。

3.1

離子析出ionprecipitation

樣品置于按照4.3配置的溶液中，在6.1規(guī)定的時(shí)間和條件下鈦、鋁、釩、鐵四種元素離子的析出。注：其他元素：錫、鉬、鉻、錳、鋯、鎳、銅、硅、釔參考GB/T3620.1-2016中3.2的規(guī)定按需測(cè)定，不作為必檢元素。

4樣品和試劑

4.1樣品

選擇測(cè)試的樣品是經(jīng)過完整處理的，可以代表最終3D打印產(chǎn)品的制備工藝以及結(jié)構(gòu)，其中相同的制備工藝包括相同的工藝類別、工藝參數(shù)、加工方向以及后處理等，相同的結(jié)構(gòu)包括相同的孔隙結(jié)構(gòu)、孔隙率、精度以及表面質(zhì)量等。

測(cè)試樣品的尺寸為直徑20mm、高度為3mm的圓形片狀結(jié)構(gòu)，樣品剖面結(jié)構(gòu)示意圖參見附錄A中圖A.1。

測(cè)試樣品與最終產(chǎn)品應(yīng)具有相同的制造、后處理、清洗及滅菌過程。

4.2空白對(duì)照

設(shè)置空白對(duì)照組，即不含試驗(yàn)材料的浸提介質(zhì)。在浸提期間，置于與試驗(yàn)材料同樣的容器中并采用同樣的浸提條件。

4.3Hank’s人工模擬體液

采用表1所列試劑配制pH為7.4的模擬生理溶液，各試劑均應(yīng)為優(yōu)級(jí)純及以上級(jí)別，并應(yīng)不含有Ti、Al、V、Fe四種離子，配置后即時(shí)使用。

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NaCl

CaCl2

KC1

MgCl2?6H2O

MgSO4?7H2O

NaHCOs

Na2HPO4?12H2O

KH2PO4

酚紅

8.0

0.14

0.4

0.10

0.10

0.35

0.12

0.06

0.02

表1Hank’s人工模擬體液組成

單位為克每升

4.4稀硝酸

轉(zhuǎn)移30mL硝酸（質(zhì)量分?jǐn)?shù)65%，優(yōu)級(jí)純及以上級(jí)別）至含有350mL純化水的500mL燒杯中，攪拌并冷卻至室溫。轉(zhuǎn)移溶液至500mL容量瓶并用純化水定容至體積，濃度為5%左右。

5儀器和設(shè)備

5.1恒溫?fù)u床

恒溫?fù)u床，能夠在一定范圍內(nèi)校準(zhǔn)溫度，用于測(cè)試的溶液溫度保持在（37+2）°C,轉(zhuǎn)速保持在（60±2）轉(zhuǎn)/min。

5.2pH計(jì)

準(zhǔn)確至±0.05pH。

5.3推薦儀器

電感耦合等離子體質(zhì)譜儀（ICP-MS）或電感耦合等離子光譜儀（ICP-OES）。

注：因解決高鹽樣品的測(cè)試問題，涉及不同的技術(shù)路線，可根據(jù)各自設(shè)備供應(yīng)商提供的解決方案進(jìn)行試驗(yàn)。如有更佳技術(shù)方案，可擇優(yōu)而選。

5.4容器

容器材料應(yīng)避免吸附離子或者向溶液釋放離子的可能性，應(yīng)選擇內(nèi)壁光滑的適宜材料作為容器，非金屬容器（聚丙烯PP、聚四氟乙烯PFA等）可用于本測(cè)試方法。為移除容器所帶痕量元素，容器需要在稀硝酸（4.4）中浸泡預(yù)處理至少24h。酸清洗后，用純化水沖洗容器并干燥。試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)將適當(dāng)體積的浸提介質(zhì)轉(zhuǎn)人具蓋容器中，放人蒸汽壓力滅菌鍋中滅菌。在釋放介質(zhì)中最長(zhǎng)接觸時(shí)間內(nèi)Ti、Al、V、Fe四種元素的釋放量應(yīng)各自小于0.01mg/L。

6試驗(yàn)方法

6.1Hank’s人工模擬體液為浸提介質(zhì)的離子析出試驗(yàn)方法

將符合4.1要求的樣品放置在符合5.4要求的容器中，容器中裝有Hank’s人工模擬體液的溶液，隨后在生理溫度（37°C±2°C）范圍內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)。在規(guī)定的時(shí)間間隔內(nèi)（取樣時(shí)間為丁=0d、2d、5d、10d、15d、20d、25d、30d、40d、50d、60d、70d、80d、90d。最長(zhǎng)浸泡時(shí)間為90d,前30d可以±1d，后60d可以士2d）,從容器中取出器械，并重復(fù)該過程。同等條件下，制備空白對(duì)照液。對(duì)所制備的離子析出溶液及空白對(duì)照液取樣（取出時(shí)可適當(dāng)調(diào)整液體酸度，并定容，以利于測(cè)試）按照中華人民共和國(guó)藥典（2020年版）0411電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法或0412電感耦合等離子體質(zhì)譜法進(jìn)行離子含量分析。

注1：實(shí)際測(cè)試時(shí)可采用逆向時(shí)間制備樣品的方式，即從90d時(shí)間點(diǎn)開始制樣，直至1d，最后一次取出進(jìn)行測(cè)試，2

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以確保測(cè)試各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的樣品時(shí)，各個(gè)元素的檢出限保持一致。

注2:采用電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法時(shí)，高分辨率設(shè)備可降低多種離子存在帶來的譜線干擾。注3:取樣時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置，在首次研究時(shí)可采用上述方案，掌握產(chǎn)品釋放離子釋放規(guī)律后，可酌情降低取樣時(shí)間點(diǎn)的密度。

6.2樣品編號(hào)

將每個(gè)符合4.1要求的樣品分別置于實(shí)驗(yàn)容器中，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)設(shè)置3個(gè)平行樣，對(duì)樣品進(jìn)行編號(hào)。

6.3加入浸提介質(zhì)

在超凈工作臺(tái)中精密稱量樣品質(zhì)量，并置于容器（5.4）中按照式（1）加人對(duì)應(yīng)體積的Hank’s人工模擬體液，密封。加人的液體體積按式（1）計(jì)算：

V=MXN （1）

式中：

V——浸提介質(zhì)體積，單位為毫升（mL）；

M 測(cè)試樣品質(zhì)量，單位為克（g）;

N——體積倍數(shù)。

注1：正式試驗(yàn)前，可進(jìn)行樣品與浸提介質(zhì)適配預(yù)實(shí)驗(yàn)，以確定適宜的浸提介質(zhì)加人體積，以至少可完全浸沒樣品為準(zhǔn)。

注2:考慮到各廠家工藝差別，體積倍數(shù)可按照各自工藝制備的樣品，建議值N不小于5,樣品質(zhì)M建議值不小于5g。

注3:試驗(yàn)時(shí)并不對(duì)每個(gè)樣品加人液體體積進(jìn)行一一適配，可先行加人適配預(yù)實(shí)驗(yàn)確定體積的浸提介質(zhì)后，進(jìn)行滅菌操作，而后在超凈臺(tái)中打開樣品包裝，將其直接浸入已滅菌的浸提介質(zhì)中，立即密封。

6.4恒溫?fù)u床振蕩

將容器置于預(yù)熱的恒溫?fù)u床中，搖床轉(zhuǎn)速設(shè)置為60轉(zhuǎn)/min。

6.5取液及檢測(cè)

分別在預(yù)先設(shè)定好的時(shí)間點(diǎn)，提取適量試驗(yàn)液，采用5.3推薦的儀器進(jìn)行Ti、Al、V、Fe離子測(cè)定，結(jié)果單位換算為微克每升。

注：進(jìn)行金屬離子析出試驗(yàn)時(shí)除測(cè)試Ti、Al、V、Fe四種離子外，GB/T3620.1—2016中規(guī)定的其他元素：錫、鉬、鉻、錳、鋯、鎳、銅、硅、釔可作為雜質(zhì)元素測(cè)定，不作為必檢元素。

6.6結(jié)果分析

結(jié)合第8章“報(bào)告”的要求，進(jìn)行結(jié)果分析。

7容器驗(yàn)證

5.4和附錄B給出了試驗(yàn)用容器本身離子析出和離子吸附情況的說明。

注：此驗(yàn)證宜在首次試驗(yàn)前完成，容器材料本身還可能吸附離子，可參見附錄B對(duì)所選用容器自行考察，元素回收率范圍參見表B.1,經(jīng)驗(yàn)證后符合要求的容器，可用作試驗(yàn)容器使用，對(duì)同材料容器不做反復(fù)驗(yàn)證。

8報(bào)告

報(bào)告應(yīng)包含如下內(nèi)容：

3

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a） 對(duì)試樣和對(duì)照組的詳細(xì)描述，包括試樣的形狀、尺寸、孔隙率等表面狀況以及樣品的制備工藝及滅菌消毒狀態(tài)。

b） 對(duì)測(cè)量?jī)x器進(jìn)行描述，包含儀器名稱、型號(hào)以及儀器的工作條件。

c） 對(duì)測(cè)試環(huán)境進(jìn)行描述，包括使用的浸提介質(zhì)、pH值、溫度和樣品浸泡的時(shí)間。

d） 實(shí)驗(yàn)過程。

e） 報(bào)告中應(yīng)體現(xiàn)設(shè)備檢測(cè)限。

f） 報(bào)告應(yīng)列舉各詳細(xì)結(jié)果，包括單次測(cè)定值和平均值、離子的釋放趨勢(shì)。

5

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1802—2021

附錄A

（資料性附錄）

測(cè)試用多孔鈦合金樣品剖面示意圖

測(cè)試用多孔鈦合金樣品剖面示意圖如圖A.1所示。

單位為毫米

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附錄B

（資料性附錄）

容器離子吸附性能考察方法

為驗(yàn)證容器選用的合理性，采用加標(biāo)回收試驗(yàn)驗(yàn)證：測(cè)試持續(xù)時(shí)間至少應(yīng)等于浸泡測(cè)試的時(shí)間間隔，以證明金屬離子不會(huì)由于吸附在容器上導(dǎo)致含量下降。

試驗(yàn)應(yīng)使用實(shí)際用于離子釋放測(cè)試的容器。如果需要評(píng)價(jià)幾種不同離子，那么可能會(huì)涉及多個(gè)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)?？疾炝鞒倘缦拢?/p>

a） 測(cè)試中使用的標(biāo)準(zhǔn)溶液應(yīng)采用可用于ICP-MS計(jì)量的國(guó)家（國(guó)際）標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。離子峰值的濃度應(yīng)高于檢測(cè)極限，溶液中的離子應(yīng)和離子釋放測(cè)試過程中的離子保持一致。

b） 準(zhǔn)備充足的標(biāo)準(zhǔn)溶液（可供測(cè)試需要）。

c） 提前將水浴加熱到（37±2）°C。

d） 準(zhǔn)備12個(gè)潔凈的容器，裝人適量標(biāo)準(zhǔn)溶液。

e） 將這12個(gè)容器在水浴中浸泡30d。

f） 為了防止離子沉積或吸附在容器內(nèi)壁，向溶液中加人酸，并且其他對(duì)照溶液pH值應(yīng)保持在2?3。

g） 如有必要，可封裝好容器委托第三方做化學(xué)檢測(cè)。

h） 按式（B.1）計(jì)算加標(biāo)回收率K:

R=（C2-CJ/Cs （B.l）

式中：

C.——未加人待測(cè)器械的溶液的離子溶度；

c2——加有待測(cè)容器的溶液的離子濃度；

Cs——標(biāo)準(zhǔn)溶液的離子濃度。

如加標(biāo)回收率在合理范圍內(nèi)，則容器對(duì)離子的吸附程度在可接受范圍內(nèi)。

回收率范圍見表B.1。

表B.1回收率范圍

被測(cè)組分含量/（mg/L）

回收率范圍/%

>100

95?105

1?100

90?110

0.1?<1

80?110

<0.1

60?120

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參考文獻(xiàn)

：1]GB/T3620.1—2016鈦及鈦合金牌號(hào)和化學(xué)成分

[2]GB/T16886.12—2017醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第12部分:樣品制備與參照材料：3]YY/T0695—2008小型植人器械腐蝕敏感性的循環(huán)動(dòng)電位極化標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試方法

[4]ASTMWK52215NewTestMethodforIonReleaseEvaluationofMedicalImplant