丙戊酸鈉的藥理學(xué)參考模板

1、CNS Drugs 2002; 16(10):669-694Basic Pharmacology of Valproate A review After 35 Years of Clinical Use of the Treatment of EpilepsyWolfgang Loscher丙戊酸基礎(chǔ)藥理學(xué)丙戊酸35年來治療癲癇的臨床應(yīng)用回顧內(nèi)容摘要1 歷史背景2 臨床應(yīng)用總結(jié)3 癲癇和癇樣發(fā)作4 癲癇動物模型5 對癲癇和癇樣發(fā)作實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷闹委熜Ч?.1 早期效應(yīng)與延遲效應(yīng)的對比5.2 抗致癇性效應(yīng)和神經(jīng)保護(hù)作用5.3 致癇性作用5.4 其它藥效學(xué)作用5.5 藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)作用6 對體

2、內(nèi)和體外標(biāo)本癇樣放電的影響7 作用機(jī)制7.1 興奮或者抑制作用7.2 對離子通道的作用7.2.1 對鈉離子通道的作用7.2.2 對鉀離子通道的作用7.2.3 對鈣離子通道的作用7.3生物化學(xué)作用 7.3.1 對-氨基丁酸（GABA）系統(tǒng)的作用。7.3.2 對-羥丁酸、谷氨酸和天門冬氨酸的作用7.3.3 對5-羥色胺和多巴胺的作用7.3.4 其它生物學(xué)效應(yīng)8 早期效應(yīng)和延遲效應(yīng)的可能機(jī)制9 結(jié)論摘要自從35年前丙戊酸作為一種抗癲癇藥物首次在法國上市以來，它的使用逐漸遍布全世界，成為治療成人和兒童全面和部分發(fā)作性癲癇最常用的抗癲癇藥物之一。利用各種體外和體內(nèi)模型，包括多種癲癇和癲癇發(fā)作動物模型進(jìn)行

3、的臨床前期實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了丙戊酸作為有效的抗癲癇藥物臨床應(yīng)用范圍十分廣泛。單純應(yīng)用某一種藥理機(jī)制并不能將丙戊酸對神經(jīng)組織產(chǎn)生的多種作用效果完全解釋清楚，而且丙戊酸治療癲癇時表現(xiàn)的廣泛抗癲癇活性以及對其它腦病的療效，也不是應(yīng)用簡單機(jī)制就可以闡述明白的。由于導(dǎo)致各種類型癲癇發(fā)作的分子學(xué)和細(xì)胞學(xué)機(jī)制不同，所以將單個藥物分子產(chǎn)生的多種神經(jīng)化學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制共同分析，可能會對丙戊酸為什么具有廣泛抗癲癇作用做出解釋。而且，丙戊酸通過作用于不同區(qū)域靶器官，在多個途徑中起到抗癲癇作用，因?yàn)檫@些靶器官與癲癇異常放電的發(fā)生和播散有關(guān)。目前多個研究證實(shí)丙戊酸可以促進(jìn)GABA傳導(dǎo)，因此增強(qiáng)了特定腦區(qū)GABA能抑制性神經(jīng)

4、遞質(zhì)的功能，而這些腦區(qū)參與了控制癲癇異常放電以及異常放電播散。而且，丙戊酸對谷氨酸受體亞型NMDA受體介導(dǎo)的神經(jīng)元興奮性的影響，也與它的抗癲癇療效密切相關(guān)。通過多種機(jī)制改變抑制和興奮之間的平衡顯然是丙戊酸的優(yōu)勢，這同時也可能是它的廣譜臨床療效的基礎(chǔ)。盡管增強(qiáng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA活性和降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸/NMDA活性可以解釋為什么丙戊酸會對部分性和全面痙攣性癲癇發(fā)作有治療作用，但并不能解釋它對那些無痙攣癲癇發(fā)作例如失神發(fā)作中的治療作用。從這個角度出發(fā)，研究報(bào)導(dǎo)的丙戊酸降低-羥丁酸（GHB）釋放可能會對此（丙戊酸治療失神發(fā)作）作出解釋，因?yàn)橐酝芯恳呀?jīng)證實(shí)-羥丁酸可以對失神發(fā)作的調(diào)節(jié)起到十

5、分關(guān)鍵的作用。雖然以往的觀點(diǎn)認(rèn)為阻滯電壓依從性鈉離子電流是丙戊酸產(chǎn)生抗癲癇作用的重要機(jī)制，但是在臨床應(yīng)用相應(yīng)濃度下，丙戊酸此種效應(yīng)（阻滯電壓依從性鈉離子電流）在抗癲癇療效中的確切作用目前尚未清晰。本文將多個實(shí)驗(yàn)觀察到的結(jié)果進(jìn)行了總結(jié)，雖然針對丙戊酸各種作用機(jī)制的研究處于不同水平，而且許多機(jī)制仍然在實(shí)驗(yàn)階段，但大多數(shù)丙戊酸的臨床作用都可以獲得解釋。隨著神經(jīng)分子生物學(xué)和神經(jīng)科學(xué)的迅速發(fā)展，未來的研究必定會使我們對丙戊酸的作用機(jī)制有更多的了解。作為主要的和成型的一線抗癲癇藥物，丙戊酸是應(yīng)用最廣泛的抗癲癇藥物之一，人們用它來治療各種不同類型的癲癇發(fā)作1，2。丙戊酸是2-n-丙戊酸（也稱為n-二丙基乙酸

6、）的俗名。作為簡單的支鏈脂肪酸，丙戊酸與其它臨床應(yīng)用的抗癲癇藥物的結(jié)構(gòu)明顯不同。1. 歷史背景丙戊酸在1882年由Burton首次合成，但是直到1962年P(guān)ierre Eymard 在G. Carraz實(shí)驗(yàn)室中偶然發(fā)現(xiàn)它有抗癲癇作用之前，并未有丙戊酸應(yīng)用于臨床的記載，正如Meunier等人所報(bào)導(dǎo)的那樣。4在當(dāng)時，丙戊酸作為一種賦型劑，在檢測新化合物的抗痙攣活性時，溶解待測化合物的活性成分5。人們發(fā)現(xiàn)無論應(yīng)用何種藥物以及應(yīng)用藥物的劑量無論有多大，實(shí)驗(yàn)都得到了陽性結(jié)果，這就使人們想到了去檢測丙戊酸本身的作用，檢測結(jié)果證實(shí)丙戊酸可以有效的控制藥物誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作。Carraz等人在1964年首次對丙戊

7、酸鈉鹽的臨床實(shí)驗(yàn)作了報(bào)導(dǎo)6，隨后于1967年，丙戊酸鈉在法國首先上市。2臨床應(yīng)用總結(jié)丙戊酸作為抗癲癇藥物已經(jīng)應(yīng)用了近35年，目前它已在全世界100多個國家上市。自從丙戊酸被引入臨床以來，作為主要的抗癲癇藥物，因其具有多種活性，用于治療多種不同類型的癲癇發(fā)作，療效逐漸得到全世界的公認(rèn)。臨床對照試驗(yàn)證實(shí)丙戊酸治療失神發(fā)作的療效與乙琥胺相似，治療強(qiáng)直痙攣發(fā)作和部分性癲癇發(fā)作的療效與卡馬西平、苯妥英和苯巴比妥（魯米那）相似7-11。而且在療效和耐受性方面14，丙戊酸還可以與新抗癲癇藥物如氨已烯酸12和奧卡西平13相媲美。大量臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示, 在所有治療兒童和成人癲癇的抗癲癇藥物中，丙戊酸可能是抗癲癇

8、活性范圍最廣的。15,16除了治療部分性和全面性癲癇發(fā)作外，研究證實(shí)，丙戊酸還能有效控制非常難治的癲癇綜合征，例如Lennox-Gastaut綜合征17,18和West綜合征19。正因?yàn)槿绱耍谥委煱Y狀難控制的復(fù)雜類型癲癇發(fā)作患者方面，丙戊酸有十分突出的優(yōu)勢。14此外，由于丙戊酸的抗癲癇活性范圍廣，不同于許多其它類型的抗癲癇藥物，因此任何類型的癇樣發(fā)作和癲癇都在丙戊酸的治療范圍內(nèi)（都是其適應(yīng)癥）。大多數(shù)患者應(yīng)用丙戊酸后，耐受性良好。20即使出現(xiàn)了不良反應(yīng)，大多數(shù)不良反應(yīng)都是輕度至中度的，而且過敏反應(yīng)很少見。一個以其它廣泛應(yīng)用抗癲癇藥物為對照的研究顯示，與苯妥英、苯巴比妥和撲癇酮相比，丙戊酸可較

9、少引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)和皮疹；同時，丙戊酸的耐受性和安全性與卡馬西平相似。20丙戊酸應(yīng)用最主要的問題是致畸性和特質(zhì)的肝臟毒性。在致畸性方面，有一些為計(jì)劃懷孕婦女提供的建議，例如應(yīng)用最低有效劑量單藥治療，這些建議降低了致畸性危險，所以如果采用這些建議，丙戊酸引起先天畸形的幾率并不比其它抗癲癇藥物大。20在特質(zhì)的肝臟毒性方面，找出高?；颊?，例如小于兩歲的嚴(yán)重癲癇患者和接受多種藥物治療的精神發(fā)育遲滯的患者，可以明顯降低此種不良反應(yīng)的發(fā)生率。20本文對丙戊酸的主要藥理學(xué)作用，也就是與其特定抗癲癇活性密切相關(guān)的作用，進(jìn)行了總結(jié)。至于其它更多有關(guān)丙戊酸作用的說明，包括丙戊酸不良反應(yīng)和藥物代謝動力學(xué)方面的相

10、關(guān)信息，已經(jīng)在先前的綜述和藥物手冊中列出。1,2,15,21,22此外，Perucca的綜述23中談到丙戊酸臨床應(yīng)用的主要特點(diǎn)、其優(yōu)點(diǎn)和局限性，以及它們與藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)的相關(guān)性，也在本文的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的關(guān)于此方面問題的部分中列出。3癲癇和癇樣發(fā)作癲癇，作為一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以反復(fù)發(fā)生的自發(fā)癲癇發(fā)作為特征，是影響全世界1-2人口的主要健康問題24。除了對癲癇和癇樣發(fā)作發(fā)病機(jī)制的研究有一些進(jìn)展之外，25人類癲癇癥的細(xì)胞學(xué)機(jī)制目前仍然不完全清晰。在不完全了解特定病因的前提下，采用何種藥物治療癲癇，必須以癥狀被控制?。ɡ?，抑制癇樣發(fā)作）為基本原則。長期給予抗癲癇藥物是治療癲癇的首選方法?？拱d癇

11、藥物的選擇首先要以藥物對某種特定類型癲癇的有效性為基礎(chǔ)，癲癇類型參照癲癇發(fā)作的國際分類26。在國際分類中，兩種主要的癲癇類型為全面性發(fā)作和部分性發(fā)作，按照癲癇發(fā)作是否局限于大腦半球的某一部位區(qū)分這兩種發(fā)作：發(fā)作限于大腦半球某一部位（多數(shù)為顳葉）為部分性發(fā)作，發(fā)作對稱發(fā)生于雙側(cè)大腦半球而不是局部發(fā)作為全面性發(fā)作。而且根據(jù)發(fā)作類型、病因、發(fā)病年齡和腦電圖不同特點(diǎn)，可以將癲癇發(fā)作的此種分類、各種癲癇類型或者癲癇綜合癥鑒別開來。24目前，人們已經(jīng)認(rèn)識了40多種癲癇綜合征，這也使癲癇成為一種多變的疾病。局限癲癇大約占所有癲癇發(fā)作類型的60，而全面性癲癇大約占所有癲癇類型的40。24癲癇和癲癇綜合征可以是

12、原發(fā)的（存在可能的遺傳學(xué)基礎(chǔ)）、癥狀性的（例如：繼發(fā)于已知的腦部疾?。┗蛘唠[源性的（不知道病因）。已知潛在病因的癲癇占所有癲癇發(fā)作的三分之一，這些病因包括腦腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、頭部外傷、發(fā)育畸形、圍產(chǎn)期損傷、腦血管疾病、高熱驚厥和癲癇持續(xù)狀態(tài)。274癲癇動物模型在癲癇研究中，根據(jù)研究者目的不同癲癇和癇樣發(fā)作動物模型發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。28首先，它們被用于抗癲癇新藥的研究中。第二，如果一種新化合物被檢測出存在抗痙攣活性，那么人們就會應(yīng)用動物模型來評估這種化合物在治療不同癲癇和癇樣發(fā)作方面，可能會出現(xiàn)的特殊療效。第三，動物模型被用來評估一種新化合物在長期給藥中的臨床前期療效。這種長期研究可以

13、提供多種不同用途，例如明確藥物療效是否會在長期應(yīng)用中發(fā)生改變（例如耐受性增加），或者檢測藥物是否存在抗致癇性效果（也就是說它是一種真正的抗癲癇藥物）。第四，動物模型被用于明確老的和新的抗癲癇藥物的作用機(jī)制。第五，特定的動物模型被用來研究癲癇患者對抗癲癇藥物的抗藥機(jī)制。第六，考慮到長期腦功能紊亂，例如癲癇發(fā)作，可能會引起對藥物不良反應(yīng)的敏感性改變，應(yīng)用癲癇動物來研究致癇因素是否能改變所用藥物的潛在不良反應(yīng)。最后，癲癇動物模型被用來研究癲癇和癇樣發(fā)作的病理生理學(xué)機(jī)制（與癲癇發(fā)病機(jī)制和隱源性癲癇相關(guān)的病理生理過程）。在抗癲癇新藥的研究中最常用的動物模型是最大電休克誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作（MES）實(shí)驗(yàn)和戊四唑

14、（PTZ）誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作實(shí)驗(yàn)。28一般認(rèn)為通過雙側(cè)角膜或經(jīng)耳電刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生強(qiáng)直性下肢癲癇發(fā)作的最大電休克（MES）試驗(yàn)，可以預(yù)測藥物對全面強(qiáng)直痙攣發(fā)作的抗痙攣效力。與之不同的是，通過全身給予（通常應(yīng)用皮下注射）致癲癇劑量戊四唑（PTZ）誘導(dǎo)全面性肌痙攣和痙攣性癲癇發(fā)作的PTZ實(shí)驗(yàn)，通常被看作是代表人類全面失神發(fā)作和/或肌痙攣發(fā)作的有效動物模型，但是它對療效的預(yù)測能力還不夠理想。因此正如表I所示，雖然拉莫三嗪在戊四唑（PTZ）實(shí)驗(yàn)中未表現(xiàn)出療效，但它對患有失神發(fā)作和肌陣攣癲癇的患者有保護(hù)作用。氨已烯酸和替加賓在戊四唑（PTZ）實(shí)驗(yàn)中是有效的，但是并不能治療患者的失神發(fā)作或者肌陣攣發(fā)作癲癇。應(yīng)用具

15、有與人類失神發(fā)作相似行為學(xué)和腦電圖特征的遺傳動物模型例如嗜睡鼠模型，可以比戊四唑（PTZ）實(shí)驗(yàn)更能預(yù)示抗癲癇藥物治療失神發(fā)作，這種非痙攣性癲癇發(fā)作的療效。28除了原來廣泛應(yīng)用的癲癇發(fā)作動物模型外，激發(fā)（kindling）動物模型被廣泛用作部分性（局部）癲癇發(fā)作的動物模型。激發(fā)（kindling）動物模型可以正確預(yù)示治療部分發(fā)作性癲癇的所有常用抗癲癇藥物的臨床療效。5丙戊酸對癲癇和癇樣發(fā)作的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷寞熜П焖嵩谒邪d癇發(fā)作動物模型中，都表現(xiàn)出了抗痙攣療效，包括各種類型全面性發(fā)作和局部性癲癇發(fā)作的動物模型。2表I列出了丙戊酸與其它抗癲癇藥物相比，在治療最大電休克（MES）、戊四唑（PTZ）和激發(fā)

16、（kindling）動物模型，以及臨床癲癇發(fā)作方面的療效。通過這種對比可以看出，與丙戊酸具有相同廣活性范圍的唯一其它抗癲癇藥物為苯二氮卓類藥物。但是由于苯二氮卓類藥物在長期應(yīng)用中療效喪失，所以苯二氮卓類藥物作為抗癲癇藥物的應(yīng)用受到了限制。丙戊酸并不存在這種療效喪失，而是會在長期應(yīng)用中療效增強(qiáng)（見下）。表1列出了各種臨床應(yīng)用的抗癲癇藥物，在MES（最大電休克誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作實(shí)驗(yàn)）、戊四唑（PTZ）（戊四唑誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作實(shí)驗(yàn)）和激發(fā)（kindling）動物模型中，以及臨床癲癇發(fā)作方面，治療各種類型癲癇發(fā)作的療效29,30藥物 實(shí)驗(yàn)動物模型中表現(xiàn)出的抗痙攣活性 臨床療效 MES實(shí)驗(yàn) 戊四唑（PTZ）實(shí)

17、驗(yàn) 杏仁核激發(fā)（kindling）實(shí)驗(yàn) 部分性發(fā)作 全面性發(fā)作 （小鼠或大鼠 （小鼠或大鼠 （鼠，部分性發(fā)作） 強(qiáng)直-痙攣 失神發(fā)作 肌陣攣強(qiáng)直發(fā)作） 痙攣發(fā)作）丙戊酸 卡馬西平NENE NE苯妥英NENE NE苯巴比妥 NE（魯米那） NE苯二氮卓a乙琥胺NENENE NE 拉莫三嗪NE Topiramate NE 奧卡西平? ? ?非氨酯 氨已烯酸NE ?NENE替加賓NENENE加巴潘丁 ? NENE左乙拉西坦NENE? ? ?唑尼沙胺? a 長期應(yīng)用療效喪失（耐受性增加）NE代表沒有療效；+代表存在療效；±代表數(shù)據(jù)不能重復(fù)；？代表未提供相關(guān)資料。在癲癇動物模型中，丙戊酸的抗痙

18、攣活性強(qiáng)烈依賴應(yīng)用動物種類、誘導(dǎo)癲癇發(fā)作方式、癲癇發(fā)作類型、給藥方式，以及誘導(dǎo)癲癇和開始給藥之間的時間間隔。由于丙戊酸能快速透過血腦屏障，且在大多數(shù)物種中具有極短的半衰期，所以在經(jīng)胃腸外（例如腹膜內(nèi)注射）給藥后，極短的時間即可以達(dá)到最明顯的效果（2至15分鐘）。2因?yàn)槭艿剿幬飫┬偷挠绊懀?1口服給藥的起效時間相對推遲。在大多數(shù)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校焖峥汞d攣持續(xù)時間很短，所以癲癇發(fā)作持續(xù)時間長和反復(fù)發(fā)作的癲癇動物，需要應(yīng)用高劑量的丙戊酸進(jìn)行治療。2通常來說丙戊酸的抗痙攣?zhàn)饔秒S著動物體積的增大而增加。在嚙齒動物中，存在遺傳易患癲癇傾向的種類，例如伴有自發(fā)尖波放電的沙鼠和大白鼠應(yīng)用丙戊酸治療后獲得到了最大

19、的抗痙攣效應(yīng)，而應(yīng)用丙戊酸治療苯二氮卓類受體拮抗劑甲基-6,7-diurethoxy-4-乙基-咔啉-3-羧酸鹽（DMCM）誘導(dǎo)的小白鼠癲癇發(fā)作，效果并不理想。2除了應(yīng)用全面性和部分性發(fā)作的癲癇動物模型外，人們還應(yīng)用癲癇持續(xù)狀態(tài)動物模型來評估丙戊酸的效果。正如Honack和Loscher32應(yīng)用小鼠全面強(qiáng)直痙攣發(fā)作（癲癇大發(fā)作）癲癇狀態(tài)動物模型進(jìn)行研究顯示的那樣，丙戊酸靜脈注射的起效時間同苯二氮卓抑制強(qiáng)直痙攣發(fā)作的起效時間一樣快，這是因?yàn)榘凑沾朔N方法（靜脈注射）給藥后丙戊酸迅速透過血腦屏障的緣故。因?yàn)楸焖嶂委煾鞣N類型癲癇時具有不同的抗癲癇作用機(jī)制，所以丙戊酸對此種動物模型（癲癇大發(fā)作持續(xù)狀態(tài)

20、動物模型）的效果，并不能推廣于其它類型癲癇持續(xù)狀態(tài)，因?yàn)椴⒉皇潜焖岙a(chǎn)生的所有細(xì)胞效應(yīng)在給藥后都迅速起效。多年積累的胃腸外應(yīng)用丙戊酸治療各種類型（例如：痙攣性或者非痙攣性）癲癇持續(xù)狀態(tài)的臨床經(jīng)驗(yàn)也支持這一結(jié)論。235.1 早期效應(yīng)和延遲效應(yīng)雖然大多數(shù)針對丙戊酸抗痙攣活性進(jìn)行的動物實(shí)驗(yàn)?zāi)康亩际菣z測丙戊酸單次給藥后短期的抗癲癇活性，但仍然有幾個實(shí)驗(yàn)對長期給予丙戊酸的療效進(jìn)行了研究。在杏仁核激發(fā)（kindled）鼠治療最初幾天內(nèi)，丙戊酸抗痙攣活性明顯升高，而這種升高與腦內(nèi)和血漿內(nèi)藥物和代謝物的濃度改變沒有關(guān)系。33,34同樣地，當(dāng)利用定時靜脈輸入戊四唑（PTZ）檢測丙戊酸的抗痙攣活性時也發(fā)現(xiàn)延長小鼠

21、的丙戊酸治療時間，雖然在癲癇每次發(fā)作閾值檢測所測量出的血藥濃度沒有明顯變化，但卻可以使丙戊酸抗痙攣活性在給藥第二天明顯升高，并可以與一次給藥的療效相媲美。35丙戊酸的這種延遲效應(yīng)與所應(yīng)用的給藥方案（每天一次、每天三次和持續(xù)輸液）并不相關(guān)。長期應(yīng)用后丙戊酸抗痙攣活性增強(qiáng)的這種現(xiàn)象在癲癇患者15身上也可以見到，因此當(dāng)動物模型中丙戊酸單純抗痙攣劑量或者血漿濃度達(dá)到長期接受丙戊酸治療的癲癇患者的用藥劑量和血藥濃度時，應(yīng)該想到這一點(diǎn)。換言之，單次給藥后已經(jīng)無效的用藥劑量和血藥濃度，在長期給藥中，可以變?yōu)橛行А１焖嵩缙冢ɡ缭诔醮谓o予有效劑量后立即出現(xiàn)效果）和延遲（在長期給藥中出現(xiàn)的）抗痙攣效應(yīng)的相關(guān)機(jī)

22、制將在本文第八部分中闡述。關(guān)于此點(diǎn)值得重視的是丙戊酸的早期和延遲效應(yīng)在體外標(biāo)本中也被觀察到。36,375.2 抗致癇性效應(yīng)和神經(jīng)保護(hù)作用除了利用癲癇和癇樣發(fā)作動物模型進(jìn)行的丙戊酸短期和長期抗痙攣活性相關(guān)研究外，激發(fā)（kindling）動物模型提供的資料顯示丙戊酸可能具有抗致癇性效應(yīng)。與此結(jié)論一致的是，丙戊酸可以防止紅藻氨酸誘導(dǎo)的顳葉癲癇動物模型的癲癇發(fā)作，此大鼠模型利用致痙藥紅藻氨酸誘導(dǎo)癲癇持續(xù)狀態(tài)，后自發(fā)出現(xiàn)反復(fù)的癲癇發(fā)作。39在此方面苯巴比妥是無效的。39丙戊酸是否能防止人類痙攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)后出現(xiàn)癲癇發(fā)作，目前尚未知曉，但是現(xiàn)有的研究表明丙戊酸不能預(yù)防嚴(yán)重腦外傷后的癲癇發(fā)作。40有趣的是

23、丙戊酸不僅可以預(yù)防紅藻氨酸誘導(dǎo)大鼠顳葉癲癇模型的癲癇發(fā)作，而且與單純給予紅藻氨酸的大鼠相比，接受丙戊酸治療大鼠的腦組織損傷范圍要小的多，這表明丙戊酸具有神經(jīng)保護(hù)作用。39研究顯示丙戊酸可以防止皮層神經(jīng)元發(fā)生谷氨酸鹽誘導(dǎo)的興奮性毒性損傷、41人SY5Y成神經(jīng)瘤細(xì)胞發(fā)生鉀內(nèi)流導(dǎo)致的細(xì)胞損傷和凋亡，42以及小腦顆粒細(xì)胞發(fā)生低鉀誘導(dǎo)的凋亡，這些都支持丙戊酸具有保護(hù)效應(yīng)。43丙戊酸可以使小鼠缺氧后存活時間延長一倍，此發(fā)現(xiàn)也證實(shí)了丙戊酸具有神經(jīng)保護(hù)作用。44丙戊酸參與調(diào)節(jié)與細(xì)胞生存途徑相關(guān)的多種細(xì)胞因子的功能，這些因子包括環(huán)磷腺苷（cAMP）、反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB），腦源神經(jīng)營養(yǎng)因子、bcl-2和有

24、絲分裂原激活蛋白激酶（MAP），這些因子可能是丙戊酸具有神經(jīng)保護(hù)作用和神經(jīng)營養(yǎng)作用的基礎(chǔ)。455.3 致癇性作用臨床上存在一些互相矛盾的現(xiàn)象：某些抗癲癇藥物可以通過藥效學(xué)機(jī)制導(dǎo)致癲癇發(fā)作加重，即治療癲癇藥物有致癇作用。46當(dāng)應(yīng)用某種抗癲癇藥物時，原本有效控制的癲癇發(fā)作加重，或者出現(xiàn)了新類型癲癇發(fā)作，都說明有致癇性作用發(fā)生。這種不可預(yù)知致癇性不良反應(yīng)通常在開始應(yīng)用非中毒劑量抗癲癇藥物治療不久后出現(xiàn)。即使在高的超治療劑量下，丙戊酸也不會導(dǎo)致任何致癇性作用。2這點(diǎn)與其它抗癲癇藥物不同，例如苯妥英、卡馬西平和氨已烯酸，高劑量下的這些藥物在動物模型體內(nèi)都表現(xiàn)出致癇性活性，也可以加速和加重癲癇患者的癲癇發(fā)

25、作。465.4 其它藥效學(xué)作用除了抗痙攣活性外，通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丙戊酸還表現(xiàn)出其它藥理學(xué)作用，包括抗焦慮作用、抑制攻擊性、減少刺激行為、緩解肌張力障礙、止痛、鎮(zhèn)靜/催眠、免疫應(yīng)激和抗高血壓作用。2這些臨床前期作用中有幾個與丙戊酸治療作用有關(guān)，而與癲癇發(fā)作本身無關(guān)。1,2,475.5 藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)作用丙戊酸在腦內(nèi)和血漿中的起效濃度主要依賴實(shí)驗(yàn)應(yīng)用的動物模型。當(dāng)應(yīng)用一種丙戊酸敏感動物模型，例如應(yīng)用通過向小鼠靜脈注入戊四唑（PTZ）檢測強(qiáng)直性癲癇發(fā)作閾值的模型時，給予有效劑量后檢測到的腦組織內(nèi)藥物濃度與癲癇患者腦組織活檢檢測到的藥物有效濃度相近，為40-200微摩爾/升（見表II）。2然而

26、，需要注意的是丙戊酸的藥物代謝動力學(xué)在嚙齒動物和人類之間有明顯的差別（嚙齒動物對丙戊酸的清除比人類大約快10倍2），大鼠或者小鼠腦組織內(nèi)丙戊酸濃度要達(dá)到此水平，所給予的丙戊酸劑量分別要比人類高許多。進(jìn)行這種腦組織內(nèi)丙戊酸血藥濃度檢測對于闡釋丙戊酸的體外研究資料十分重要，因?yàn)橹挥性隗w內(nèi)達(dá)到抗痙攣藥物濃度（非中毒劑量）時發(fā)生體外研究發(fā)現(xiàn)的丙戊酸神經(jīng)化學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)效應(yīng)，才是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。由于丙戊酸在體內(nèi)迅速代謝為多種藥理活性產(chǎn)物，49故當(dāng)丙戊酸的作用機(jī)制有爭議時，這些活性代謝產(chǎn)物也被考慮進(jìn)來。在不同物種，包括人類的血漿和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，丙戊酸的一種主要活性代謝產(chǎn)物是2-en丙戊酸的反式異構(gòu)體（反

27、式-2-en丙戊酸）。這種化合物作用最強(qiáng)，也是研究最廣泛的丙戊酸活性代謝產(chǎn)物。2,50,51在相同的動物模型中，反式-2-en丙戊酸與丙戊酸同樣有效，而且往往具有比本源藥物具有更強(qiáng)的作用。也正是因?yàn)槿绱?，在大多?shù)神經(jīng)化學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)中，反式-2-en丙戊酸都表現(xiàn)出比丙戊酸更強(qiáng)的作用。2然而給予丙戊酸后，各物種（包括人類）腦組織內(nèi)反式-2-en丙戊酸的濃度如此之低，對于丙戊酸本身作用而言已經(jīng)不會產(chǎn)生明顯的影響。2丙戊酸與其它抗癲癇藥物之間存在許多值得注意的相互作用。52在動物實(shí)驗(yàn)中，丙戊酸可以疊加苯妥英、卡馬西平、乙琥胺和非氨酯的抗痙攣?zhàn)饔?，而不增加它們的毒性作用，而拉莫三嗪和加巴潘丁可以?/p>

28、強(qiáng)丙戊酸的抗痙攣?zhàn)饔谩?2與動物模型獲得的資料相一致，丙戊酸與卡馬西平、乙琥胺、非氨酯和拉莫三嗪合用治療癲癇患者時抗癲癇療效增加。52然而，首先由Brodie和Yuen53報(bào)導(dǎo)的丙戊酸與拉莫三嗪在藥理學(xué)上相互作用，可以增加拉莫三嗪誘導(dǎo)皮疹的危險。54當(dāng)拉莫三嗪以極低初始劑量合用丙戊酸治療癲癇時，可以最大程度減少這種危險的發(fā)生。55除了藥效上相互作用外，丙戊酸可以通過取代血漿蛋白和或抑制肝臟代謝影響其它抗癲癇藥物的血漿濃度，這些藥物包括苯妥英、卡馬西平、乙琥胺、非氨酯和拉莫三嗪。15例如，丙戊酸可以使拉莫三嗪消除半衰期（26-70小時）增加2-3倍，這至少可以部分解釋當(dāng)丙戊酸和拉莫三嗪合用時出現(xiàn)

29、的不良反應(yīng)增加的現(xiàn)象。55表II 給予抗痙攣劑量后，實(shí)驗(yàn)動物和癲癇患者血漿和腦組織內(nèi)丙戊酸起效濃度。通過腹膜注射特定劑量丙戊酸后，檢測出小鼠血漿和腦組織內(nèi)藥物濃度，此劑量丙戊酸使戊四唑（PTZ）誘導(dǎo)強(qiáng)直發(fā)作的閾值增加50（TID50）。2癲癇患者的血漿和腦組織內(nèi)藥物濃度檢測在他們口服抗癲癇藥-丙戊酸后的癲癇手術(shù)中進(jìn)行48丙戊酸劑量（毫克/公斤體重）【常規(guī)給藥】丙戊酸濃度血漿濃度（微克/毫升）【微摩爾/升】腦內(nèi)濃度（微克/毫升）【微摩爾/升】小鼠80-100（腹膜內(nèi)注射） 120-150830-104025-40170-280癲癇患者15-20（口服）40-100280-6906-2742-19

30、0像其它許多抗癲癇藥物一樣，丙戊酸或其代謝產(chǎn)物的確切作用機(jī)制目前尚不清晰。注意的焦點(diǎn)多集中在丙戊酸對-氨基丁酸的作用上，后者是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。然而，大量丙戊酸實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果和臨床應(yīng)用多種療效，以及丙戊酸鈉對神經(jīng)組織的影響，均不能單純的應(yīng)用某種機(jī)制來解釋。6. 丙戊酸對體內(nèi)和體外標(biāo)本癇樣放電的影響多種體外標(biāo)本被用于研究丙戊酸抗痙攣?zhàn)饔脤ΠB樣放電的影響。用豚鼠大腦制備的標(biāo)本顯示，丙戊酸可以預(yù)防青霉素誘導(dǎo)的癲癇尖波發(fā)放。56相反，海馬CA3區(qū)癲癇活動由戊四唑（PTZ）體外誘導(dǎo)時，丙戊酸既不能減少也不能增加癲癇活動的爆發(fā)頻率和癲癇波振幅，這表明用不同化學(xué)方法誘導(dǎo)的海馬區(qū)癲癇活動對抗癲癇

31、藥物的敏感性有所不同。57丙戊酸可以減少大鼠杏仁體切片上荷苞牡丹堿誘導(dǎo)的癲癇爆發(fā)。58當(dāng)共同應(yīng)用荷苞牡丹堿和4-氨基-嘧啶（4-AP）誘發(fā)大鼠嗅皮層（EC）/海馬切片癲癇放電時，丙戊酸和其它常規(guī)抗癲癇藥物都可以抑制這種癇樣放電，59而4-AP單獨(dú)誘導(dǎo)的癇樣放電被丙戊酸強(qiáng)烈的抑制住。60一些實(shí)驗(yàn)將丙戊酸抗痙攣?zhàn)饔媚挲g相關(guān)性對4-AP誘導(dǎo)海馬切片上癇樣放電的影響進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丙戊酸可以阻滯青年和成年大鼠切片上的突發(fā)放電，而丙戊酸只能阻滯青年大鼠切片上的間斷發(fā)作的癇樣放電。61通過青年大鼠海馬切片研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸對4-AP誘導(dǎo)癲癇發(fā)作的作用效果受細(xì)胞外鎂濃度的調(diào)節(jié)。62當(dāng)通過去除灌注液中鎂離子

32、誘發(fā)嗅皮層/海馬聯(lián)合切片癲癇發(fā)作時，丙戊酸可以有效抑制嗅皮層早期強(qiáng)直痙攣放電和海馬CA3區(qū)間斷發(fā)作的癇樣活動，然而丙戊酸不能對嗅皮層晚期反復(fù)發(fā)作的強(qiáng)直放電產(chǎn)生影響，但這種晚期癇樣放電對N-甲基-D-天門冬氨酸鹽（NMDA）受體拮抗劑仍然敏感。63隨后的研究顯示，通過延長暴露于低鎂狀態(tài)時間誘導(dǎo)的嗅皮層晚期反復(fù)發(fā)作癲癇，給予所有主要抗癲癇藥物都沒有效果，表明它們可以代表一種難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)模型。64除了降低細(xì)胞外鎂離子濃度可以誘導(dǎo)癲癇事件外，細(xì)胞外鈣離子濃度降低或者細(xì)胞內(nèi)鉀離子濃度增高也可以誘導(dǎo)嗅皮層出現(xiàn)這樣的癇樣放電，但與細(xì)胞外離子誘發(fā)的癲癇活動相比，代謝類型有所不同。65研究顯示丙戊酸及其主

33、要代謝產(chǎn)物反式-2-en丙戊酸可以阻滯除了晚期重復(fù)放電外，嗅皮層發(fā)生的所有類型癲癇發(fā)作。65在這些實(shí)驗(yàn)中丙戊酸代謝物表現(xiàn)出比丙戊酸更強(qiáng)的療效。與嗅皮層/海馬切片相似，利用不含鎂介質(zhì)也可以誘導(dǎo)嚙齒動物丘腦皮層切片出現(xiàn)不同類型的自發(fā)癲癇活動。研究發(fā)現(xiàn)丙戊酸可以有效控制這種體外模型的主要全面癲癇發(fā)作。66研究證實(shí)丙戊酸與苯妥英和卡馬西平一樣，治療濃度下可以抑制培養(yǎng)的小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)（大腦和脊髓）神經(jīng)元的活動，即抑制這些神經(jīng)元中鈉通道激活導(dǎo)致的高頻放電。67沿著青霉素誘發(fā)的皮層癲癇病灶的皮層下通路可以檢測出這種高頻電活動激活。68限制這種激活可能對防止癲癇播散起到十分重要的作用。最近，為了明確丙戊酸對

34、高頻放電的影響，將丙戊酸及其代謝產(chǎn)物反式-2-en丙戊酸對培養(yǎng)小鼠中樞神經(jīng)元細(xì)胞持續(xù)重復(fù)激活（SRF）的影響進(jìn)行了對比。37在濃度依賴、電壓依賴、速度依賴和時間依賴方式中，兩種化合物都可以抑制高頻電活動激活。有趣的是在暴露期間，兩種化合物的濃度依賴限制明顯偏向左側(cè)，而隨著暴露時間延長，丙戊酸的作用稍強(qiáng)于反式-2-en丙戊酸。雖然丙戊酸（及其代謝產(chǎn)物）減少持續(xù)重復(fù)激活的生物學(xué)機(jī)制目前尚不清晰，但有研究表明這種效應(yīng)可能與丙戊酸存在苯妥英樣作用和阻滯電壓依賴鈉離子通道有關(guān)。69本文第7.2部分詳細(xì)描述了丙戊酸對鈉離子電流影響的電壓鉗實(shí)驗(yàn)。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)丙戊酸可以抑制電誘導(dǎo)的貓海馬70感覺性后發(fā)放，并明

35、顯升高了大鼠杏仁核后發(fā)放閾值和增高了大鼠杏仁核后發(fā)放時間。71丙戊酸還可以升高由電刺激貓中央外側(cè)核核和大鼠網(wǎng)狀核誘發(fā)的丘腦后發(fā)放閾值，但并不改變這兩個物種后發(fā)放的時間。72在局部癲癇發(fā)作方面，丙戊酸可以抑制由于鈷聚集在貓海馬區(qū)引起的癲癇活動，并可以阻滯從海馬到新皮質(zhì)自發(fā)放電的播散和電誘發(fā)的癇樣放電。70Mutani和Fariello73發(fā)現(xiàn)丙戊酸可以抑制由于鈷聚集在皮質(zhì)交叉部位導(dǎo)致的貓突發(fā)和間斷發(fā)作的癇樣放電。給予丙戊酸后，電刺激鈷聚集部分不會再產(chǎn)生癲癇活動。同樣的作者74還發(fā)現(xiàn)將鋁凝膠皮層下注射到貓感覺運(yùn)動皮層可以導(dǎo)致局部皮層出現(xiàn)癲癇活動和頭部肌陣攣樣抽動；這種局部癲癇活動可以泛化，同時丙戊

36、酸可以防止繼發(fā)全面發(fā)作出現(xiàn)，但不影響局部致癇灶。除此之外，van Duijn和Beckmann75也注意到丙戊酸并不能減少局部注射鈷誘發(fā)的貓清醒狀態(tài)下感覺運(yùn)動皮層的局部放電，但是可以有效抑制癲癇活動從病灶向周圍播散。當(dāng)應(yīng)用青霉素在大鼠感覺運(yùn)動皮層同倫區(qū)形成兩種致癇中心時，丙戊酸可以阻滯局部放電，以及這些放電繼發(fā)的全面性發(fā)作。76在大鼠杏仁核刺激模型中，人們發(fā)現(xiàn)丙戊酸可以增加電誘導(dǎo)的后發(fā)放閾值，并可以降低癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度、減少發(fā)作時間以及閾值升高時記錄到的后發(fā)放閾值，這些表明在此動物模型中，丙戊酸可以抑制局部癲癇活動的產(chǎn)生和播散。77當(dāng)將節(jié)律性電刺激皮層下結(jié)構(gòu)誘導(dǎo)的皮層自-持續(xù)后發(fā)放模型作為主

37、要全面癲癇發(fā)作-失神發(fā)作的動物模型時，丙戊酸幾乎可以完全阻滯所有這些類型的癲癇放電。78同樣的，丙戊酸可以抑制表現(xiàn)為失神樣發(fā)作的遺傳性大鼠模型的自發(fā)尖波放電。在這些大鼠中，反式-2-en丙戊酸阻滯自發(fā)尖波放電的能力強(qiáng)于丙戊酸。80總之，研究證實(shí)除了少數(shù)例外，丙戊酸可以有效抑制所有體內(nèi)和體外檢測模型的癇樣放電，這與臨床應(yīng)用時發(fā)現(xiàn)的丙戊酸抗癲癇活性范圍十分廣相一致。7作用機(jī)制大量有關(guān)丙戊酸對癲癇放電和神經(jīng)元興奮性播散影響的文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)促使人們著手進(jìn)行這些效應(yīng)產(chǎn)生的相關(guān)基礎(chǔ)生理學(xué)機(jī)制研究。然而，無論丙戊酸是通過突觸后作用影響神經(jīng)遞質(zhì)功能起作用，還是通過影響離子通道起作用，或是通過突觸后生物化學(xué)效應(yīng)起作用

38、，目前都尚無定論。表III列出了與丙戊酸抗癲癇活性密切相關(guān)的那些作用。7.1 興奮作用和抑制作用Macdonald和Bergey81首次描述了丙戊酸可以通過突觸后作用，增強(qiáng)神經(jīng)元對GABA的敏感性。然而在他們的研究中，丙戊酸濃度是在應(yīng)用微電離子透入法后進(jìn)行檢測的，因此局部藥物濃度（細(xì)胞外濃度）并不知曉。隨后的體外研究顯示只有丙戊酸濃度極高的條件下才可以增強(qiáng)突觸后GABA反應(yīng)。2據(jù)我所知，僅有一個體外研究82證實(shí)治療濃度下的丙戊酸可以增強(qiáng)GABA功能。作者在他們的實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用coeruleus定位神經(jīng)元表明，他們結(jié)論與其他人不同的原因是由于這些研究所檢測的腦標(biāo)本部位不同。事實(shí)上，Baldino和G

39、eller也提出根據(jù)神經(jīng)生理學(xué)資料，丙戊酸在大腦內(nèi)的不同部位存在特殊作用。83體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示丙戊酸在200-400毫克/公斤劑量范圍下，可以增強(qiáng)突觸后GABA功能。2由于給予此劑量后腦內(nèi)丙戊酸濃度明顯低于體外增強(qiáng)GABA功能需要的丙戊酸濃度，所以丙戊酸體內(nèi)效應(yīng)并不像是丙戊酸直接作用于突觸后膜，而似乎更是藥物突觸后效應(yīng)（例如促進(jìn)GABA更新）的結(jié)果。見下應(yīng)用培養(yǎng)的小鼠神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)顯示，與臨床應(yīng)用濃度相當(dāng)?shù)谋焖岵⒉荒芨淖兏拾彼峄蛘吲d奮性氨基酸，例如谷氨酸鹽引起的神經(jīng)元效應(yīng)。2然而，有一個研究84顯示丙戊酸可以抑制谷氨酸鹽反應(yīng)，同時可以更強(qiáng)烈抑制NMDA激發(fā)的大鼠新皮質(zhì)一過性去極化。作者提出

40、減少NMDA受體（調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性）數(shù)目，是丙戊酸抗癲癇效應(yīng)主要機(jī)制之一。應(yīng)用多種不同標(biāo)本，對谷氨酸鹽受體亞型NMDA調(diào)節(jié)的突觸反應(yīng)進(jìn)行大量實(shí)驗(yàn)的結(jié)果支持了這一觀點(diǎn)。在所有的研究中，丙戊酸都可以阻滯這些突觸反應(yīng)，說明拮抗NMDA受體（調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性）的作用是丙戊酸非常重要的作用機(jī)制。在這方面存在一個有趣的現(xiàn)象：丙戊酸可以阻滯N-甲基-D,L-天門冬氨酸誘導(dǎo)的嚙齒動物癲癇發(fā)作，而苯妥英、苯巴比妥和乙琥胺都不能。85與其對NMDA受體的作用相反，丙戊酸對紅藻氨酸或者quisqualate（-氨基-3-羥-5-甲基-4-異唑-丙酸鹽；AMPA）受體調(diào)節(jié)的膜反應(yīng)沒有影響。86通常高劑量或者高濃度的丙

41、戊酸才可以抑制神經(jīng)元自發(fā)激活。87然而，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腹膜內(nèi)給予低劑量，即每公斤體重50-100毫克的丙戊酸可以引起大鼠黑質(zhì)網(wǎng)狀部（SNR）的GABA能神經(jīng)元激活速度持續(xù)快速降低。88-90丙戊酸對黑質(zhì)網(wǎng)狀部神經(jīng)元的這種抑制作用可能由于它選擇性促進(jìn)了大鼠黑質(zhì)91神經(jīng)元GABA的傳遞。正如丙戊酸相關(guān)研究所見，抑制黑質(zhì)網(wǎng)狀部激活激活，可以有效控制各種癲癇動物模型的癲癇發(fā)作，這種現(xiàn)象可以應(yīng)用黑質(zhì)網(wǎng)狀部對癲癇發(fā)作播散起至關(guān)重要作用來解釋。92,93因此，丙戊酸對黑質(zhì)網(wǎng)狀部細(xì)胞激活的抑制效應(yīng)與丙戊酸抗癲癇作用密切相關(guān)。表 III 可能與丙戊酸抗癲癇活性相關(guān)的細(xì)胞效應(yīng)?？蓞⒄瘴恼轮械膬?nèi)容參考指標(biāo)丙戊酸效果內(nèi)

42、容電生理研究神經(jīng)元GABA活性神經(jīng)元NMDA反應(yīng)黑質(zhì)網(wǎng)狀部神經(jīng)元激活運(yùn)動電位的重復(fù)持續(xù)激活電壓依賴性鈉離子流生物化學(xué)研究腦GABA水平腦脊液GABA水平GABA合成GABA降解GABA釋放GABA攝取突觸后GABAA受體復(fù)合物GABAB受體GHB5-羥色胺多巴胺氨神經(jīng)保護(hù)/神經(jīng)營養(yǎng)蛋白（例如：CREB、BDNF、bcl-2、MAP激酶）增強(qiáng)減弱抑制（全身給予丙戊酸后）抑制降低？增加增加增加抑制增加GABA轉(zhuǎn)運(yùn)下調(diào)增加與苯二氮卓結(jié)合增加配體結(jié)合減少GHB釋放腦細(xì)胞外水平增加大腦細(xì)胞外水平增加血氨水平增加激活體外，只有在高濃度下才存在（大于1毫摩爾/升）不同大鼠和小鼠標(biāo)本都顯示出已知用于調(diào)節(jié)丙戊酸

43、治療不同類型癲癇發(fā)作的抗痙攣活性。在培養(yǎng)的神經(jīng)元中顯示出；用于不能清晰檢測的常規(guī)標(biāo)本。資料重復(fù)性差；效果通常僅在高濃度時出現(xiàn)，除了對持續(xù)鈉離子內(nèi)流的有力影響外。腦內(nèi)和細(xì)胞內(nèi)GABA水平存在明顯差異在實(shí)驗(yàn)動物和患者身上都有顯示不同腦區(qū)之間有明顯差異只有在高濃度時出現(xiàn)，但神經(jīng)末梢GABA-T對抑制更加敏感。在高濃度（中毒劑量）時降低顯示在海馬GAT-1和GAT-3部只有在全身給藥時才可以觀察的到只有在全身給藥時才可以觀察的到可能與丙戊酸治療失神發(fā)作的機(jī)制有關(guān)與丙戊酸抗痙攣?zhàn)饔藐P(guān)系不大與丙戊酸抗痙攣?zhàn)饔藐P(guān)系不大腦血氨水平升高增加GABA能抑制可能與丙戊酸神經(jīng)保護(hù)作用相關(guān)BDNF=腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；

44、CREBcAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白；GABA-氨基丁酸；GABA-TGABA轉(zhuǎn)氨酶；GATGABA轉(zhuǎn)運(yùn)；GHB-羥丁酸；MAP有絲分裂激活蛋白；NMDAN-甲基-D-天門冬氨酸；SNR黑質(zhì)網(wǎng)狀部；？表明可能效果。7.2 對離子通道的作用研究顯示在比那些抑制正常神經(jīng)元活性的濃度低許多的藥物濃度下，丙戊酸可以消除培養(yǎng)的中樞神經(jīng)元電活動的高頻重復(fù)激活94。研究顯示此種效應(yīng)與丙戊酸治療全面強(qiáng)直痙攣發(fā)作的機(jī)制密切相關(guān)。94丙戊酸對持續(xù)重復(fù)激活（SRF）的影響與苯妥英和卡馬西平對持續(xù)重復(fù)激活（SRF）的影響相似。947.2.1 鈉離子通道丙戊酸此種作用最適宜的解釋就是降低激活性的鈉離子內(nèi)流。94然而，在時至

45、今日進(jìn)行的大部分研究中，人們都推測丙戊酸對鈉離子通道的作用，是間接改變了鈉離子依從動作電位增加的最大速率。事實(shí)上一個應(yīng)用大鼠海馬神經(jīng)元進(jìn)行的電生理研究95發(fā)現(xiàn)丙戊酸可以明顯延緩失活鈉離子通道的恢復(fù)，從而持續(xù)降低鈉離子電傳導(dǎo)。應(yīng)用非脊椎動物標(biāo)本進(jìn)行的研究也同樣顯示丙戊酸可以直接抑制電壓敏感性鈉離子通道。2然而最近有人對丙戊酸通過延緩失活的電壓依從鈉離子通道復(fù)活起到抗痙攣?zhàn)饔玫睦碚撎岢隽酥靡?，因?yàn)楫?dāng)應(yīng)用大鼠海馬切片來研究丙戊酸的神經(jīng)生理學(xué)效應(yīng)時，得出的結(jié)論與培養(yǎng)的神經(jīng)元相反，丙戊酸對細(xì)胞不應(yīng)期沒有影響，因此也就不會對神經(jīng)元的激活產(chǎn)生影響。96后一個研究的作者認(rèn)為丙戊酸主要抗癲癇機(jī)制不能應(yīng)用其對電壓

46、依從鈉離子通道的作用來解釋，至少在海馬切片上是如此。在以培養(yǎng)的成神經(jīng)瘤細(xì)胞和大鼠腦突觸小體為標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸不能通過苯妥英敏感鈉離子通道影響鈉離子的內(nèi)流。97而且，丙戊酸也不會對電壓依從性鈉離子通道上的苯妥英結(jié)合部位產(chǎn)生影響98。另外有研究報(bào)導(dǎo)在培養(yǎng)的大鼠新皮層神經(jīng)元中，丙戊酸（0.2-2毫摩爾/升）可以減少電壓依從性鈉離子電流。99最近一些研究應(yīng)用電壓鉗測量大鼠和藥物治療無效顳葉癲癇患者的CA1區(qū)神經(jīng)元鈉離子電流，結(jié)果顯示在2.5毫摩爾/升（大鼠）或者1.6毫摩爾/升（人）藥物產(chǎn)生50（EC50）最大效應(yīng)濃度下，丙戊酸可以引起電壓依從性通道超極化方向發(fā)生改變。100,101考慮到產(chǎn)生這

47、些效應(yīng)的濃度很高，而且丙戊酸又是一種脂肪酸，所以丙戊酸通過影響鈉離子通道周圍膜的生物物理活性，而起到調(diào)節(jié)鈉離子通道作用的可能性很大，正如許多游離多聚不飽和脂肪酸曾經(jīng)被證實(shí)具有這樣的作用。102然而，這并不能解釋Taverna等人103最近報(bào)導(dǎo)的丙戊酸可以強(qiáng)烈抑制被迅速分離的大鼠新皮層神經(jīng)元的鈉離子內(nèi)流現(xiàn)象。丙戊酸這種高強(qiáng)效作用是否可以應(yīng)用它對持續(xù)重復(fù)激活（SRF）的作用來解釋，目前尚無定論。除了作用于鈉離子通道外，丙戊酸對持續(xù)重復(fù)激活（SRF）的影響還可能應(yīng)用鈣離子依從的鉀離子通道激活來解釋。1047.2.2 鉀離子通道作為丙戊酸抗癲癇作用的電生理機(jī)制，丙戊酸對鉀離子通道的激活效應(yīng)已經(jīng)在以往研

48、究中進(jìn)行過重復(fù)多次的討論，104-106雖然研究證實(shí)只有在高濃度下可以出現(xiàn)這種效應(yīng)。先前應(yīng)用來源于Xenopus laevis卵母細(xì)胞表達(dá)的脊椎動物大腦的多種鉀離子通道亞型進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，丙戊酸對鉀電流的影響如此之小，而不能在丙戊酸抗痙攣機(jī)制中起到重要的作用。1077.2.3鈣離子通道鈣離子通道相關(guān)研究顯示，治療失神發(fā)作的抗癲癇藥物乙琥胺和dimenthadione（三甲惡唑烷二酮主要活性代謝產(chǎn)物）可以阻滯丘腦神經(jīng)元應(yīng)用依賴的T型鈣離子通道激活，丘腦與失神發(fā)作時尖波的產(chǎn)生有關(guān)。108然而，丙戊酸并不能影響丘腦神經(jīng)元中這種T亞型通道引起的鈣電流，雖然丙戊酸治療失神發(fā)作同乙琥胺一樣有效109。研究

49、顯示丙戊酸并不作用丘腦神經(jīng)元，而是阻滯于周圍神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的低閾值T型鈣離子通道。丙戊酸并不能改變腦切片中藜蘆堿刺激產(chǎn)生的鈣離子內(nèi)流，卻可以在5毫摩爾/升的濃度下，降低NMDA或者quisqualate誘導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流。106,110在如此高的毫摩爾濃度下，丙戊酸作為一種脂溶性化合物，可能通過融入細(xì)胞膜而干擾膜的功能。111,112這可能是為什么丙戊酸會在如此高濃度下可以出現(xiàn)多種神經(jīng)化學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)效應(yīng)的原因。7.3 生物化學(xué)效應(yīng)因?yàn)樵缙谘芯堪l(fā)現(xiàn)丙戊酸可以引起嚙齒動物腦中GABA水平113升高，而且GABA水平升高的程度與丙戊酸抗癲癇的效果一致，114,115導(dǎo)致人們?yōu)槊鞔_丙戊酸對GABA系統(tǒng)的

50、影響進(jìn)行了大量的研究。2然而，研究結(jié)果卻顯示丙戊酸并不像GABA能藥物一樣選擇性作用于GABA受體，而是通過多種機(jī)制起到廣泛的抗癲癇作用。此結(jié)論通過表1列出的丙戊酸抗癲癇范圍與GABA能藥物替加賓和氨已烯酸有明顯不同，而得到進(jìn)一步證實(shí)。除了丙戊酸對GABA代謝有明確的影響外，這些影響與丙戊酸抗癲癇作用機(jī)制的關(guān)系還有待爭論。7.3.1 對-氨基丁酸（GABA）系統(tǒng)的影響GABA是哺乳動物腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，GABA功能改變可以導(dǎo)致包括癲癇在內(nèi)的多種大腦疾病的發(fā)生。116人們通常認(rèn)為損傷抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的功能可以導(dǎo)致癲癇發(fā)作，而增加GABA能神經(jīng)遞質(zhì)可以控制癲癇發(fā)作。117,118GA

51、BA與三種不同類型受體相互作用：GABAA、GABAB和GABAC。GABA水平許多臨床應(yīng)用的抗癲癇藥物都是類GABA功能藥物，它們通過抑制GABA降解（氨已烯酸）或再攝?。ㄌ婕淤e）增加GABA水平，或者與突觸后膜的GABAA受體復(fù)合物直接起作用（苯二氮卓和苯巴比妥），從而增強(qiáng)了GABA神經(jīng)遞質(zhì)的活性起到了抗癲癇作用（見圖1）。所以當(dāng)最初研究顯示丙戊酸113,119可以引起GABA水平升高時，并不奇怪為什么人們會認(rèn)為增加GABA神經(jīng)遞質(zhì)功能是丙戊酸治療癲癇的機(jī)制。雖然此種GABA理論在1968年首次被提出，但是之后一直被提起，而且現(xiàn)在仍然是文獻(xiàn)中經(jīng)常爭論的問題。例如，有人認(rèn)為只有高濃度的丙戊酸

52、才可以引起嚙齒動物腦內(nèi)GABA水平升高，而低濃度丙戊酸并不能改變GABA水平，卻仍然可以控制癲癇發(fā)作。104,105同時，一些應(yīng)用癲癇動物模型進(jìn)行的研究顯示丙戊酸引起的腦內(nèi)GABA水平升高滯后于抗癲癇作用的出現(xiàn)，使人們對丙戊酸引起GABA水平升高的相關(guān)問題提出了置疑.104然而，在大多數(shù)檢測丙戊酸對腦內(nèi)GABA水平影響的實(shí)驗(yàn)中，研究人員檢測的都是全腦神經(jīng)遞質(zhì)或者少數(shù)腦區(qū)所有組織的神經(jīng)遞質(zhì)水平，忽略了不同腦區(qū)以及相同腦區(qū)GABA能細(xì)胞間隔中GABA代謝存在明顯差異的事實(shí)，因此導(dǎo)致了這些研究的結(jié)果存在顯著差異。2大鼠腦區(qū)域性研究顯示，丙戊酸對GABA水平的影響在不同腦區(qū)存在很大差異，它可以明顯增高

53、中腦區(qū)域的GABA水平，例如增加黑質(zhì)內(nèi)的GABA水平，通常認(rèn)為后者與癲癇病灶的產(chǎn)生和播散密切相關(guān)。123,124在黑質(zhì)網(wǎng)狀部，丙戊酸誘導(dǎo)的GABA水平增加主要發(fā)生于神經(jīng)末梢（例如發(fā)生在GABA神經(jīng)遞質(zhì)池中）。123-125丙戊酸對腦內(nèi)突觸前（突觸體的）GABA水平的影響發(fā)生十分快（僅在給藥5分鐘后就可以觀察到GABA水平有明顯升高），同時丙戊酸抗癲癇作用持續(xù)時間也與神經(jīng)末梢GABA水平的變化有關(guān)。124突觸前端GABA轉(zhuǎn)運(yùn)子GABA轉(zhuǎn)運(yùn)子釋放GluA：谷氨酸鹽GAD：谷氨酸脫羧酶GABA：-氨基丁酸GABA-T：GABA氨基轉(zhuǎn)移酶SSA：琥珀酸半醛SSADH：琥珀酸半醛脫氫酶SA：琥珀酸GAB

54、A transporter：GABA轉(zhuǎn)運(yùn)子Release：釋放Uptake：攝取Glial cell：膠質(zhì)細(xì)胞Postsynaptic neuron：突觸后神經(jīng)元GABAA receptor：GABAA受體Cl：氯離子神經(jīng)類固醇作用部位：Ganaxolone巴比妥類藥物作用部位：魯米那（苯巴比妥）非氨酯木防己苦毒素作用部位：木防己苦毒素戊四唑GABA作用部位：GABA，muscimol荷包牡丹堿苯二氮卓作用部位：地西泮氯硝安定甲酮氮平圖1：腦內(nèi)-氨基丁酸抑制性突觸示意圖，同時顯示GABA在突觸前后代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)過程。在突觸前端，谷氨酸經(jīng)谷氨酸脫羧酶（GAD）的作用生成GABA。GABA在GABA氨基轉(zhuǎn)移酶（GABA-T）的作用下降解為琥珀酸半醛（SSA），后者在琥珀酸半醛脫氫酶（SSADH）的作用下生成琥珀酸。GABA被突觸小泡包被，當(dāng)突觸前鈣離子內(nèi)流，可反應(yīng)性使突觸小泡釋放GABA。GABA還可以通過神經(jīng)元轉(zhuǎn)導(dǎo)子（GABA再攝取載體）逆向轉(zhuǎn)運(yùn)從細(xì)胞質(zhì)內(nèi)釋放。在突觸后膜，GABA作用于GABAA受體，后者是由、和三種異構(gòu)體組成的五聚體結(jié)構(gòu)。五聚體GABAA受體被G