第五節(jié)胰島素的分泌

1、第五節(jié)胰島內分泌胰島(pancreatic islet)為胰腺的內分泌部，是呈小島狀散在分布于外分泌腺泡之間的內分泌細胞團。細胞之間有豐富的毛細血管分布，有利于胰島細胞分泌的激素進入循環(huán)血 液。成年人胰腺內的胰島有(1-2 ) x 10個，約占胰腺總體積的 1%。胰島內分泌細胞按 形態(tài)學特征及分泌的激素分類至少有五種細胞：分泌 胰高血糖素(glucagon )的“(A) 細胞，約占胰島細胞總數(shù)的 25%;分泌胰島素(insulin )的3 (B)細胞，占60%-70% ; 分泌生長抑素(somatostatin, SS )的8 (D)細胞，約占10% ;分泌血管活性腸肽(vasoactive

2、intestinal peptide, VIP )的 Di (H)細胞和分泌胰多肽(pancreatic polypeptide, PP )的F (PP)細胞數(shù)則很少。一、胰島素(一)胰島素及其受體1.胰島素 人胰島素是含51個氨基酸殘基的小分子蛋白質，分子量為5.8kD ,由21肽的A鏈和30肽的B鏈組成。A、B兩鏈之間借助于兩個二硫鍵相連，A鏈內還有一個二硫鍵，如果二硫鍵斷開，胰島素便失去活性。在 3細胞內，前胰島素原(preproinsulin ) 在粗面內質網中被水解成胰島素原(proinsulin )，隨后被運至高爾基復合體進一步加工， 最后經剪切形成胰島素和連接肽(connecti

3、ng peptide, C 肽)。由于C肽與胰島素一同被釋放入血，兩者的分泌量呈平行關系，故測定 C肽含量可反映3細胞的分泌功能。3細 胞分泌時亦有少量的胰島素原進入血液，但其生物活性僅為胰島素的3%-5%。C肽雖無胰島素活性，但具有激活鈉泵及內皮細胞中的一氧化氮合酶等作用。正常成年人胰島素的分泌量為40-50U/d(1.6-2.0mg/d )?？崭箷r，血清胰島素濃度約為10uU/ml (69pmol/L 或40ng/dI )。胰島素在血液中以與血漿蛋白結合和游離的 兩種形式存在，二者之間保持動態(tài)平衡，只有游離的胰島素具有生物活性。人血中胰島素 的半衰期僅5-6分鐘，主要在肝臟被胰島素酶滅活，

4、亦有少量胰島素在肌肉和腎臟中被滅 活。2.胰島素受體及受體后信號轉導胰島素受體(insulin receptor, IR )屬于酪氨酸激酶受體家族成員，幾乎分布于哺乳動物所有細胞膜中，但在不同的細胞IR的數(shù)量可由顯著的差異，如在肝細胞和脂肪細胞膜中可有(2-3 ) X 150個受體分布，而在紅細胞膜中僅有40多個，這就決定了不同組織細胞對胰島素敏感性的差異。IR是由完全暴露在細胞膜外的兩個a亞單位和跨膜的兩個3亞單位組成的四聚體糖蛋白。兩個a亞單位之間、a與3亞單位之間均由二硫鍵相連。a亞單位的分子量為135kD ,含719個氨基酸殘基，是與胰島景結合的部位，3亞單位的分子量為 95kD,含6

5、20個氨基酸殘基，分為三個結構域：N末端的194個氨基酸殘基為膜外結構域；中間的23個氨基酸殘基組成跨膜結構域；C末端的膜內結構域具有酪氨酸激酶活性的片段(圖10-18 )。實驗發(fā)現(xiàn)，a亞單位被去除后，3亞單位則處于持續(xù)激活狀態(tài)，表明a亞單位起著抑制 3亞單位酪氨酸激酶活性的作用。胰島素介導的細胞內信號轉導機制十分復雜。胰島素受體底物(insulin receptorsubstrate, IRS )廣泛存在于胰島素敏感組織細胞內，是介導胰島素生物學作用的關鍵信號】蛋白。當胰島素與 a亞單位結合后，a亞單位對3亞單位的抑制效應解除，使3亞單位的酪氨酸激酶自我磷酸化而激活，活化的3亞單位可引起自身

6、及胞內多種信號蛋白（包括IRS）的酪氨酸殘基進一步磷酸化，啟動細胞內IRS等多種信號蛋白的活化和相互作用，通過級聯(lián)反應引起細胞內與代謝、生長等有關的酶激活（或失活）、基因表達等，最終實現(xiàn) 胰島素的生物效應（見圖 10-18 ）。目前已發(fā)現(xiàn)人組織細胞內含有多種IRS,如IRS-1IRS-4 ,分別表達于不同的組織細胞，參與不同的信號轉導通路。IRS-1表達于各種組織細胞中，但主要是骨骼肌細胞，IRS-1也是IGF-1受體的底物，主要影響細胞生長；IRS-2也表達于各種組織細胞中，但在肝臟和胰島3細胞大量表達，主要影響肝的代謝和胰島3細胞的生長與分化；IRS-3存在于腦和脂肪等組織中，參與脂代謝調

7、節(jié)；IRS-4分布于垂體和腦組織中。胰島素受體介導的信號轉導中許多環(huán)節(jié)障礙均可導致胰島素抵抗的發(fā)生，如IRS-1磷酸化異?；虮磉_缺陷足可導致胰島素抵抗，甚至引起2型糖尿病。胰島素抵抗是胰島素靶細胞對胰島素敏感性下降，即需要更大量胰島素才能產生正常的生理效應。目前認為，胰 島素抵抗是導致糖尿病、高血壓和高血脂等疾病發(fā)生發(fā)展的最重要最根本的原因之一。（二）胰島素的生物作用胰島素是促進物質合成代謝，維持血糖水平穩(wěn)態(tài)的關鍵激素，對于機體能源物質的儲 存及生長發(fā)育有重要意義。根據(jù)胰島素與IR結合后出現(xiàn)生物效應的時間順序，可先后表現(xiàn)即刻作用、快速作用和 延遲作用。即刻作用發(fā)生在數(shù)秒內，通過轉運蛋白的磷酸化

8、，可促進靶細胞快速轉運葡萄 糖、氨基酸、K+、磷酸根離子等進入肌肉和脂肪細胞；快速作用發(fā)生在數(shù)分鐘內，通過改 變酶的活性，可促進糖原合成、糖酵解、蛋白質合成，抑制糖原分解、糖異生、蛋白質分解等；延遲作用發(fā)生在數(shù)小時或數(shù)天后，通過調控基因轉錄，可影響多種mRNA 的生成，促進脂肪、蛋白質合成及細胞生長。1.對糖代謝的作用 胰島素具有降低血糖的作用它是通過增加血糖的去路和減少血糖的 來源而實現(xiàn)的，并與其他激素共同維持血糖穩(wěn)態(tài)。胰島素在不同組織細胞的降糖作用機制 不盡相同。促進肌肉攝取、儲存和利用葡萄糖：安靜時，肌肉主要利用脂肪酸氧化來提供能量；但在肌肉活動時則利用葡萄糖氧化供能，此時葡萄糖攝入增多

9、，主要原因是肌肉收縮可誘 發(fā)細胞膜對葡萄糖通透性增加和葡萄糖在細胞內代謝加速。胰島素大量分泌時，葡萄糖迅 速進入肌肉組織，以肌糖原形式儲存?zhèn)溆?。胰島素通過增加肌肉和脂肪組織細胞膜中葡萄糖轉運體（glucose transporter, GLUT ）的數(shù)量來促進葡萄糖的攝取、儲存和利用。GLUT是由495-524個氨基酸殘基組成的一類轉運蛋白，位于胞質中。按發(fā)現(xiàn)順序分為GLUT1-GLUT7七種類型。各種GLUT的分布、與葡萄糖的親和力及作用機制均有一定 差異。正常情況下， GLUT4存在于對胰島素敏感的靶細胞（如骨骼肌、心肌與脂肪等細胞） 的胞質中。當IR被激活后，通過活化磷脂酰肌醇3-激酶（

10、PI3-K）,使胞質中含 GLUT4的囊泡轉位到細胞膜并與之融合，使GLUT4嵌入細胞膜中，加速葡萄糖的跨膜轉運。肌肉活動過程中，與肌肉收縮有關的轉錄因子（ GLUT4增強因子、肌肉增強因子 2）激活， 肌細胞表達GLUT4增加。促進肝臟攝取、儲存和利用葡萄糖：胰島素的重要作用之一是調節(jié)肝糖代謝，主要 作用環(huán)節(jié)是：提高葡萄糖激酶的活性，促進葡萄糖的磷酸化，從而促進肝細胞攝取葡萄糖；提高糖原合酶的活性，促進肝糖原的合成；抑制磷酸化酶活性，阻止糖原分解；抑制糖異生有關酶的活性，抑制肝糖異生一般情況下，食物中 60%的糖以肝糖原的形式儲存于肝臟中。胰島素缺乏時，糖的攝 取、利用障礙，可引起血糖增高，

11、一旦超過腎糖閾，尿中出現(xiàn)葡萄糖，導致糖尿（見網絡 增值服務）。2 .對脂肪代謝的作用 胰島素可促進脂肪的合成與儲存，抑制脂肪的分解和利用，降低 血中脂肪酸的濃度。主要作用環(huán)節(jié)是：促進葡萄糖進入脂肪細胞，小部分用于合成脂肪酸，大部分形成“-磷酸甘油，后者與脂肪酸結成三酰甘油，儲存于脂肪細胞；當肝糖原儲存飽和（肝糖原濃度達到5%-6% ）時，進入肝細胞的葡萄糖合成糖原，/受阻，多余的葡萄糖轉化為脂肪酸，以三酰甘油的形式被裝載于極低密度脂蛋白中（VLDL）中，經血液運輸至脂肪組織儲存；抑制對激素敏感脂肪酶活性，減少脂肪細胞中三酰甘油的分解，從而抑制脂肪酸進 入循環(huán)血液；增加機體大多數(shù)組織對葡萄糖的利

12、用，而減少對脂肪的利用。胰島素缺乏可導致脂肪代謝紊亂，脂肪分解加強，脂肪酸的儲存減少，大量脂肪酸在1肝內氧化生成過多酮體，可引起酮癥酸中毒，甚至昏迷。3 .對蛋白質代謝的作用胰島素能促進蛋白質合成和儲存，抑制蛋白質的分解。主要作用環(huán)節(jié)是：促進氨基酸進入細胞，與生長激素協(xié)同增加細胞對氨基酸的攝取；直接加強核糖體功能，加速mRNA的翻譯過程，增加蛋白質合成；加速細胞核內DNA的復制和轉錄過程，增加 mRNA及蛋白質數(shù)量，尤其是增加與 糖、脂肪、蛋白質生成有關的酶的合成；抑制蛋白質的分解，減少氨基酸從組織細胞，尤其是從肌細胞釋放入血；促進肝糖異生關鍵酶的降解，抑制糖異生，使血中的氨基酸轉用于蛋白質合

13、成4 .對電解質代謝的作用胰島素可促進 K+, Mg 2+及磷酸鹽進入細胞，參與細胞物質代謝活動5 .對生長的作用 在促進機體生長方面，胰島素與生長激素具有協(xié)同作用。實驗發(fā)現(xiàn)同 時切除胰腺及垂體的動物，生長停滯，如果單獨給予胰島素或生長激素，促生長作用不顯 著；但如果這兩種激素同時應用，則動物生長明顯加快。（三）胰島素分泌的調節(jié)胰島素在調節(jié)體內物質代謝等活動的同時其分泌活動也受到營養(yǎng)物質、神經體液等諸 多因素的調節(jié)。6 .營養(yǎng)成分的調節(jié)作用血中葡萄糖水平是調節(jié)胰島素分泌最重要的因素。胰島 3細胞對血糖變化十分敏感，正常人空腹血糖濃度為80-90mg/100ml（4.4-5.0mmol/L ），

14、胰島素分泌很少，僅約 25ng/（min kg）;當血糖升高到300mg/100m時，產生最大分泌反應；當血糖水平降至正常時，胰島素分泌也隨之恢復到基礎水平；當血糖降至 50mg/100ml 時，則無胰島素的分泌。葡萄糖刺激胰島3細胞分泌胰島素與 ATP/ADP比率有關。在生理情況下，3細胞膜中的GLUT2轉運葡萄糖進入胞內的量與血糖濃度呈正比。進入3細胞的葡萄糖即可被葡萄糖激酶（glucokinase, GK ）磷酸化，成為 6-磷酸葡萄糖。6-磷酸葡萄糖的進一步氧化使 ATP生成增加，ATP/ADP比率增高，導致3細胞膜中的ATP敏感的鉀通道關閉，使細胞 膜去極化，激活電壓門控L型鈣通道，

15、導致 Ca2+內流增加，與神經末梢釋放遞質相似，觸發(fā)胰島素出胞釋放。在上述過程中，GLUT2和GK存在缺陷，可致3細胞對血糖的敏感性降低，刺激3細胞分泌胰島素的作用降低，血糖濃度將升高。在持續(xù)高血糖刺激（葡萄糖鉗制實驗）的情況下，胰島素的分泌過程可分為三個階段（圖 10-19 ）:在血糖急劇升高后的最早3-5分鐘內，胰島素分泌量迅速增高，幾乎達到基礎分泌 第水平的10倍，出現(xiàn)胰島素分泌的脈沖峰，這是由于3細胞內近質膜處的胰島素儲存顆?？焖籴尫诺慕Y果。3細胞內儲存的激素量不大，一般在此后的 5-10分鐘時胰島素的分泌量又 快速回降到約1/2峰值水平；前一階段（約15分鐘）結束后，胰島素分泌又逐漸

16、增加并在此后的2-3小時達到一個平穩(wěn)的高水平。此階段胰島素的分泌量大，分泌速率可大于前一階段，且持續(xù)時間長， 是由3細胞內遠離質膜處的分泌顆粒中的胰島素和新合成的胰島素共同釋放所致；如果高血糖持續(xù)一周左右，胰島素的分泌將進一步增加，這是由于長時間高血糖刺 激3細胞，使之增殖而引起的。圖10-19高T精對胰島素分泌的許多氨基酸也能刺激胰島素分泌，其中以精氨酸和賴氨酸的刺激作用最強。血液中氨 基酸和葡萄糖對胰島素分泌的刺激作用具有協(xié)同效應。此外，血液中游離脂肪酸和酮體明 顯增多時也可促進胰島素分泌。長時間高血糖、高氨基酸和高血脂可持續(xù)刺激胰島素分泌， 導致胰島素3細胞功能衰竭，胰島素分泌不足而引起

17、糖尿病。7 .激素的調節(jié)作用多種激素參與對胰島素分泌的調節(jié)胃腸激素：在胃腸激素中，促胃液素、促胰島素、縮膽囊素和抑胃肽( GIP)等均 可促進胰島素分泌，其中 GIP的刺激作用屬于生理性調節(jié)，而其余胃腸激素的作用都是通 過升高血糖而間接實現(xiàn)的。實驗表明：口服葡萄糖引起血糖升高和GIP分泌量呈平行上升，結果使胰島素迅速而明顯增加，且超過由靜脈注射等量葡萄糖所引起的胰島素分泌量；口服葡萄糖并注射 GIP抗血清的大鼠，在其血糖升高的同時，胰島素水平升高并不 顯著?？梢姡谛∧c吸收葡萄糖的同時，小腸黏膜分泌的GIP入血后可刺激胰島素分泌，即GIP促進胰島素分泌的作用具有葡萄糖依賴的特性，故將 GIP又

18、稱為葡萄糖依賴性促胰 島素多肽 (glucose-dependent insulinotropic polypeptide)。除葡萄糖外，氨基酸、脂肪酸及鹽酸等均能刺激GIP釋放，進而促進胰島素分泌。餐后 GIP的分泌可在血糖升高前就促進胰島素分泌，因而這一調節(jié)屬于前饋控制。胃腸激素與胰島素分泌之間的功能聯(lián)系構成腸-胰島素軸(entero-insular axis )，其生理意義在于餐后血糖升高前就刺激胰島素分泌，為營養(yǎng)物質吸收后的細胞利用做好準備。*腸-胰島素軸活動受到支配胰島的副交感神經調節(jié)。胰島激素：胰島內胰高血糖素可通過直接作用于3細胞及升高血糖間接促進胰島素的分泌。生長抑素則通過旁分

19、泌抑制做田胞分泌胰島素。胰腺內的垂體腺甘酸環(huán)化酶激活肽(pituitary adenylyl cyclase activating polypeptide, PACAP)也能引起 3細胞 Ca2+內流和細胞內Ca2+釋放，促進胰島素分泌。胰島素還可通過自分泌方式對3細胞進行負反饋調節(jié)(不依賴血糖水平)。此外，胰島素也有促進3細胞分裂的正反饋作用。其他激素：生長激素、皮質醇及甲狀腺激素均可通過升高血糖間接刺激胰島素分泌， 所以長期、大量使用這些激素也可使除田胞衰竭而導致糖尿病。腎上腺素和去甲腎上腺素可作用于3細胞的“2受體，抑制胰島素的分泌；而作用于 32受體則促進胰島素分泌。此外, GHRH、

20、TRH、CRH、胰高血糖樣肽（glucagon-like peptide, GLP ）、VIP 等也可促進 胰島素分泌；而胰抑素、瘦素、甘丙肽、神經肽Y、C肽則能抑制胰島素的分泌。8 .神經調節(jié)胰島3細胞受迷走神經和交感神經的雙重支配。右側迷走神經興奮時釋放 乙酰膽堿，可直接作用于 3細胞膜中的M受體，刺激胰島素分泌，也可通過引起胃腸激素 分泌增多而間接促進胰島素分泌。交感神經興奮時釋放去甲腎上腺素，可通過作用于做田胞膜上的“2受體抑制胰島素的分泌，也可通過因受體則刺激胰島素分泌（在 “2受體阻斷的情況下），但以前者作用為主。神經調節(jié)對正常情況下的胰島素分泌作用不大，主要在 于維持胰島3細胞對葡萄糖的敏感性。運動時交感神經抑制胰島素分泌可防止低血糖的發(fā) 生。各種因素對胰島素分泌的影響總結于圖10-20中。、胰高血糖素胰高血糖素是胰島“細胞分泌的含29個氨基酸殘基的直鏈多肽，分子量約3.5kD ,其N末端第1-6位氨基酸殘基為其生物活性所必需。胰高血糖素的血清濃度為50-100ng/L,半衰期為5-10分鐘，主要在肝內降解，部分在腎內降解。（一）胰高血糖素的生物作用與胰島素的作用相反，胰高血糖素是一種促進物質分解代謝的激素，動員體內能源物 質的分解功能。胰高血糖素的主要靶器官是肝。