華法林抗凝治療

1、華法林抗凝治療華法林抗凝治療凝血、溶血過(guò)程示意圖 凝血過(guò)程凝血過(guò)程 血栓溶解過(guò)程血栓溶解過(guò)程 血管損傷血管損傷 組織損傷組織損傷 血小板因子血小板因子 某些凝血因子某些凝血因子 凝血活素復(fù)合體凝血活素復(fù)合體 某些凝血因子某些凝血因子 纖維蛋白溶酶原纖維蛋白溶酶原 血漿激活因子血漿激活因子 組織激活因子組織激活因子 鏈激酶、尿激酶等鏈激酶、尿激酶等 凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶 纖維蛋白溶酶纖維蛋白溶酶 纖維蛋白原纖維蛋白原 纖維蛋白纖維蛋白 纖維蛋白降解產(chǎn)物纖維蛋白降解產(chǎn)物 （形成血栓）（形成血栓） （血栓溶解）（血栓溶解）凝血過(guò)程（抗凝藥種類抗凝藥種類1.凝血酶間接抑制劑：肝素、低分子量肝

2、素；2.凝血酶直接抑制劑： 達(dá)比加群酯、比伐盧定；3.維生素K拮抗劑：華法林4.X因子抑制劑： 利伐沙班、阿哌沙班） 抗栓治療策略抗栓治療策略 血栓形成或栓塞是心腦和外周血管事件的最后關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是致死和致殘的直接原因，沒有血栓就沒有事件。 動(dòng)脈血栓以白血栓為主，主要由血小板和少量纖維蛋白組成，抗血小板藥物占有重要地位。 靜脈血栓以紅血栓為主，含大量紅細(xì)胞和纖維蛋白，主要是凝血系統(tǒng)被激活，抗凝治療為主。 決定治療策略時(shí)，首先進(jìn)行危險(xiǎn)分層，然后根據(jù)疾病的病生理 特點(diǎn)選擇有效的藥物，要平衡抗栓帶來(lái)的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。華法林華法林1.作用：華法林是雙香豆素衍生物，通過(guò)抑制對(duì)維生對(duì)維生素素KK依賴性凝血因子依

3、賴性凝血因子、發(fā)揮抗凝作用。只有所有依賴于維生素K的凝血因子全部被抑制后才能發(fā)揮充分的抗凝作用，因此華法林的最大療效多于連續(xù)服藥4-5天后達(dá)到，停藥5-7天后其抗凝作用才完全消失。 2.特點(diǎn)：華法林胃腸道吸收快，生物利用度高。幾乎完全通過(guò)肝臟代謝；主要通過(guò)腎臟排除。3.禁忌：1.圍手術(shù)期或外傷；2.明顯肝腎功能損害；3.中重度高血壓（160/100mmHg）；4.凝血功能障礙伴有出血傾向；5.活動(dòng)性消化性潰瘍；5.妊娠；6.其他出血性疾病.4.不良反應(yīng)：常見的是出血；還有罕見的不良反應(yīng)：急性血栓形成，包括皮膚壞死和肢體壞疽。通常在用藥的第3-8天出現(xiàn)華法林使用要點(diǎn) 一般起始劑量為每天3mg，I

4、NR達(dá)標(biāo)后給予維持量。u 對(duì)華法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始劑量相應(yīng)減少。u 一般治療后2-7天出現(xiàn)抗凝療效。如需快速抗凝，同時(shí)給予肝素或低分子量肝素5天以上，INR達(dá)到目標(biāo)范圍后2天停用肝素。華法林治療開始階段應(yīng)每天監(jiān)測(cè)INR，直到INR連續(xù)兩天在目標(biāo)范圍內(nèi) ，然后每周監(jiān)測(cè)2-3次共1-2周，穩(wěn)定后監(jiān)測(cè)次數(shù)逐漸減少至4周一次。 服用華法林INR穩(wěn)定的患者最長(zhǎng)可以3個(gè)月 監(jiān)測(cè)一次INR。INR如超過(guò)目標(biāo)范圍，可升高或降低原劑量的5-20，調(diào)整劑量后注意加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。 如INR一直穩(wěn)定，偶爾波動(dòng)且幅度不超過(guò)INR目標(biāo)范圍上下0.5，可不必調(diào)整劑量，酌情復(fù)查INR，可數(shù)天或1-2周u 華法

5、林治療的安全性、有效性取決于是否將INR維持在目標(biāo)范圍內(nèi)。INR高于目標(biāo)上限時(shí)出血危險(xiǎn)性急劇增加，INR低于2.0時(shí)栓塞危險(xiǎn)性增加。u 教育患者：抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)；注意避免外傷；規(guī)律飲食；盡量不要同時(shí)應(yīng)用其他抗血栓藥物；定期檢測(cè)INR；掌握藥物劑量；按時(shí)服藥（忘記服藥后在當(dāng)天補(bǔ)上或在第二天繼續(xù)正常用藥）；高血壓病人在抗凝治療期間必須嚴(yán)格控制血壓。 ACCP推薦的口服抗凝藥物適應(yīng)癥及相應(yīng)的INR范圍INR 2.03.0，目標(biāo)值2.5 預(yù)防靜脈血栓形成；治療靜脈血栓形成；治療肺栓塞；預(yù)防體循環(huán)栓塞 ；生物瓣換瓣；急性心肌梗死（預(yù)防體循環(huán)栓塞）；瓣膜病房顫 INR 2.53.5，目標(biāo)值3.0 機(jī)械瓣換

6、瓣（高危）； 急性心肌梗死（預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)）；某些血栓病人和抗磷脂抗體綜合癥INR 2.03.0，目標(biāo)值2.5 主動(dòng)脈雙葉機(jī)械性瓣膜影響影響INRINR的因素的因素Vit K、利福平、瀉、利福平、瀉藥、苯妥英鈉、苯藥、苯妥英鈉、苯巴比妥、螺內(nèi)酯等巴比妥、螺內(nèi)酯等阿司匹林、紅霉素、阿司匹林、紅霉素、胺碘酮、奎尼丁、他胺碘酮、奎尼丁、他汀類、丹參等汀類、丹參等藥物藥物水腫、華法林耐藥、水腫、華法林耐藥、甲低等甲低等肝臟疾病、心衰、甲肝臟疾病、心衰、甲亢等亢等疾病疾病降低降低INR升高升高INR因素因素 華法林長(zhǎng)期治療的病人對(duì)飲食中維華法林長(zhǎng)期治療的病人對(duì)飲食中維KK的的變化非常敏感。維變化非常敏

7、感。維KK主要來(lái)自植物中的主要來(lái)自植物中的葉綠醌，它能通過(guò)華法林非敏感途徑生葉綠醌，它能通過(guò)華法林非敏感途徑生成成KH2KH2，抵消華法林的抗凝作用。富含，抵消華法林的抗凝作用。富含維維k k的食物：酸奶酪、蛋黃、大豆油、的食物：酸奶酪、蛋黃、大豆油、魚肝油、海藻類、綠葉蔬菜。魚肝油、海藻類、綠葉蔬菜。 華發(fā)林的量效關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素影華發(fā)林的量效關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素影響。響。 (1)(1)編碼細(xì)胞色素編碼細(xì)胞色素P450P450的基因突變的基因突變(2)(2)肝臟酶遺傳多態(tài)性肝臟酶遺傳多態(tài)性與低劑量使用與低劑量使用華法林時(shí)高出血并發(fā)癥有關(guān)華法林時(shí)高出血并發(fā)癥有關(guān)HAS-BLEDHAS-BL

8、ED出血風(fēng)險(xiǎn)積分出血風(fēng)險(xiǎn)積分字母字母臨床特點(diǎn)臨床特點(diǎn)計(jì)分計(jì)分H H高血壓高血壓1 1A A肝、腎功能異常（各肝、腎功能異常（各1 1分）分）1 1或或2 2S S卒中史卒中史1 1B B出血史出血史1 1L LINRINR值波動(dòng)值波動(dòng)1 1E E老年（如年齡老年（如年齡6565歲）歲）1 1D D藥物或嗜酒（各藥物或嗜酒（各1 1分）分）1 1或或2 2最高值最高值9 9分分積分積分3 3分，提示出血高風(fēng)險(xiǎn)！須警惕，并定期復(fù)查分，提示出血高風(fēng)險(xiǎn)！須警惕，并定期復(fù)查積分積分0-20-2分，出血低風(fēng)險(xiǎn)分，出血低風(fēng)險(xiǎn)INRINR增高或發(fā)生出血性并發(fā)癥的處理增高或發(fā)生出血性并發(fā)癥的處理出血風(fēng)險(xiǎn)增高者發(fā)

9、生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)也增高，抗凝治療的獲益可能更大。因此，只要具備抗凝治療適應(yīng)證仍應(yīng)進(jìn)行抗凝治療。 分類分類需采取的措施需采取的措施INR3.0INR3.0，但，但5.05.0，無(wú)出血并發(fā)癥，無(wú)出血并發(fā)癥減量或停服一次減量或停服一次INR5.0INR5.0，但，但9.09.0，無(wú)出血并發(fā)癥，無(wú)出血并發(fā)癥停華法林；肌注停華法林；肌注VitKVitK1 1（1-2.5mg1-2.5mg），），6-126-12小時(shí)后復(fù)查小時(shí)后復(fù)查華法林開始治療華法林開始治療無(wú)出血并發(fā)癥無(wú)出血并發(fā)癥停華法林；肌注停華法林；肌注VitKVitK1 1（5mg5mg），），6-126-12小時(shí)后復(fù)查小時(shí)后復(fù)查華法林開始治

10、療。若患者具有出華法林開始治療。若患者具有出血高危因素，可考慮輸注凝血因子血高危因素，可考慮輸注凝血因子嚴(yán)重出血（無(wú)論嚴(yán)重出血（無(wú)論INRINR水平如何）水平如何）停華法林；靜滴停華法林；靜滴VitKVitK1 1（5mg5mg），輸注），輸注凝血因子，隨時(shí)監(jiān)測(cè)凝血因子，隨時(shí)監(jiān)測(cè)INRINR，穩(wěn)定后重，穩(wěn)定后重新評(píng)估華法林治療的必要性新評(píng)估華法林治療的必要性特殊問(wèn)題的抗凝治療 u手術(shù)病人：多數(shù)病人術(shù)前4-5天停用華法林，手術(shù)時(shí)INR降到正常（1.2）?？诜﨣1（2.5mg），華法林空白期可減少到2天；術(shù)前、術(shù)后華法林空白期內(nèi)可給予肝素或分子量肝素;血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較低者，可不采用橋接，停藥后術(shù)前I

11、NR可恢復(fù)到接近正常范圍（INR7575歲（歲（A A） 1 1 2 2糖尿病（糖尿?。― D） 1 1 1 1卒中卒中/TIA/TIA/血栓栓塞病史（血栓栓塞病史（S S） 2 22 2血管疾?。ㄑ芗膊。╒ V） 1 1年齡年齡65-7465-74歲（歲（A A） 1 1性別（女性）（性別（女性）（ScSc） 1 1最高積分最高積分 6 69 9新 0 0分：分：一般無(wú)需抗凝治療一般無(wú)需抗凝治療; 11分：分：ASA ASA 或華法林或華法林，傾向于給予華法林; ; 22分分: : 華華法林法林特殊特殊房顫房顫人群的抗凝治療人群的抗凝治療穩(wěn)定型心絞痛與外周動(dòng)脈疾?。悍€(wěn)定型心絞痛與外周動(dòng)脈疾

12、?。簝H應(yīng)用華法林治療。僅應(yīng)用華法林治療。不穩(wěn)定型心絞痛與冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后：不穩(wěn)定型心絞痛與冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后： 置入金屬裸支架的房顫患者可短期（置入金屬裸支架的房顫患者可短期（4 4周）進(jìn)行三聯(lián)抗栓治療，隨后周）進(jìn)行三聯(lián)抗栓治療，隨后應(yīng)用華法林與一種抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）治療。應(yīng)用華法林與一種抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）治療。1212個(gè)月個(gè)月后若患者病情穩(wěn)定，則參照穩(wěn)定性冠心病患者的治療原則僅使用華法林后若患者病情穩(wěn)定，則參照穩(wěn)定性冠心病患者的治療原則僅使用華法林抗凝治療?？鼓委?。 置入藥物洗脫支架后需要進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的三聯(lián)抗栓治療（西羅莫司、置入藥物洗脫支架后需要進(jìn)行

13、更長(zhǎng)時(shí)間的三聯(lián)抗栓治療（西羅莫司、依維莫司和他克莫司洗脫支架應(yīng)治療依維莫司和他克莫司洗脫支架應(yīng)治療 3 3個(gè)月，紫杉醇洗脫支架應(yīng)治療至個(gè)月，紫杉醇洗脫支架應(yīng)治療至少少6 6個(gè)月），之后給予華法林加氯吡格雷（個(gè)月），之后給予華法林加氯吡格雷（75mg/75mg/日）或阿司匹林日）或阿司匹林（75-100mg/75-100mg/日）治療，必要時(shí)可聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑或日）治療，必要時(shí)可聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑或H2H2受體拮抗劑。受體拮抗劑。1212個(gè)月后若病情穩(wěn)定，可單獨(dú)應(yīng)用華法林抗凝治療。個(gè)月后若病情穩(wěn)定，可單獨(dú)應(yīng)用華法林抗凝治療。 特殊特殊房顫房顫人群的抗凝治療人群的抗凝治療心梗心梗急性期急性期: :可

14、選用阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素或低分子可選用阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素或低分子肝素、或比伐盧定和肝素、或比伐盧定和/ /或糖蛋白或糖蛋白IIb/IIIaIIb/IIIa抑制劑，隨后應(yīng)用三抑制劑，隨后應(yīng)用三聯(lián)抗栓治療（華法林、阿司匹林和氯吡格雷）至少聯(lián)抗栓治療（華法林、阿司匹林和氯吡格雷）至少3-63-6個(gè)月。個(gè)月。若出血風(fēng)險(xiǎn)較低而血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高若出血風(fēng)險(xiǎn)較低而血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高，可用華法林與氯吡格可用華法林與氯吡格雷或阿司匹林（加胃粘膜保護(hù)劑）治療雷或阿司匹林（加胃粘膜保護(hù)劑）治療1212個(gè)月。個(gè)月。此后單獨(dú)應(yīng)此后單獨(dú)應(yīng)用華法林長(zhǎng)期治療。用華法林長(zhǎng)期治療。急性缺血性卒中：急性缺血性卒中：急

15、性期進(jìn)行抗凝治療將會(huì)增加顱內(nèi)出血急性期進(jìn)行抗凝治療將會(huì)增加顱內(nèi)出血或梗死后出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦為發(fā)病或梗死后出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦為發(fā)病2 2周以內(nèi)的缺血性卒周以內(nèi)的缺血性卒中患者進(jìn)行抗栓治療。發(fā)病中患者進(jìn)行抗栓治療。發(fā)病2 2周以后若無(wú)禁忌證應(yīng)開始抗栓治周以后若無(wú)禁忌證應(yīng)開始抗栓治療，其治療原則與一般房顫患者相同。療，其治療原則與一般房顫患者相同。 基本概念基本概念u 肺栓塞（肺栓塞（PE):PE):是以各種栓子堵塞肺動(dòng)脈的一組疾病的總稱，包括肺血栓栓塞、脂肪栓塞、是以各種栓子堵塞肺動(dòng)脈的一組疾病的總稱，包括肺血栓栓塞、脂肪栓塞、羊水栓塞、空氣栓塞等。羊水栓塞、空氣栓塞等。u 肺血栓栓塞癥

16、（肺血栓栓塞癥（PTE):PTE):是指來(lái)源于靜脈系統(tǒng)或右心血栓堵塞肺動(dòng)脈或其分枝引起肺循環(huán)障是指來(lái)源于靜脈系統(tǒng)或右心血栓堵塞肺動(dòng)脈或其分枝引起肺循環(huán)障礙的臨床和病理生理綜合征。礙的臨床和病理生理綜合征。u 肺動(dòng)脈血栓形成肺動(dòng)脈血栓形成: :指肺動(dòng)脈病變基礎(chǔ)上（如肺血管炎、白塞氏病等）原位血栓形成，多見指肺動(dòng)脈病變基礎(chǔ)上（如肺血管炎、白塞氏病等）原位血栓形成，多見于肺小動(dòng)脈，并非外周靜脈血栓脫落所致于肺小動(dòng)脈，并非外周靜脈血栓脫落所致. .u 深靜脈血栓形成（深靜脈血栓形成（DVT): DVT): 纖維蛋白、血小板、紅細(xì)胞等血液成份在深靜脈管腔內(nèi)形成凝纖維蛋白、血小板、紅細(xì)胞等血液成份在深靜脈

17、管腔內(nèi)形成凝血塊（血栓）。血塊（血栓）。u 肺梗死（肺梗死（PI): PI): 是指肺栓塞發(fā)生后引起肺組織出血或壞死。是指肺栓塞發(fā)生后引起肺組織出血或壞死。u 靜脈血栓栓塞癥（靜脈血栓栓塞癥（VTE): PTE VTE): PTE 和和DVTDVT是同一疾病過(guò)程中兩個(gè)不同階段，是同一疾病過(guò)程中兩個(gè)不同階段， 統(tǒng)稱為統(tǒng)稱為VTE.VTE.u 周圍動(dòng)脈疾病( PAD):最常受累的周圍動(dòng)脈依次為胭動(dòng)脈、脛動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈、髂動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、椎動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈、腎動(dòng)脈及頭臂動(dòng)脈，以下肢動(dòng)脈粥樣硬化性疾病( LFJAD)最常見預(yù)防和治療靜脈血栓栓塞癥 1.預(yù)防深靜脈血栓形成和肺血栓栓塞癥:一般均采用起效快、

18、半衰期短的靜脈或皮下注射抗凝藥物，便于圍術(shù)期應(yīng)用，但有些情況需要長(zhǎng)期預(yù)防性治療時(shí)可以考慮用華法林與肝素或低分子肝素重疊后長(zhǎng)期替代。例如，骨科關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者需延長(zhǎng)預(yù)防，脊髓損傷后康復(fù)階段的患者，長(zhǎng)期使用口服華法林抗凝應(yīng)該至少延長(zhǎng)到損傷1周后。 2.深靜脈血栓形成和肺栓塞急性期:普通肝素、低分子肝素或璜達(dá)肝癸鈉，并于第2天開始給予華法林重疊使用，直至INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定2天以上。長(zhǎng)期治療的時(shí)間取決于出血危險(xiǎn)和靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。 3.通常VTE患者急性期后華法林抗凝至少要3個(gè)月，如果靜脈血栓栓塞癥的原因不清楚或者危險(xiǎn)因素不能消除，則應(yīng)長(zhǎng)期抗凝治療。 4. 慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(CTPH

19、) :華法林終生治療。 PEPE溶栓與溶栓與抗凝治療治療u心源性休克及/或持續(xù)低血壓的高危肺栓塞：在急性肺栓塞發(fā)病或復(fù)發(fā)后2周以內(nèi)。如無(wú)絕對(duì)禁忌證，應(yīng)溶栓治療：尿激酶：4400IU/Kg靜脈負(fù)荷量10min，繼以4400IU/Kg/h維持12-24小時(shí)；快速給藥：300萬(wàn)IU靜點(diǎn)2小時(shí)uPE抗凝治療：華法林，初期應(yīng)與肝素（普通肝素、低分子量肝素、磺達(dá)肝素）重疊使用，直到INR達(dá)標(biāo)（2.03.0）2天后再停用肝素。急性肺栓塞的抗凝，一般至少需要3個(gè)月。慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓者；再次發(fā)生的無(wú)誘發(fā)因素的肺栓塞；靜脈血栓栓塞危險(xiǎn)因素長(zhǎng)期存在者等應(yīng)長(zhǎng)期抗凝。u高?；颊呷芩ê笮蜇灴鼓委煛中、低危患者抗凝治療是基本的治療措施。u注：阿司匹林