奧美拉挫鈉凍干粉針說明書

1、靜脈滴注用奧美拉唑鈉無菌凍干制劑車間工程設(shè)計 學(xué)校：廣東藥學(xué)院 班級：藥物制劑12（1）班 隊員：曹雪瑩 1203502101 陳倩儀 1203502104目錄1、 工藝概述2、 潔凈級別3、 物料衡算4、 工藝設(shè)備選型說明5、 工藝主要設(shè)備一覽表6、 車間工藝平面布置說明7、 人流物流工藝流程8、 車間技術(shù)要求9、 工廠運行模式10、 建筑與布局第一章 工藝概述1 1產(chǎn)品簡述 注射用奧美拉挫鈉本品活性成份為奧美拉唑鈉，輔料為依地酸二鈉、氫氧化鈉?；瘜W(xué)名稱：5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3， 5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亞磺?；?1H-苯并咪唑鈉一水合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 1.2產(chǎn)品配制 靜

2、脈滴注每瓶含奧美拉唑鈉42.6mg（相當(dāng)于奧美拉唑40mg），二水合乙二胺四醋酸二鈉1.5mg以及調(diào)節(jié)pH值為10.5-11.0之間的氫氧化鈉適量；附有10ml 專用溶媒，為等滲的滅菌生理鹽水，調(diào)節(jié)pH值為10.5-11.0之間的氫氧化鈉適量。奧美拉唑注射液說明書規(guī)定：本品用溶媒溶解后及時加入0.9% 氯化鈉注射液100ml 或5% 葡萄糖注射液中稀釋后靜滴，靜注時間不得少于20min，要求稀釋后在4h 內(nèi)使用完畢。我國藥典規(guī)定葡萄糖注射液pH 值為3.25.5，生產(chǎn)廠家一般控制在4 左右，氯化鈉注射液的pH 值為4.57.0，一般控制在6，因此奧美拉唑在pH 值較高的0.9% 氯化鈉注射液比

3、酸性的5% 葡萄糖輸液中更為穩(wěn)定。為此, 配置輸液時應(yīng)遵循以下幾點要求：選用pH 值較高的0.9%氯化鈉注射液和溶解好的奧美拉唑注射液來配置輸液最好。0.9% 氯化鈉輸液體積以100ml 為宜，如使用250ml 或500ml 輸液，由于配置后pH 值降低，增加了溶液不穩(wěn)定性，且滴注時間延長更容易變色。奧美拉唑注射液應(yīng)單獨使用，配好的輸液不應(yīng)再添加其他藥物。配置奧美拉唑使用的一次性注射器及輸液器應(yīng)單獨使用，不宜接觸其他藥液。本品輸液應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)配。配置好的輸液應(yīng)在2h 內(nèi)用完。在整個靜脈滴注過程中應(yīng)注意避光。1.3 設(shè)計規(guī)模 年生產(chǎn)能力：2000萬支/年 包裝規(guī)格：42.6mg/5ml西林瓶 外包形

4、式：10瓶/小盒、10小盒/大盒、10大盒/箱1.4 工作班制 250天/年，其中凍干工序3班/天、其它崗位1班/天； 凍干時間：1批/天 1.5 工藝簡述 1.5.1 配液及濾過配液的容器應(yīng)考慮材質(zhì)選擇、易于清潔，配合CIP/SIP的使用，確保無交叉污染的風(fēng)險。需確保配制溶液的濃度均一，完成最終體積調(diào)節(jié)后，溶液須進(jìn)行除菌過濾（0.22 m），然后進(jìn)入一個暫存容器。該系統(tǒng)應(yīng)能對過濾器完整性進(jìn)行在線測試。應(yīng)能自動控制、記錄壓力和溫度。容器能進(jìn)行清潔和消毒（CIP/SIP）或排空。 1.5.2 膠塞處理及滅菌丁基膠塞須先經(jīng)過純化水洗、再注射用水洗，最后經(jīng)過蒸汽滅菌。膠塞處理設(shè)計在C級，滅菌出口在B

5、+A級，并用密閉容器A級層流保護(hù)下進(jìn)行轉(zhuǎn)運。若為進(jìn)口免洗膠塞用機(jī)動門衛(wèi)生級滅菌器經(jīng)121、30分鐘熱壓滅菌，然后置于烘箱中100±5、7小時以上烘干，取出備用。1.5.3 鋁蓋處理及滅菌 鋁蓋經(jīng)清洗后，用烘箱于120±5烘干滅菌2小時以上，使用時從軋蓋間一側(cè)取出。1.5.4 西林瓶的清洗和滅菌 西林瓶須用純化水清洗，再用注射用水進(jìn)行最終的沖洗，然后用除菌過濾后的壓縮空氣進(jìn)行干燥、滅菌除熱原。 生產(chǎn)用材的清洗需在相應(yīng)的區(qū)域分別進(jìn)行，衣物的整理和清洗應(yīng)滿足GMP的要求。 1.5.5 西林瓶灌裝和凍干機(jī)裝載 灌裝機(jī)內(nèi)產(chǎn)品和物料如何轉(zhuǎn)運很重要，如可采用屏障系統(tǒng)（RABS，見附頁介紹

6、）等操作。各設(shè)備選型的配置都必須進(jìn)行詳細(xì)描述。準(zhǔn)確的設(shè)計和位置必須與設(shè)備供應(yīng)一致。 在灌裝、運輸和裝載西林瓶過程中使用西林瓶傳送系統(tǒng)，其設(shè)計中應(yīng)考慮5 ml西林瓶的高度和不穩(wěn)定性，此為已知的挑戰(zhàn)。從灌裝機(jī)到裝載臺的傳送距離應(yīng)盡量縮短。 1.5.6 凍干和卸載 凍干過程結(jié)束后，西林瓶在輕微或高度真空下自動壓塞，然后腔室卸壓，西林瓶逐層卸載，裝載和卸載的方式由參賽者選定（自動、半自動等）。 1.5.7 軋蓋、噴碼、燈檢 在軋蓋操作期間，西林瓶通過A級送風(fēng)保護(hù)，直到軋蓋完成。 軋蓋完的中間產(chǎn)品經(jīng)逐一燈檢，剔除各種不合格品，并由QA質(zhì)監(jiān)員取樣，送QC檢驗。1.5.8 包裝 根據(jù)QC下達(dá)的檢驗合格報告書

7、，車間主任下達(dá)批包裝生產(chǎn)指令，通知包裝間對合格品貼標(biāo)、包裝、入庫即為成品。1.6 設(shè)計依據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范（GB 50457-2008）潔凈產(chǎn)房設(shè)計規(guī)范（GB 50073-2013）藥物制劑工程技術(shù)與設(shè)備藥物制劑生產(chǎn)設(shè)備及車間工藝設(shè)計藥品GMP指南廠房設(shè)施與設(shè)備1.7 設(shè)計原則1） 生產(chǎn)設(shè)備要按工藝流程的順序配置，避免生產(chǎn)流程的迂回、往返。在保證生產(chǎn)要求、安全及環(huán)境衛(wèi)生的前提下，盡量節(jié)省廠房面積與空間，減少各種管道的長度。2） 潔凈廠房中人員和無聊的出入口應(yīng)分別設(shè)置。人、物流盡量分開。3）保證車間盡可能充分利用自然采光與通風(fēng)條件，使各個工作地點有良

8、好的勞動條件。4）保證車間內(nèi)交通運輸及管理方便。且由于潔凈室需要經(jīng)過曲折的衛(wèi)生通道才能進(jìn)入內(nèi)部，故萬一發(fā)生事故或火警時，為使人員能迅速安全地疏散，在潔凈區(qū)要有緊急出口，直接對潔凈區(qū)外的交通道。緊急出口門應(yīng)向疏散方向單向開啟。5）廠房結(jié)構(gòu)要緊湊簡單，并為生產(chǎn)發(fā)展及技術(shù)革新等創(chuàng)造有利條件。6）車間潔凈級別要相協(xié)調(diào)。7）嚴(yán)格遵守GMP的相關(guān)條款和其他相關(guān)規(guī)定，保證各生產(chǎn)區(qū)的實用安全和滿足潔凈度要求。第二章 潔凈級別2.1 潔凈級別劃分按照2010版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對非最終滅菌無菌注射液（凍干粉針）的工藝潔凈級別要求，進(jìn)行工藝流程設(shè)計。表2.1為凍干粉針的潔凈要求 表2.1 非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生

9、產(chǎn)操作示例潔凈度級別非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例B級背景下的A級1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等；2.灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；3.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放；4.無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。B級1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運；2直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和存放。C級1.灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；2.產(chǎn)品的過濾。D級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。注：（1）軋蓋前產(chǎn)品

10、視為處于未完全密封狀態(tài)。（2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。A級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求。2.2 工藝流程設(shè)計按照GMP對凍干粉針生產(chǎn)的潔凈級別要求，對工藝流程的潔凈級別進(jìn)行設(shè)計，由于GMP的要求為最低要求，若不符合GMP的要求和規(guī)范，則產(chǎn)品為不合格品。但可對潔凈級別進(jìn)行適當(dāng)提高。 表2.2 凍干粉針車間潔凈級別劃分潔凈級別 操作室B級背景下的A級除菌過濾室及藥液暫存接收裝置、膠塞滅菌后無菌出口處、西林瓶滅菌出口處、灌裝、半壓塞、凍干機(jī)房、軋蓋B級稱量室、配液室、西林瓶滅菌出口處C級膠塞、西林瓶清洗間

11、一般生產(chǎn)區(qū)鋁蓋清洗間、燈檢、噴碼、貼簽及包裝間2.3 奧美拉唑鈉凍干粉針工藝流程圖鋁蓋西林瓶輔料原料膠塞純化水純化水 純化水洗 稱量 清洗純化水洗注射用水 注射用水洗注射用水 配液注射用水洗干熱滅菌 蒸汽滅菌除菌過濾干熱滅菌 灌裝、半加塞 干燥冷凍干燥 軋蓋 燈檢 一般生產(chǎn)區(qū) 噴碼 C級 貼簽包裝 B級 待檢 局部A級 入庫 圖2.3 凍干粉針工藝流程級潔凈區(qū)劃分第三章 物料衡算凍干制劑計算基準(zhǔn)和生產(chǎn)過程的收率和損失率見下表：表3.1 凍干制劑計算基準(zhǔn)名稱單位數(shù)量備注年工作日天250日工作班次班/天1凍干工序3班/天，其他崗位1班一天班工作時間h/班8有效工作時間每個崗位各有不同年產(chǎn)量萬支/年

12、2000折合日產(chǎn)量80000支/天包裝規(guī)格10瓶/小盒，10小盒/大盒，10大盒/箱表3.2 凍干制劑各生產(chǎn)過程的收率和損失率工序收率/%損耗率/%(經(jīng)驗值)配液991除菌過濾991西林瓶洗烘干99.90.1膠塞清洗99.50.5鋁蓋清洗99.70.3灌裝半加塞99.5980.52凍干，壓塞00軋蓋99.50.5燈檢991噴碼99.80.2貼簽包裝99.40.6小計92.37.73.2 物料衡算 靜脈滴注用奧美拉唑生產(chǎn)配方為靜脈滴注每瓶含奧美拉唑鈉42.6mg（相當(dāng)于奧美拉唑40mg），二水合乙二胺四醋酸二鈉1.5mg以及調(diào)節(jié)pH值為10.5-11.0之間的氫氧化鈉適量，無菌注射用水加至2ml

13、。因為氫氧化鈉的量無法準(zhǔn)確計算，故只用奧美拉唑鈉和二水合乙二胺四醋酸二鈉為原輔料進(jìn)行物料衡算，則計算如下：年生產(chǎn)量為：原料2000×10000×42.6/（1000×1000）=852 kg 輔料 2000×10000×1.5/（1000×1000）=30 kg 總 2000×10000×（42.6+1.5）/（1000×1000）=882 kg 注射用水 2000×10000×2/1000=40000 L日生產(chǎn)量為：原料 852÷250=3.408 kg 輔料 30

14、7;250=0.12 kg 總 882÷250=3.528 kg 注射用水 40000÷250=160 L假設(shè)原輔料總損耗為7.7%，則：年原輔料總耗量：882÷0.923=955.958 kg 日原輔料總耗量：3.528÷0.923=3.822 kg 原料：3.408÷0.923=3.692 kg 輔料：0.12÷0.923=0.130 kg 注射用水 160÷0.923=173.248 L物料衡算過程（以日產(chǎn)量為準(zhǔn)）如下：原料3.692 kg注射用水173.248 L輔料0.130 kg 損耗：原料 輔料0.037 kg

15、 0.002 kg注射用水1.732 L損耗率 1%配液：原料 輔料3.692 kg 0.130 kg注射用水173.248 L 除菌過濾：原料 輔料3.655 kg 0.128 kg注射用水171.516 L損耗：原料 輔料0.037 kg 0.002 kg注射用水1.732 L損耗率 1%圖3.2物料衡算圖損耗：原料 輔料0.018 kg 0.001 kg注射用水0.849 L瓶：453瓶灌裝：原料 輔料3.618 kg 0.126 kg注射用水169.784 L瓶：91113瓶半加塞：原料 輔料3.600 kg 0.125 kg注射用水168.935 L瓶：90660瓶膠塞：90660只

16、損耗率0.5%損耗率 0.1%膠塞清洗：91113只損耗：瓶：91瓶膠塞：453只鋁蓋： 267只西林瓶洗烘：91204只損耗率 0.5%損耗率 2%損耗：原料 輔料0.072 kg 0.003 kg注射用水3.379 L瓶：1778瓶膠塞：1778只無損耗損耗率 0%凍干全壓塞：瓶：88882瓶損耗率 0.5%損耗：瓶：444瓶鋁蓋：444只軋蓋：瓶：88882瓶鋁蓋：88882只損耗率 0.3%鋁蓋清洗：鋁蓋：89149只損耗率 1%損耗：瓶：8080瓶燈檢：瓶：80802瓶損耗：瓶：161瓶損耗率 0.2%噴碼：瓶：80641瓶損耗率 0.6%損耗：瓶：480瓶小盒：48盒說明書：48張

17、大盒：5盒紙箱：1箱貼簽包裝：瓶：80480瓶小盒：8048盒說明書：8048張大盒：805盒紙箱：81箱 成品：瓶：80000瓶小盒：8000盒說明書：8000張大盒：800盒紙箱：80箱第四章 設(shè)備選型說明1、 配液罐1.配液罐體積根據(jù)凍干制劑工藝要求，5ml西林瓶內(nèi)灌裝藥液2ml，則根據(jù)物料衡算：日生產(chǎn)量：2000÷250=8萬支需配液量：80000×2×0.001=160L考慮到生產(chǎn)過程損耗，且損耗率按7.7算，則實際每批配藥液量為： 160÷0.923=173.248 L配料罐的裝料系數(shù)按=0.8計算，則其體積為：173.248÷0.

18、8=216.56 L故設(shè)計選用250升的JBC不銹鋼配液罐，可滿足要求。2. 配液罐選取濃配稀配法主要目的是，在濃配過程中，通過加入活性炭去除原輔料中的熱原。而濃配和稀配是否需要加活性炭處理，主要是根據(jù)所使用的原料的品質(zhì)而定。在國外是沒有濃配的說法，因為其使用的原料純度非常高且無熱原，所以不需加炭處理；而使用國產(chǎn)原料則由于許多生產(chǎn)廠家的生產(chǎn)環(huán)境不好及控制產(chǎn)品中雜質(zhì)的工藝不精，其原料使用就存在著高風(fēng)險，只有采用濃配的方法才能去除。稀配的時候一般需要加入活性炭去除熱源，但是涉及到中藥的有效成分的損失時，最好不要加入了，可以使用熱原超濾膜。2.1 方案一 濃配稀配法 此方法對原輔料質(zhì)量要求不高，但需

19、要用到濃配罐和稀配罐，且車間布置需增加。根據(jù)凍干配料要求，濃配料罐的體積一般為稀配料罐體積的0.8-0.85，則:濃配料罐的體積：250×0.8= 200L故本設(shè)計選用，一臺體積為200L的JBC不銹鋼配液罐作為凍干生產(chǎn)的濃配罐。該系列的容器管口設(shè)有CIP清洗口、視鏡、防爆視燈(視鏡視燈一體化)、SIP滅菌口、進(jìn)出液口及衛(wèi)生人孔等。 200L的 JBC不銹鋼配液罐技術(shù)參數(shù)見表4.1：表4.1 200L的JBC不銹鋼配液罐技術(shù)參數(shù)公稱容積L工作壓力Mpa工作溫度攪拌轉(zhuǎn)速轉(zhuǎn)/分總高Hmm內(nèi)筒高度H1（mm)外徑D(mm)內(nèi)筒直徑D1（mm)出料口離地高度h(mm)2000.251000-

20、7201950600850650300另外定做一臺體積為250L的JBC不銹鋼配液罐作為稀配液罐，具體參數(shù)見表4.2：表4.2 250L的JBC不銹鋼配液罐技術(shù)參數(shù)公稱容積L工作壓力Mpa工作溫度攪拌轉(zhuǎn)速轉(zhuǎn)/分總高Hmm內(nèi)筒高度H1（mm)外徑D(mm)內(nèi)筒直徑D1（mm)出料口離地高度h(mm)2500.251000-72021508009507503002.2 方案二 直接配制法此方法對原輔料純度和質(zhì)量要求較高，必須為無熱原的，可選取國外進(jìn)口原輔料。優(yōu)點為節(jié)省配液罐的數(shù)量和縮小車間布局，但成本相對較高。若選用此法則直接選用 250L 的配液罐，不需要加入活性炭進(jìn)行處理。表4.3 250L的

21、JBC不銹鋼配液罐技術(shù)參數(shù)公稱容積L工作壓力Mpa工作溫度攪拌轉(zhuǎn)速轉(zhuǎn)/分總高Hmm內(nèi)筒高度H1（mm)外徑D(mm)內(nèi)筒直徑D1（mm)出料口離地高度h(mm)2500.251000-7202150800950750300二、過濾器A. 脫碳過濾器（鈦濾器） 主要是由于采用濃配法時加入活性炭去除熱原，在進(jìn)行稀配之前必須把活性炭出去。為滿足工藝要求，可選擇LY型鈦棒過濾器一臺，該型過濾器是由不銹鋼密封容器與鈦合金過濾棒結(jié)合而成，其濾件是鈦金屬粉末燒結(jié)制成的空心濾管，孔隙度3040具有可滲透性，抗壓強(qiáng)度高、密度小、耐腐蝕性好等特點。用于液體和氣體過濾，對于藥液脫炭效果特佳，金屬鈦耐蝕性優(yōu)于不銹鋼，

22、對人體無害，符合中國藥典要求。鈦棒過濾器結(jié)構(gòu)簡單，是由上蓋和筒體之間用硅橡膠密圈用螺栓緊固的一種密封容器，內(nèi)裝鈦棒固定在隔板上，隔板將過濾器分成上、下二層，形成原水室與凈化室，筒身上有進(jìn)水口和排污口及純凈出口。其材料全部選用316L(或304)不銹鐵鋼組成。脫碳過濾器主要技術(shù)參數(shù)見表4.4：表4.4 脫碳過濾器主要技術(shù)參數(shù)鈦棒過濾精度（um)鈦棒規(guī)格(um)工作壓力Mpa工作溫度濾芯數(shù)量有效過濾面積（m2）重量濾芯長度0.2570170*2500.050.659514001 16Kg10”40”B. 微孔濾膜過濾器      

23、0;        根據(jù)工藝要求，可選用一臺0.45m微孔濾膜過濾器和一臺 0.22m微孔濾膜過濾器。微孔濾膜過濾器技術(shù)參數(shù)見表4.5：表4.5 微孔濾膜過濾器技術(shù)參數(shù)理論流量濾筒芯數(shù)孔徑um濾芯長度mm溫度°C壓力Mpa外形參考尺寸0.5-100t/h1-320.220.4510/20/30/401-80850×660×120×110×200三、西林瓶洗烘灌設(shè)備選型A生產(chǎn)聯(lián)動線由任務(wù)書知，每天生產(chǎn)凍干制劑80000瓶，根據(jù)物料衡算，須處理5ml西林瓶91204瓶，

24、同時，凍干生產(chǎn)一般藥液灌裝須在4h內(nèi)完成，故實際設(shè)備生產(chǎn)能力：91204/(4×60)=380瓶/min則根據(jù)工藝要求，可選擇上海圣灌機(jī)械設(shè)備有限公司的SGXLD西林瓶洗烘灌塞生產(chǎn)聯(lián)動線，生產(chǎn)能力為400瓶/min。生產(chǎn)線主要單機(jī)設(shè)備選型如下：. SGXLD系列立式超聲波洗瓶機(jī)主要技術(shù)參數(shù)見表4.8：表4.8 超聲波洗瓶機(jī)主要技術(shù)參數(shù)電壓總功率超聲波功率清洗范圍生產(chǎn)能力凈化壓縮空氣壓力水壓耗水量耗氣量破損率重量外形380V 50HZ17KW600w 27kHz瓶徑Ø16-Ø30 mm，瓶高35-70 mm400瓶/分0.2 MPa0.3-0.4 MPa0

25、.5 M3/h45M3/h0.1%約2000 Kg2100*2250*1350mm.熱風(fēng)循環(huán)隧道滅菌烘箱主要技術(shù)參數(shù)見表4.9：表4.9 隧道滅菌烘箱主要技術(shù)參數(shù)電壓總功率溫度調(diào)節(jié)范圍輸送方式輸送有效寬度mm層流凈化等級冷卻方式風(fēng)速控制重量外形尺寸(L×B×H)380V50HZ58KW3000C-3500C網(wǎng)帶式600100級100級層流冷卻方式變頻調(diào)速約4000kg4000*2150*2400mm.液體灌裝加塞機(jī)主要技術(shù)參數(shù)見表4.10：表4.10 液體灌裝加塞機(jī)主要技術(shù)參數(shù)電壓總功率適用規(guī)格生產(chǎn)能力裝量誤差灌裝形式驅(qū)動方式破損率加塞合格率真空泵抽氣率外形380V 50H

26、Z2.5KW瓶徑26mm瓶徑36mm瓶徑50mm6頭灌裝機(jī)：150瓶/分8頭灌裝機(jī)：200瓶/分12頭灌裝機(jī)：300瓶/分±2%   （伺服±1%）蠕動泵、注射泵（玻璃、陶瓷、不銹鋼）機(jī)械或伺服電機(jī)0.1%98%20m³/h3100*1100*1800mm四、膠塞鋁蓋清洗烘干機(jī)根據(jù)物料衡算，每天膠塞處理量為91113只，鋁蓋處理量為89149只，則設(shè)計選用批處理量為10萬只的膠塞鋁蓋處理機(jī)即可。故可選用一臺HSXH-S/G型超聲波膠塞鋁蓋清洗烘干機(jī)。HSXH-S/G型超聲波膠塞鋁蓋清洗烘干機(jī)對膠塞進(jìn)行超聲波清洗、硅化、預(yù)烘、干燥、滅菌

27、在封閉箱體內(nèi)一次完成，同時先進(jìn)的西門子PLC控制器，對整個生產(chǎn)工藝過程進(jìn)行實時監(jiān)控。主要技術(shù)參數(shù)見表4.11： 表4.11 膠塞鋁蓋清洗烘干機(jī)主要技術(shù)參數(shù)生產(chǎn)量洗滌時間漂洗時間預(yù)烘滅菌溫度設(shè)備參考尺寸去離子水壓力鋁蓋2萬20萬只/次 膠塞2萬30萬只/次2030分/箱812分/箱循環(huán)風(fēng)125±5 時間3小時2000×1800×20000.30.4mpa五、凍干設(shè)備根據(jù)生產(chǎn)能力要求，每天生產(chǎn)5ml（22mm）凍干制劑88882瓶，一天一批，凍干系數(shù)為0.9，則凍干面積約為： 22×22×88882×0.9/（10×100）2=

28、38.72 m2由計算可知，可凍干面積為40的凍干機(jī)可滿足要求。另外根據(jù)工藝要求，5ml西林瓶灌裝藥量為2ml，則每天每批凍干產(chǎn)品的藥液總量為： 2×91113/1000=182.226 L故選用的凍干機(jī)，其水分蒸發(fā)能力需滿足每周期182.226kg的能力，且凍干機(jī)。綜上所述，可選擇上海凜馬機(jī)械科技有限公司的LYOPRO-40.0凍干機(jī)。主要技術(shù)參數(shù)見表4.12:表4.12 LYOPRO-40.0凍干機(jī)主要技術(shù)參數(shù)型號LYOPRO-40.0板層面積(m2)42.00板層尺寸(L*W*T)(mm)2000*1500板層數(shù)量14西林瓶裝量161750002285000層間距(mm) *9

29、0捕冰量 (KG)800板層極限溫度() *-55冷凝器極限溫度()*-75極限真空(Pa)1.0安裝尺寸(L*W*H)(mm)6800*2000*4200重量(Kg)15000電功率(KW)175六、軋蓋設(shè)備選型根據(jù)物料衡算，每班軋蓋88882瓶，每天生產(chǎn)操作一班4h，則生產(chǎn)能力為： 88882/（4×60）=370瓶/min故選用生產(chǎn)能力為350-400瓶/min的軋蓋機(jī)即可滿足要求，可選用型號為RYZ銳源全自動西林瓶軋蓋機(jī)軋蓋。RYZ系列全自動軋蓋機(jī)為西林瓶、口服液專用的高速鋁蓋軋蓋機(jī)，該機(jī)選用九頭高速回轉(zhuǎn)軋蓋，變頻調(diào)速，每個軋蓋頭選用先進(jìn)的三刀柔性軋蓋，設(shè)備帶LCD

30、顯示，操作和設(shè)置方便，工作狀態(tài)一目了然，工作速度可達(dá)400瓶/分鐘。 主要技術(shù)參數(shù)見表4.13：表4.13 RYZ高速鋁蓋軋蓋機(jī)主要技術(shù)參數(shù)生產(chǎn)速度瓶子外徑總功率電機(jī)總功率電壓重量外型尺寸100-400瓶/minØ1-100mm2.5KW600W220V 50Hz500kg1700*1100*1800mm七、燈檢設(shè)備選型注射劑生產(chǎn)過程中難免會帶入一些異物，如未濾去的不溶物、容器或濾器的剝落物以及空氣中的塵埃，這些異物在體內(nèi)會引起肉芽腫、微血管及腫塊等不同的損壞，這些帶有異物的注射劑通過澄明度檢查必須剔除。因而，注射劑的澄明度檢查是保證注射劑質(zhì)量的關(guān)鍵。根據(jù)物料衡算，每班燈檢量為808

31、02瓶，每天操作一班4h生產(chǎn)，折合生產(chǎn)能力為：80802/(4×60)=337瓶/min可選用生產(chǎn)能力為450瓶/min的杭州杭盛機(jī)械設(shè)備有限公司的全自動燈檢機(jī)即可滿足要求。主要技術(shù)參數(shù)見表4.14：表4.14 全自動燈檢機(jī)主要技術(shù)參數(shù)檢測速度檢測范圍適用瓶子誤檢率450±5%瓶/分可見異物（玻璃屑、金屬屑、纖維、白點、白塊）、液位安瓶，西林瓶，口服液瓶等1%八、包轉(zhuǎn)設(shè)備選型. 噴碼機(jī)可選用H10標(biāo)準(zhǔn)小字符噴碼機(jī)，可運用中文、英文、數(shù)字等組合噴??；生產(chǎn)日期、批號、徽標(biāo)、圖案、到期日、班次等信息。主要技術(shù)參數(shù)見表4.15：表4.15 噴碼機(jī)主要技術(shù)參數(shù)工作電壓工作環(huán)境環(huán)境濕度

32、外形尺寸噴頭尺寸重量220V±10%VAC50HZ5453095%RH(無凝露)580mm×400mm×245mm34x34x15525公斤. 貼標(biāo)機(jī)根據(jù)物料衡算，每批西林瓶貼簽量為80480瓶，每天操作一班4h生產(chǎn)，折合生產(chǎn)能力為：80480/(4×60)=335瓶/min故可選擇高臻機(jī)械全自動臥式圓瓶貼標(biāo)機(jī)，可滿足要求。適用于站立不穩(wěn)的圓柱形物體圓周、半圓周的貼標(biāo)，采用臥式傳送、臥式貼標(biāo)的方式，增加穩(wěn)定性，提高貼標(biāo)效率。 可選配打碼機(jī)或噴碼機(jī)到貼標(biāo)頭，可實現(xiàn)在標(biāo)簽上打印生產(chǎn)日期、批號和噴印條碼等信息。 可選配噴碼機(jī)到輸送帶，可實現(xiàn)貼標(biāo)前或貼標(biāo)后在產(chǎn)品

33、上噴印生產(chǎn)日期、批號、條碼等信息。該機(jī)也適用于流水線生產(chǎn)。貼簽機(jī)主要技術(shù)參數(shù)見表4.16：表4.16 貼簽機(jī)主要技術(shù)參數(shù)適用外徑貼標(biāo)精度mm貼標(biāo)速度pcs/min重量kg頻率Hz電壓V功率w外形mm外徑10mm25mm±1mm150400pcs/min約200kg50HZ220V1470W2020×650×1450. 裝盒機(jī)(西林瓶裝盒機(jī))由物料衡算，每班裝小盒量為8048盒，每天生產(chǎn)操作一班4h，折合生產(chǎn)能力為：8048/(4×60)=34盒/min故可選用一臺YYZ-100X型立式自動裝盒機(jī)，采用PLC自動控制系統(tǒng)，具有在線自動瓶子整理輸送、說明書折

34、疊(1-4次折置)與傳送、說明書檢測、紙盒吸取成形與傳送、物料入盒、壓印批號、紙盒兩端紙舌封裝(也可適用熱熔膠)、缺料剔除及成品輸出等全過程均屬自動完成。主要技術(shù)參數(shù)見表4.17：表4.17 裝盒機(jī)主要技術(shù)參數(shù)裝盒速度100盒/min主電機(jī)功率0.75kw 整機(jī)凈重約1500kg外形尺寸3000×1200×1500轉(zhuǎn)臺承重500kg轉(zhuǎn)臺高度850mm電源380V 50HZ紙盒規(guī)格200. 裝箱機(jī)由物料衡算，每班裝大盒量為8048盒，每天生產(chǎn)操作一班4h，折合生產(chǎn)能力為：8048/(4×60)=34盒/min根據(jù)工藝選擇TatureTAP-3A0自動裝箱機(jī)，該型裝箱

35、機(jī)自帶線單元、集垛單元、緩沖轉(zhuǎn)移單元、伺服絲桿單元轉(zhuǎn)移單元、裝箱推件單元組成。上線連接人工包裝輸送平臺或包裝流水線進(jìn)料，自帶線單元實現(xiàn)單盒的進(jìn)料。采用上升開放式集垛方式集垛，多箱小盒集垛完成后由緩沖轉(zhuǎn)移單元進(jìn)行轉(zhuǎn)移并緩沖，此后由伺服絲桿單元進(jìn)行單箱小盒的轉(zhuǎn)移，再由裝箱推件單元裝箱，完成所有工序流程。主要技術(shù)參數(shù)見表4.18:表4.18 裝箱機(jī)主要技術(shù)參數(shù)裝箱物品裝箱能力電源/功率使用氣源重量小盒尺寸機(jī)械尺寸各種規(guī)格盒類產(chǎn)品200盒/分鐘220V 50HZ11KG/CM31.5T長（L）135260 x寬（W）60160 x 高（H）1726.5mmL4130xW3600xH2500mm（與裝箱

36、方式有關(guān)）第五章 設(shè)備一覽表設(shè)備編號設(shè)備名稱規(guī)格型號及主要參數(shù)功率（kw）數(shù)量廠 家001濃配罐JBC不銹鋼配液罐1溫州工大輕工機(jī)械有限公司002稀配罐JBC不銹鋼配液罐2溫州工大輕工機(jī)械有限公司003脫碳過濾器（鈦濾器）過濾精度：0.4550umTL型鈦棒過濾器1莘明316L鈦棒過濾器004微孔濾膜過濾器WTL系列微孔過濾器（0.22m）1溫州圣萊爾自動化閥門有限公司005微孔濾膜過濾器WTL系列微孔過濾器（0.45m）1溫州圣萊爾自動化閥門有限公司006超聲波洗瓶機(jī)生產(chǎn)能力：300 瓶/分耗氣量：45 M3/h耗水量：0.5 M3/h外形尺寸：2100×2250×135

37、0設(shè)備型號：SGXLD立式超聲波洗瓶機(jī)171海圣灌機(jī)械設(shè)備有限公司007隧道滅菌烘箱熱風(fēng)循環(huán)型溫度調(diào)節(jié)范圍：3000C-3500C外形尺寸4000×2150×2400設(shè)備型號：SGXLD熱風(fēng)循環(huán)隧道滅菌烘箱58kw1海圣灌機(jī)械設(shè)備有限公司008灌裝加塞機(jī)生產(chǎn)能力：300支/分外形尺寸：3100×1100×1800設(shè)備型號：SGXLD液體灌裝加塞機(jī)41海圣灌機(jī)械設(shè)備有限公司009膠塞鋁蓋清洗烘干機(jī)生產(chǎn)量：鋁蓋2萬20萬只/次 膠塞2萬30萬只/次外形尺寸：2000×1800×2000設(shè)備型號：HSXH-S/G型超聲波膠塞鋁蓋清洗烘干機(jī)2

38、濟(jì)寧恒碩超聲機(jī)械有限公司010凍干機(jī)生產(chǎn)能力：85000瓶設(shè)備型號：LYOPRO-40.01751上海凜馬機(jī)械科技有限公司011軋蓋機(jī)生產(chǎn)能力：100-400瓶/分設(shè)備型號：RYZ銳源全自動西林瓶軋蓋機(jī)軋蓋2.51濟(jì)寧銳源超聲機(jī)械設(shè)備有限公司012燈檢機(jī)生產(chǎn)能力：450瓶/分外形尺寸：3530×1700×2000mm設(shè)備型號：全自動西林瓶異物燈檢機(jī)1杭州杭盛機(jī)械設(shè)備有限公司013噴碼機(jī)外形尺寸：580mm×400mm×245mm設(shè)備型號：H10標(biāo)準(zhǔn)型小字符噴碼機(jī)3安徽中科匯百有限公司014自動貼簽機(jī)生產(chǎn)能力：150400瓶/分設(shè)備型號：全自動臥式圓瓶貼標(biāo)

39、機(jī)1.51東莞市高臻機(jī)械設(shè)備有限公司015裝盒機(jī)裝盒速度：100盒/分外形尺寸：3000×1200×1500設(shè)備型號：YYZ-100X0.751上海意元自動化設(shè)備有限公司016裝箱機(jī)裝箱能力：200盒/分設(shè)備型號：TatureTAP-3A0自動裝箱機(jī)11湖南達(dá)嘉智能包裝設(shè)備有限公司017電子稱稱量范圍：0-30kg精度：2g外形尺寸：40×50cm1佛山市南?？铝馄饔邢薰降诹?車間工藝平面布置說明車間布置設(shè)計是制藥工程設(shè)計中的一個重要環(huán)節(jié)。車間布置是否合理，不僅與施工、安裝、建設(shè)投資密切相關(guān)，而且與車間建成后的生產(chǎn)、管理、安全和經(jīng)濟(jì)效益密切相關(guān)。1. 凍干粉

40、針劑車間設(shè)計一般性要點 1）凍干粉針劑的生產(chǎn)工序包括：洗瓶及干燥滅菌、膠塞處理及滅菌、鋁蓋洗滌及滅菌、灌裝加半塞、凍干、軋蓋、包裝等。按GMP要求規(guī)定其生產(chǎn)區(qū)域空氣潔凈度級別分為ABCD級，具體劃分可查看第二章，車間布置圖如圖6.1 。 2）車間設(shè)計力求布局合理，遵循人流物流分開的原則，不交叉反流。進(jìn)入車間的人員必須經(jīng)過不同程度的凈化程序分別進(jìn)入A級、B級、C級、D級潔凈區(qū)。應(yīng)盡量把無菌作業(yè)區(qū)（A級或B+A級）布置在車間的中心區(qū)域，這樣有利于氣壓從較高的房間流向較低的房間。 3）輔助用房的布置要合理，清潔工具間、容器具清洗間宜設(shè)在無菌作業(yè)區(qū)外，非無菌工藝作業(yè)的崗位不能布置在無菌作業(yè)區(qū)內(nèi)。物料或

41、其他物品進(jìn)入無菌作業(yè)區(qū)時，應(yīng)設(shè)置供物料、物品消毒或滅菌用的滅菌室或滅菌設(shè)備。洗滌后的容器具應(yīng)經(jīng)過消毒或滅菌處理方能進(jìn)入無菌作業(yè)區(qū)。 4）車間設(shè)置凈化空調(diào)和舒適性空調(diào)系統(tǒng)可有效控制溫、濕度；并能確保培養(yǎng)室的溫、濕度要求；控制區(qū)溫度為1826，相對濕度為45%65%。各工序需安裝紫外線燈。 5）按照GMP的規(guī)則要求布置純化水及注射用水的管道。2.凍干粉針劑車間布置根據(jù)工藝需求，該區(qū)域設(shè)置為東西長60m，南北長24m，包括南北外走到內(nèi)的建筑物，該范圍內(nèi)，設(shè)置有凍干制劑生產(chǎn)的各主要區(qū)域，包括物料稱量、濃配、稀配（或單純配液室）、西林瓶洗烘、膠塞清洗滅菌干燥、鋁蓋清洗滅菌、灌裝、凍干機(jī)房、軋蓋、燈檢、噴

42、碼、貼簽包裝等，以及相應(yīng)的人員更衣凈化、工作服洗滌整理、物料緩沖、器具清洗消毒等輔助區(qū)域，同時，本車間還設(shè)置了總更衣區(qū)，該區(qū)域包括換鞋區(qū)、雨具存放區(qū)、值班室、男女廁所等。此外，還設(shè)置了必要地空調(diào)機(jī)房、配電室、注射用水設(shè)備等，各車間分布見下圖6.1。根據(jù)新版GMP要求，A級潔凈區(qū)內(nèi)不能設(shè)置地漏，B級潔凈區(qū)盡量不設(shè)置地漏，根據(jù)本生產(chǎn)工藝要求，潔凈車間內(nèi)地漏的設(shè)置情況為洗瓶洗塞間設(shè)置三個地漏，鋁蓋清洗間設(shè)置一個地漏，其他潔凈區(qū)均不可設(shè)置地漏。 圖6.2 凍干粉針劑生產(chǎn)車間平面布置圖3.工藝平面圖中各主要車間面積見表6.1 表6.1 凍干粉針劑主要車間區(qū)域的面積編號車間名稱大約面積（m²）0

43、1稱量間150203配液室若分濃配和稀配，則為2個車間若直接配制，則一個配液室濃配室 12.5稀配室 12.51504除菌過濾2406灌裝間4509凍干機(jī)房5910軋蓋間4211燈檢室2412噴碼間1213貼簽2014外包裝5015中間體化驗室10第7章 人流物流工藝流程說明1.工藝布局設(shè)計中的人流物流設(shè)計原則 （1）進(jìn)入潔凈區(qū)的操作人員和物料不能合用一個入口。應(yīng)該分別設(shè)置操作人員和物料入口通 道。原輔料和直接接觸藥品的內(nèi)包材料如果均有可靠的包裝相互之間不會產(chǎn)生污染工藝流程上也是合理的話原則上可以使用一個入口。而生產(chǎn)過程中使用或產(chǎn)生的如活性炭、殘渣等容易污染環(huán)境的物料和廢棄物應(yīng)設(shè)置專

44、門的出入口以免污染原輔料或內(nèi)包材料。進(jìn)入潔凈區(qū)的物料和運出潔凈區(qū)的成品其進(jìn)出口最好分開設(shè)置。（2） 操作人員和物料進(jìn)入潔凈區(qū)應(yīng)設(shè)置各自的凈化用室或采取相應(yīng)的凈化措施。如操作人員可經(jīng)過淋浴、穿潔凈工作服包括工作帽、工作鞋、手套、口罩等、風(fēng)淋、洗手、手消毒等經(jīng)氣閘室進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)。物料可經(jīng)脫外包裝、風(fēng)淋、外表清潔、消毒等經(jīng)氣閘室或傳遞窗柜進(jìn)入潔凈區(qū)。（3） 為避免外來因素對藥品產(chǎn)生污染在進(jìn)行工藝設(shè)備平面布置設(shè)計時潔凈生產(chǎn)區(qū)內(nèi)只設(shè)置與生產(chǎn)有關(guān)的設(shè)備、設(shè)施和物料存放間。壓縮氣體用的壓縮機(jī)、鋼瓶、真空泵、除塵設(shè)備、除濕設(shè)備、排風(fēng)機(jī)等公用輔助設(shè)施只要工藝要求許可均應(yīng)布置在一般生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。為有效地防止藥品之間

45、產(chǎn)生交叉污染不能在同一潔凈室內(nèi)同時生產(chǎn)不同規(guī)格、不同品種的藥品。為此其生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)布置在獨立的潔凈室內(nèi)。青霉素類強(qiáng)致敏性藥物、某些甾體激素類藥物、高活性、有毒有害等特殊藥物要按生產(chǎn)工藝及GMP的要求生產(chǎn)區(qū)域或生產(chǎn)廠房單獨布置工藝設(shè)備及凈化空調(diào)系統(tǒng)專用與生產(chǎn)其他藥品嚴(yán)格分開。（4） 在潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)計通道時應(yīng)保證此通道直接到達(dá)每一個生產(chǎn)崗位、中間物或內(nèi)包材料存放間。不能把其他崗位操作間或存放間作為物料和操作人員進(jìn)入本崗位的通道更不能把雙扉烘箱類的設(shè)備作為人員的通道。這樣可有效地防止因物料運輸和操作人員流動而引起的不同品種藥品交叉污染。（5） 在不影響工藝流程、工藝操作、設(shè)備布置的前提下相鄰潔凈操作室如

46、果空調(diào)系統(tǒng)參數(shù)相同可在隔墻上開門開傳遞窗或設(shè)傳送帶用來傳送物料。盡量少用或者不用潔凈操作室外共用的通道。（6） 發(fā)塵量大的粉碎、過篩、壓片、充填、原料藥干燥等崗位若不能做到全封閉操作則除了設(shè)計必要的捕塵、除塵裝置外還應(yīng)設(shè)計操作前室以避免對鄰室或共用走道產(chǎn)生污染。另外如固體制劑配漿、注射劑的濃配等散熱、散濕量大的崗位除設(shè)計排濕裝置外也可設(shè)計前室避免由于散濕和散熱量大而影響相鄰潔凈室的操作和環(huán)境空調(diào)參數(shù)。（7） 多層廠房內(nèi)運送物料和的電梯最好分開?？杀阌谌肆魑锪鞯牟贾?。由于電梯和井道是一個大的污染源且電梯及井道中的空氣難以進(jìn)行凈化處理。所以潔凈區(qū)內(nèi)不宜設(shè)置電梯。如果由于工藝流程的特殊要求或廠房結(jié)構(gòu)

47、的限制、工藝設(shè)備要立體布置、物料要在潔凈區(qū)內(nèi)從上而下或從下而上用電梯運送時電梯與潔凈生產(chǎn)區(qū)之間應(yīng)設(shè)氣閘或設(shè)計其他能保證生產(chǎn)區(qū)空氣潔凈度的措施。2. 奧美拉唑鈉凍干粉針生產(chǎn)車間人流物流分布圖物流走向人流走向 圖7.2 凍干粉針人流物流分布圖 3. 人流物流分布說明 1）物流主要從倉庫轉(zhuǎn)運到生產(chǎn)車間，故將物料間都設(shè)計在產(chǎn)生車間外部 2）人流主要先通過總一更室，更換上工作服和工作鞋后，方可進(jìn)入各自崗位。再根據(jù)不同崗位進(jìn)行二更和三更。3）由于各個車間位置設(shè)計有些不太完善，人流物流還是由交叉地方，但會盡量減少。 第8章 車間技術(shù)要求1. 室內(nèi)裝修水、電、氣管道敷設(shè)、照明燈設(shè)計均按照2011版GMP要求設(shè)

48、計；2. 根據(jù)生產(chǎn)原料性質(zhì)，本車間生產(chǎn)類別定為丙類耐火等級二級的單層廠房；潔凈室內(nèi)設(shè)置火災(zāi)報警系統(tǒng)及應(yīng)急照明設(shè)施。3. 潔凈區(qū)外窗采用雙層固定窗，并要求密封，防止灰塵和粉塵進(jìn)入；4. 廠房入口處和車間參觀走廊設(shè)置點擊式殺蟲燈；5. 潔凈級別不同的區(qū)域之間保持10Pa的壓差，并有測壓裝置；6. 以良好的心態(tài)對待工作，注意生產(chǎn)安全；保持工作場地整潔衛(wèi)生，保管維護(hù)好生產(chǎn)用具；根據(jù)生產(chǎn)計劃合理安排生產(chǎn)次序；7. 定期進(jìn)行生產(chǎn)設(shè)備的檢修、維護(hù)及保養(yǎng)；8. 根據(jù)新版GMP的要求進(jìn)行產(chǎn)品的合格檢驗，如瓶子硬度、漏氣、污點等，嚴(yán)格禁止把有問題的產(chǎn)品出廠，造成返工后果自負(fù)；9. 嚴(yán)格進(jìn)行對產(chǎn)品生產(chǎn)時壓力、溫度、凍干、軋蓋過程的控制，未合格的產(chǎn)品嚴(yán)禁包裝；10. 產(chǎn)品生產(chǎn)時要保證注射用水的存凈，要達(dá)到GMP潔凈級別的要求，合理利用資源，杜絕長料短用等浪費行為；嚴(yán)格控制污水處理，