經(jīng)皮雌激素學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1經(jīng)皮雌激素經(jīng)皮雌激素第一頁，共43頁。雌激素缺失的癥雌激素缺失的癥候和遠(yuǎn)期候和遠(yuǎn)期(yun q)結(jié)局有哪些？結(jié)局有哪些？在何時(shí)開始(kish)發(fā)生？ 絕 經(jīng) 40年 50年 60年第1頁/共42頁第二頁，共43頁。Updated Recommendation Group, CLIMACTERIC 2008;11:108-123第2頁/共42頁第三頁，共43頁。第3頁/共42頁第四頁，共43頁。第4頁/共42頁第五頁，共43頁。WHI研究研究(ynji)：雌激素孕激素組：雌激素孕激素組增加了靜脈血栓和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)(缺血性中風(fēng)動(dòng)脈血栓？)增加了心肌梗死(xn j n s)的風(fēng)險(xiǎn)（僅對絕經(jīng)后2

2、0年才開始應(yīng)用激素替代治療的患者）增加了乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)（僅對WHI研究前接受過激素預(yù)處理的患者）降低了骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)降低了子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)（無顯著性）WHI Inverstigators. JAMA 2002;288:321-333第5頁/共42頁第六頁，共43頁。WHI Inverstigators. JAMA 2002;288:321-333第6頁/共42頁第七頁，共43頁。第7頁/共42頁第八頁，共43頁。有關(guān)有關(guān)(yugu(yugun)HRTn)HRT的新理的新理念念 新的研究(ynji)證實(shí)，絕經(jīng)后立即開始HRT治療將更為安全：特別是對女性冠心病的保護(hù)作用 “機(jī)會(huì)

3、窗”第8頁/共42頁第九頁，共43頁。血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)在使用血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)在使用(shyng)經(jīng)皮雌激素或經(jīng)皮雌激素或孕烷衍生物中不增加孕烷衍生物中不增加. 不用藥不用藥1 (參照參照)口服雌激素口服雌激素4.0 (1.6-10.1)經(jīng)皮雌激素經(jīng)皮雌激素0.8 (0.4-1.8)雌激素雌激素+孕酮和孕烷衍生物孕酮和孕烷衍生物0.9 (0.4-2.2)雌激素雌激素+去甲孕烷衍生物去甲孕烷衍生物4.0 (1.7-9.4) Canonico et al. The ESTHER study, 2007 孕烷衍生物孕烷衍生物: 如孕酮如孕酮(yn tn)、地屈孕酮、地屈孕酮(yn tn)、美、美羅孕酮羅孕

4、酮(yn tn), 氯地孕酮氯地孕酮(yn tn)血栓栓塞的相對血栓栓塞的相對(xingdu)風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)第9頁/共42頁第十頁，共43頁。第10頁/共42頁第十一頁，共43頁。第11頁/共42頁第十二頁，共43頁。第12頁/共42頁第十三頁，共43頁。第13頁/共42頁第十四頁，共43頁。由于肝臟首過效應(yīng)(xioyng)，給藥劑量較大，需要肝臟酶的參與，副作用增加 1增加靜脈(jngmi)血栓風(fēng)險(xiǎn)(OR 3.5) 2每日服藥，依從性差增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)(RR 1.38) 3增加膽囊疾病風(fēng)險(xiǎn)(RR 1.74) 4經(jīng)皮給藥避免了肝臟首過效應(yīng),減少了肝臟酶的參與， 副作用風(fēng)險(xiǎn)降低1 降低靜脈血栓2與心血管

5、事件風(fēng)險(xiǎn) 5，6無須每日服藥，依從性好乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)極低(RR 1.08) 3膽囊疾病風(fēng)險(xiǎn)更低 4口服口服雌激素雌激素經(jīng)皮經(jīng)皮雌激素雌激素第14頁/共42頁第十五頁，共43頁。有血栓史或高血壓趨勢有血栓史或高血壓趨勢不愿每天服藥者不愿每天服藥者有胃腸疾病不能很好吸收有胃腸疾病不能很好吸收者者口服治療引起惡心口服治療引起惡心( xn)( xn)者者有血管舒縮癥狀而不能口有血管舒縮癥狀而不能口服給藥者服給藥者中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì), 絕經(jīng)學(xué)組絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后激素治療臨床應(yīng)用指南,中華婦產(chǎn)科雜志 , 2008;43(5).第15頁/共42頁第十六頁，共43頁。第16頁/共42頁第十七頁，共43頁。

6、Algeria (1999), Argentina (1992), Austria (1997), Belgium (1978), Benin (1994), Brazil (1999/2005), Bulgaria (2002), Burkina Faso (1978), Cameroon (1995), Canada (1998), Cent African Republic (1997), China (1992), Colombia (2001), Congo (1991), Costa Rica (1997), Czech Republic (1997), Denmark (1994

7、), Ecuador (2000), Egypt (1996), El Salvador (2001), Estonia (1995), Finland (1993), France (1974), Gabon (1997), Germany (1997), Greece (1999), Guatemala (2000), Guinea (1999), Honduras (2001), Hong Kong (1990), Hungary (1997), India (2003), Iceland (1997), Ireland (1994), Israel (1993), Italy (200

8、0), Ivory Coast (1978), Lebanon, Lithuania (1996), Luxembourg (1980), Mali (1999), Mauritania (1997), Mexico (2001), Morocco (2000), Nigeria (1993), Portugal (1990), Madagascar (2004), Moldova (2004), Panama (2001), Peru (2000), Romania (1996), Russian Federation (1999), Senegal (1995), Singapore (1

9、991), Slovakia (1995), South Africa (1996), South Korea (1992), Spain (1993), Sultana of Oman (1998), Switzerland (1986), Thailand (2002), Taiwan (1984), Togo (1997), Tunisia (1995), Ukraine (2000), United Kingdom (1998), United States (2004), Uruguay (1995), Venezuela (1993), Vietnam (2001), West M

10、alaysia (1993), Zimbabwe (1995)第17頁/共42頁第十八頁，共43頁。薯蕷(野生(yshng)山藥）薯蕷(shy)皂甙元17-雌二醇來源來源(liyun)：墨西哥和中國：墨西哥和中國生物堿的提取半合成半合成第18頁/共42頁第十九頁，共43頁。角質(zhì)層角質(zhì)層顆粒顆粒(kl)層層真皮層真皮層毛細(xì)血管毛細(xì)血管(mo x xu un)叢叢雌二醇凝膠雌二醇凝膠貯存庫貯存庫 +限速膜限速膜 +擴(kuò)散擴(kuò)散(kusn)屏障屏障第19頁/共42頁第二十頁，共43頁。n占角質(zhì)層占角質(zhì)層85%85%n在角質(zhì)層形成一儲(chǔ)存庫在角質(zhì)層形成一儲(chǔ)存庫第20頁/共42頁第二十一頁，共43頁?？诜贫?/p>

11、醇(1mg)：80%通過肝臟門靜脈 運(yùn)輸肝臟中雌二醇濃度高：1g/ml體循環(huán)平均雌二醇水平(shupng)：80pg/ml與靶組織受體結(jié)合經(jīng)經(jīng)皮皮正常循環(huán)正常循環(huán)口服口服凝膠凝膠(0.75mg)(0.75mg)通過皮膚吸收通過皮膚吸收 進(jìn)入肝臟的單位進(jìn)入肝臟的單位(dnwi)(dnwi)量為量為pg/mlpg/ml直接進(jìn)入體循環(huán)，雌二醇直接進(jìn)入體循環(huán)，雌二醇平均濃度：平均濃度：30-50 30-50 pg/mlpg/ml與靶組織受體結(jié)合與靶組織受體結(jié)合第21頁/共42頁第二十二頁，共43頁。劑量劑量透皮透皮毫克毫克口服途徑毫克肝首過效應(yīng)臨床效果臨床效果循環(huán)雌激素循環(huán)雌激素穩(wěn)定的生理狀態(tài) (E1

12、/E2 = 1)不穩(wěn)定,非生理狀態(tài)(E1/E2 = 3 to 5)乳腺循環(huán)心血管標(biāo)循環(huán)心血管標(biāo)志物志物不改變us-CRP(血超敏C反應(yīng)蛋白)us-CRP 心血管風(fēng)險(xiǎn)循環(huán)凝血因子循環(huán)凝血因子無影響影響凝血因子靜脈風(fēng)險(xiǎn)血栓風(fēng)險(xiǎn)循環(huán)脂類循環(huán)脂類減少甘油三酯增加甘油三酯動(dòng)脈的風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)第22頁/共42頁第二十三頁，共43頁。Godsland I. Fertil Steril 2001 :75:898-915第23頁/共42頁第二十四頁，共43頁。脂質(zhì)改變(gibin) ( TG)凝血異常動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)(fngxin)(動(dòng)脈粥樣硬化) 血栓風(fēng)險(xiǎn)(fngxin)口服(kuf)雌激素經(jīng)皮雌激素肝臟首過

13、效應(yīng)雌二醇在肝細(xì)胞內(nèi)蓄積生理的雌激素效應(yīng) (與卵巢分泌的激素效應(yīng)相同)第24頁/共42頁第二十五頁，共43頁。第25頁/共42頁第二十六頁，共43頁。Scott RT Jr, et al. Obstet Gynecol. 1991;77:758764口服(kuf)雌二醇 = 2.0 mg/d 雌二醇凝膠 = 1.5 mg/d 雌二醇貼 = 0.05 mg/d20015010050011121314DaySerum estradiol level (pg/mL)n=13, crossover study雌二醇口服雌二醇口服(kuf)(kuf)與經(jīng)皮與經(jīng)皮( (凝膠和貼劑凝膠和貼劑) )給藥的血藥

14、濃給藥的血藥濃度比較度比較第26頁/共42頁第二十七頁，共43頁。5605040302010101520250雌二醇28.3 pg/mL*時(shí)間時(shí)間(shjin)（小時(shí)）（小時(shí)）監(jiān)測(jin c)用藥后25小時(shí)內(nèi)的血藥濃度變化血藥濃度血藥濃度(pg/mL)*超過超過24小時(shí)小時(shí)(xiosh)的平均血藥濃度的平均血藥濃度給予給予24位絕經(jīng)后婦女愛斯妥雌二醇凝膠每天位絕經(jīng)后婦女愛斯妥雌二醇凝膠每天1.25g，連續(xù)使用，連續(xù)使用14天。于第天。于第14天檢天檢測測0-25小時(shí)內(nèi)的雌二醇平均血藥濃度（小時(shí)內(nèi)的雌二醇平均血藥濃度（28.3pg/ml）US Oestrogel Prescribing Inf

15、ormation第27頁/共42頁第二十八頁，共43頁。愛斯妥1.5mg(2.5g凝膠)均值標(biāo)準(zhǔn)差愛斯妥3mg(5g凝膠)均值標(biāo)準(zhǔn)差口服雌二醇2mg均值標(biāo)準(zhǔn)差E1 AUC (0-72h) pg/72 h6.523 3.293+ 8.669 3.638+ 40.282 20.154+E2 AUC (0-72h) pg/72 h4.902 1.8987.412 2.756+8.210 3.126+平均E1 pg/mL90.6 45 7120 30.5575.2 279.9平均E2 pg/mL68.0 27.4102.9 39.9114.0 65.2E1/E21.331.185.05E1 = 雌酮E2 = 雌二醇AUC = 曲線(qxin)下面積 p0.01 與基線相比+ p 0.05第35頁/共42頁第三十六頁，共43頁。林守清，等. 中華(Zhnghu)醫(yī)學(xué)雜志，2001加用安宮黃體酮的兩組陰道不規(guī)則出血評分較高出血率隨用藥時(shí)間(shjin)延長而降低第36頁/共42頁