藥物動力學研究進展-PPT課件

1、第十七章第十七章藥物動力學研究進展藥物動力學研究進展第一節(jié)第一節(jié) 手性藥物的藥物動力學手性藥物的藥物動力學一、手性藥物一、手性藥物l手性藥物手性藥物是指藥物分子中引入手性中心后，得到的一是指藥物分子中引入手性中心后，得到的一對互為實物與鏡像的對映異構(gòu)體。對互為實物與鏡像的對映異構(gòu)體。 l分別被命名為分別被命名為R-型或型或S-型、型、 D-型或型或L-型、左旋或右旋型、左旋或右旋。l手性識別手性識別：體內(nèi)生物大分子選擇性的與對映體結(jié)合。：體內(nèi)生物大分子選擇性的與對映體結(jié)合。l自然界存在的藥物大多以單一對映體存在，化學合成自然界存在的藥物大多以單一對映體存在，化學合成藥物大多為手性藥物，臨床上多

2、以消旋體形式使用。藥物大多為手性藥物，臨床上多以消旋體形式使用。n人體是高度復雜的手性環(huán)境，體內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運及代人體是高度復雜的手性環(huán)境，體內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運及代謝過程到的謝過程到的體內(nèi)大分子均存在手性特征體內(nèi)大分子均存在手性特征，n如：轉(zhuǎn)運體、代謝酶、受體、血漿蛋白、組織蛋如：轉(zhuǎn)運體、代謝酶、受體、血漿蛋白、組織蛋白等，可以白等，可以與手性藥物對映體選擇結(jié)合與手性藥物對映體選擇結(jié)合，從而導，從而導致手性藥物對映體的藥物動力學和藥效學的差異。致手性藥物對映體的藥物動力學和藥效學的差異。二、手性藥物對映體選擇性的體內(nèi)藥動學過程二、手性藥物對映體選擇性的體內(nèi)藥動學過程（一）手性藥物吸收（一）手性藥物吸收l手性

3、藥物消旋體的水溶型和晶型與單個對映體可能有手性藥物消旋體的水溶型和晶型與單個對映體可能有差別，引起差別，引起溶出速率差異，影響生物利用度溶出速率差異，影響生物利用度，如酒石，如酒石酸。酸。l大多數(shù)藥物通過大多數(shù)藥物通過被動擴散吸收，無立體選擇性被動擴散吸收，無立體選擇性。l通過通過主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運或促進擴散吸收的手性藥物，可能會出或促進擴散吸收的手性藥物，可能會出現(xiàn)吸収速度和程度的差異。如左旋多巴和右旋多巴。現(xiàn)吸収速度和程度的差異。如左旋多巴和右旋多巴。（二）手性藥物分布（二）手性藥物分布l藥物分布中的立體選擇性主要與對映體藥物分布中的立體選擇性主要與對映體與血漿蛋白、與血漿蛋白、組織蛋白的結(jié)

4、合能力差異組織蛋白的結(jié)合能力差異有關(guān)。有關(guān)。l與藥物結(jié)合的血漿蛋白主要有白蛋白、與藥物結(jié)合的血漿蛋白主要有白蛋白、1-酸性糖蛋酸性糖蛋白。白。l如如S-維拉帕米與上述蛋白的結(jié)合比維拉帕米與上述蛋白的結(jié)合比R-維拉帕米小，維拉帕米小，S-型游離濃度是型游離濃度是R-型的型的2.42倍，其分布容積分別是倍，其分布容積分別是6.42L kg-1和和2.74L kg-1。（三）手性藥物代謝（三）手性藥物代謝l藥物在體內(nèi)的代謝有多種途徑和多種酶。參與藥物在體內(nèi)的代謝有多種途徑和多種酶。參與代謝的代謝的酶和底物大多為手性結(jié)構(gòu)酶和底物大多為手性結(jié)構(gòu)，可能優(yōu)先與某一對映體結(jié)，可能優(yōu)先與某一對映體結(jié)合，從而優(yōu)先

5、代謝該對映體，導致手性藥物對映體代合，從而優(yōu)先代謝該對映體，導致手性藥物對映體代謝速率出現(xiàn)差異。謝速率出現(xiàn)差異。l如如R-普羅帕酮可延長普羅帕酮可延長S-普羅帕酮的代謝。普羅帕酮的代謝。（四）手性藥物排泄（四）手性藥物排泄l腎臟排泄的被動擴散過程一般不存在立體選擇性，腎臟排泄的被動擴散過程一般不存在立體選擇性，但但主動過程主動過程對手性對映體的清除速率可能有不同對手性對映體的清除速率可能有不同的影響。的影響。l另外，由于游離藥物才能被腎小球濾過，所以當另外，由于游離藥物才能被腎小球濾過，所以當有些藥物有些藥物對映體的蛋白結(jié)合率不同對映體的蛋白結(jié)合率不同時，也會導致時，也會導致腎清除率有立體選擇

6、性。腎清除率有立體選擇性。l如口服消旋體沙丁胺醇后如口服消旋體沙丁胺醇后24h的排泄量，的排泄量， R-型為型為8%， S-型為型為37%。第二節(jié)第二節(jié) 蛋白多肽類藥物的藥物動力學蛋白多肽類藥物的藥物動力學 與小分子藥物相比，蛋白多肽類藥物與小分子藥物相比，蛋白多肽類藥物具有具有相對分子量大、不易透過生物膜、體相對分子量大、不易透過生物膜、體內(nèi)易酶解、代謝途徑多樣內(nèi)易酶解、代謝途徑多樣等特點。等特點。一、蛋白多肽類藥物的體內(nèi)過程一、蛋白多肽類藥物的體內(nèi)過程（一）吸收（一）吸收v口服吸收差，原因？口服吸收差，原因？v解決辦法？解決辦法？1、促進吸收：酶抑制劑、滲透增強劑、促進吸收：酶抑制劑、滲透

7、增強劑2、改變劑型：制成脂質(zhì)體等新劑型。、改變劑型：制成脂質(zhì)體等新劑型。3、結(jié)構(gòu)改造、結(jié)構(gòu)改造4、改變給藥途徑、改變給藥途徑非腸道給藥途徑非腸道給藥途徑v靜脈注射、肌內(nèi)注射、皮內(nèi)注射最常用靜脈注射、肌內(nèi)注射、皮內(nèi)注射最常用，靜脈，靜脈注射最有效。注射最有效。v除腹腔給藥，其它所有非口服給藥途徑都具有除腹腔給藥，其它所有非口服給藥途徑都具有避免胃腸道（胃酸、蛋白酶）和肝臟首過效應(yīng)避免胃腸道（胃酸、蛋白酶）和肝臟首過效應(yīng)的的優(yōu)點。包括鼻腔、經(jīng)皮、肺部、結(jié)腸給藥等。優(yōu)點。包括鼻腔、經(jīng)皮、肺部、結(jié)腸給藥等。（二）分布（二）分布v分子量大、親水性強、血漿蛋白結(jié)合率高，所分子量大、親水性強、血漿蛋白結(jié)合率

8、高，所以表觀分布容積小。組織藥物濃度與血藥濃度的以表觀分布容積小。組織藥物濃度與血藥濃度的比值為比值為110%。v蛋白質(zhì)類藥物的蛋白質(zhì)類藥物的V多為多為0.040.2L/kg（如胰島素（如胰島素的的V為為0.0540.112L/kg，生長激素，生長激素0.0710.093L/kg）。而小分子藥物多為）。而小分子藥物多為120L/kg（三）代謝（三）代謝v代謝途徑主要為被器官組織中的代謝途徑主要為被器官組織中的蛋白酶水解，蛋白酶水解，發(fā)生水解反應(yīng)發(fā)生水解反應(yīng)。與小分子藥物不同。與小分子藥物不同。v蛋白水解酶廣泛存在，又有組織特異性。蛋白水解酶廣泛存在，又有組織特異性。胃腸胃腸道內(nèi)道內(nèi)大量分布。大

9、量分布。腸、肝、腎的上皮細胞腸、肝、腎的上皮細胞表面的刷表面的刷狀緣內(nèi)有涉及代謝和攝取的酶和轉(zhuǎn)運體。狀緣內(nèi)有涉及代謝和攝取的酶和轉(zhuǎn)運體。（四）排泄（四）排泄v分子量小于分子量小于5500的物質(zhì)可以自由地被腎小球濾的物質(zhì)可以自由地被腎小球濾過。過。v分子量越大越難以濾過，所以分子量越大越難以濾過，所以腎小球濾過不是腎小球濾過不是蛋白藥物消除的主要途徑蛋白藥物消除的主要途徑。v受體介導的清除受體介導的清除可能是主要清除機制。如胰島可能是主要清除機制。如胰島素，若減少其與受體的親和力，就會顯著延長其素，若減少其與受體的親和力，就會顯著延長其半衰期。半衰期。蛋白多肽類藥物的藥動學特點蛋白多肽類藥物的藥

10、動學特點1、消除半衰期短消除半衰期短：血管緊張素：血管緊張素小于小于1min，胰，胰島素小于島素小于9min。2、表觀分布容積小表觀分布容積小3、首過效應(yīng)明顯首過效應(yīng)明顯4、生物利用度低生物利用度低三、生物樣品中蛋白多肽類的分析方法三、生物樣品中蛋白多肽類的分析方法 和小分子藥物相比，蛋白多肽類藥物的檢測和小分子藥物相比，蛋白多肽類藥物的檢測面臨相當面臨相當大的難度大的難度，其主要原因是：，其主要原因是：l 大多為生理活性物質(zhì)、化學結(jié)構(gòu)特殊、穩(wěn)定性差、體內(nèi)處大多為生理活性物質(zhì)、化學結(jié)構(gòu)特殊、穩(wěn)定性差、體內(nèi)處置復雜。置復雜。l體內(nèi)存在大量體內(nèi)存在大量干擾干擾蛋白，如結(jié)構(gòu)相同或相似的內(nèi)源性蛋白蛋白

11、，如結(jié)構(gòu)相同或相似的內(nèi)源性蛋白類，要求檢測方法應(yīng)高度特異，如何將目標蛋白和干擾物類，要求檢測方法應(yīng)高度特異，如何將目標蛋白和干擾物質(zhì)區(qū)分，質(zhì)區(qū)分，是迄今為止尚未完全解決的一大難題是迄今為止尚未完全解決的一大難題。l生理活性強，用藥劑量低，致使體液中生理活性強，用藥劑量低，致使體液中藥物濃度極低藥物濃度極低，故，故要求檢測方法有極高的要求檢測方法有極高的靈敏度。靈敏度。1、免疫分析法、免疫分析法該法基于蛋白質(zhì)多肽類藥物的抗原性，將抗原該法基于蛋白質(zhì)多肽類藥物的抗原性，將抗原-抗抗體反應(yīng)配以靈敏檢測的方法。體反應(yīng)配以靈敏檢測的方法。優(yōu)點：快速優(yōu)點：快速、靈敏、靈敏缺點：可受內(nèi)源性抗體干擾，試劑盒昂

12、貴。缺點：可受內(nèi)源性抗體干擾，試劑盒昂貴。目前常用酶聯(lián)免疫吸附法（目前常用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）2、同位素標記示蹤法、同位素標記示蹤法 在待測蛋白上標記同位素，以區(qū)別內(nèi)源性物質(zhì)，并根據(jù)放在待測蛋白上標記同位素，以區(qū)別內(nèi)源性物質(zhì)，并根據(jù)放射性計數(shù)來計算標記物的體內(nèi)濃度。碘標記應(yīng)用最廣泛。射性計數(shù)來計算標記物的體內(nèi)濃度。碘標記應(yīng)用最廣泛。優(yōu)點：優(yōu)點：靈敏度極靈敏度極高高，操作，操作簡便快速簡便快速，尤其適用于藥物組織分布研究。，尤其適用于藥物組織分布研究。缺點：缺點：蛋白多肽在體內(nèi)迅速降解，測定樣品總放射性不能代表原型蛋白多肽在體內(nèi)迅速降解，測定樣品總放射性不能代表原型藥物的濃度。藥物的濃度

13、?？赡艽嬖诳赡艽嬖诜派湮廴痉派湮廴荆荒軕?yīng)用于人體。，不能應(yīng)用于人體。3、色譜法及質(zhì)譜聯(lián)用、色譜法及質(zhì)譜聯(lián)用 HPLC具有高度特異性，能精確定量。具有高度特異性，能精確定量。 HPLC有反相色譜（最常用）、離子交換色譜、凝膠過濾有反相色譜（最常用）、離子交換色譜、凝膠過濾色譜、親和色譜。色譜、親和色譜。由于蛋白多肽類藥物在體內(nèi)濃度很低，由于蛋白多肽類藥物在體內(nèi)濃度很低，LC-MS/MS應(yīng)用發(fā)展應(yīng)用發(fā)展迅速。迅速。 目前蛋白多肽類體內(nèi)分析方法還存目前蛋白多肽類體內(nèi)分析方法還存在很多問題，但在很多問題，但免疫分析法免疫分析法是目前應(yīng)用是目前應(yīng)用較多的方法。較多的方法。第三節(jié)第三節(jié) 緩、控釋制劑的藥

14、物選擇和設(shè)計要求緩、控釋制劑的藥物選擇和設(shè)計要求一、概述一、概述n緩釋制劑緩釋制劑（extended release dosage forms, sustained release dosage forms）系指在規(guī)定釋放介系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速非恒速釋放藥物，與普通制劑釋放藥物，與普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少減少一半或有所減少，一半或有所減少，能顯著增加患者的依從性的制劑。能顯著增加患者的依從性的制劑。n控釋制劑控釋制劑（controlled release dosage forms）系指系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地在

15、規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速恒速或接近恒速或接近恒速釋放藥物，其與普通制劑比較，給藥頻率比普通制釋放藥物，其與普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或有所劑減少一半或有所減少減少，血藥濃度比緩釋制劑更加，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者的依從性的制劑。平穩(wěn)，且能顯著增加患者的依從性的制劑。 緩、控釋制劑緩、控釋制劑的優(yōu)勢的優(yōu)勢n與普通制劑比較，用藥與普通制劑比較，用藥次數(shù)減少次數(shù)減少，血藥濃度血藥濃度“峰谷峰谷”波動小波動小，提高療效降低毒副作用提高療效降低毒副作用。n緩、控釋制劑緩、控釋制劑除除口服口服制劑外，制劑外，也包括眼用、鼻腔、也包括眼用、鼻腔、耳道、陰道、直腸、口

16、腔或牙用、透皮或皮下、肌耳道、陰道、直腸、口腔或牙用、透皮或皮下、肌內(nèi)注射內(nèi)注射、皮下植入等，避免肝門靜脈系統(tǒng)皮下植入等，避免肝門靜脈系統(tǒng)“首過效首過效應(yīng)應(yīng)”的制劑。的制劑。二、緩控釋制劑的設(shè)計要求二、緩控釋制劑的設(shè)計要求n緩控釋制劑一般要求緩控釋制劑一般要求在整個胃腸道均有在整個胃腸道均有吸收。如吸收。如VB2在十二指腸特異性主動吸收，不宜制備成緩在十二指腸特異性主動吸收，不宜制備成緩釋制劑。釋制劑。n通常藥物在胃內(nèi)滯留約通常藥物在胃內(nèi)滯留約23h，通過小腸的十二指，通過小腸的十二指腸、空腸、回腸約腸、空腸、回腸約46h，故多數(shù)緩釋制劑給藥后，故多數(shù)緩釋制劑給藥后912h達到吸收較差的大腸部

17、位達到吸收較差的大腸部位(包括盲腸、結(jié)腸包括盲腸、結(jié)腸、直腸、直腸)，由于胃與小腸是藥物吸收的主要部位，由于胃與小腸是藥物吸收的主要部位，故故912h應(yīng)吸收藥物應(yīng)吸收藥物80%以上以上。n若該藥物吸收部位主要在胃與小腸，宜設(shè)計每若該藥物吸收部位主要在胃與小腸，宜設(shè)計每12h服服1次，若藥物在大腸也有一定的吸收，則可考慮次，若藥物在大腸也有一定的吸收，則可考慮設(shè)計設(shè)計24h服服1次。次。n一般半衰期短的治療指數(shù)一般半衰期短的治療指數(shù)小小的藥物，可設(shè)的藥物，可設(shè)計每計每12h服一次，而半衰期長的或治療指數(shù)服一次，而半衰期長的或治療指數(shù)大大的藥物則宜的藥物則宜24h服一服一次次。n所以，制成所以，制

18、成12小時還是小時還是24小時，小時，藥物的吸收藥物的吸收部位、半衰期和治療指數(shù)都有關(guān)系部位、半衰期和治療指數(shù)都有關(guān)系，應(yīng)綜，應(yīng)綜合考慮。合考慮。n緩、控釋制劑的劑量一般根據(jù)普通制劑的緩、控釋制劑的劑量一般根據(jù)普通制劑的給藥方案來確定，即給藥方案來確定，即每日給藥總量相同，每日給藥總量相同，給藥頻率相對減小給藥頻率相對減小。n如鹽酸維拉帕米緩釋片每日給藥如鹽酸維拉帕米緩釋片每日給藥1次，每次次，每次120 mg，其普通片每日給藥，其普通片每日給藥3次，每次次，每次40 mg。（二）緩、控釋制劑的劑量設(shè)計（二）緩、控釋制劑的劑量設(shè)計四、四、 緩、控釋制劑的生物利用度與物等效性研緩、控釋制劑的生物

19、利用度與物等效性研究究生物利用度評價生物利用度評價的的研究內(nèi)容研究內(nèi)容l比較與參比制劑是否生物等效比較與參比制劑是否生物等效l考察有無明顯的緩控釋特征考察有無明顯的緩控釋特征l緩控釋特征是否受食物影響緩控釋特征是否受食物影響l同時體內(nèi)吸收與體外釋放的相關(guān)性。同時體內(nèi)吸收與體外釋放的相關(guān)性。生物利用度評價生物利用度評價的的研究方法研究方法n新型緩釋釋制劑新型緩釋釋制劑的生物利用度與生物等效性試的生物利用度與生物等效性試驗應(yīng)在驗應(yīng)在單次單次給藥與給藥與多次多次給藥兩種條件下進行。給藥兩種條件下進行。n一般一般仿制緩釋制劑仿制緩釋制劑不不進行多次給藥試驗（中國進行多次給藥試驗（中國藥典藥典2015版

20、四部（版四部（9011）。）。（一）單次給藥雙周期交叉試驗（一）單次給藥雙周期交叉試驗n試驗目的試驗目的 是比較受試者在空腹條件下兩種制劑（是比較受試者在空腹條件下兩種制劑（受試制劑和參比制劑）是否生物等效以受試制劑和參比制劑）是否生物等效以及是否具有緩釋、控釋特征。及是否具有緩釋、控釋特征。n參比制劑參比制劑的選擇的選擇 一般應(yīng)選用國內(nèi)外同類上市的一般應(yīng)選用國內(nèi)外同類上市的緩、控緩、控釋制劑釋制劑主導產(chǎn)品。主導產(chǎn)品。 若系創(chuàng)新的緩、控釋制劑，則應(yīng)選擇若系創(chuàng)新的緩、控釋制劑，則應(yīng)選擇國內(nèi)外上市的同類國內(nèi)外上市的同類普通制劑普通制劑主導產(chǎn)品為主導產(chǎn)品為參比制劑。參比制劑。 l試驗設(shè)計方法和要求試

21、驗設(shè)計方法和要求基本與普通制劑相同，基本與普通制劑相同，給藥方案應(yīng)與臨床推薦用法一致。給藥方案應(yīng)與臨床推薦用法一致。l試驗結(jié)果試驗結(jié)果應(yīng)列出服用受試制劑與參比制劑的應(yīng)列出服用受試制劑與參比制劑的每一個受試者的血藥濃度每一個受試者的血藥濃度-時間原始數(shù)據(jù)，時間原始數(shù)據(jù)，計算血藥濃度的平均值和標準差，并列表作計算血藥濃度的平均值和標準差，并列表作圖。然后計算每一位受試者的藥物動力學與圖。然后計算每一位受試者的藥物動力學與生物利用度參數(shù)，求出平均值與標準差，如生物利用度參數(shù)，求出平均值與標準差，如Cmax、tmax、 AUC 和和F值值。 等效的標準等效的標準n參比制劑為緩控釋制劑參比制劑為緩控釋制

22、劑 AUC、Cmax符合生物等效性要求（符合生物等效性要求（80125），則認為吸收程度生物等效），則認為吸收程度生物等效；tmax無顯著無顯著性差異性差異。n參比制劑為普通制劑參比制劑為普通制劑 受試緩、控釋制劑與普通制劑比較，受試緩、控釋制劑與普通制劑比較，AUC符合符合生物等效性要求（生物等效性要求（80125），則認為吸），則認為吸收程度生物等效；收程度生物等效；Cmax有所降低，有所降低，tmax有所延有所延長，表明受試制劑具有緩釋或控釋特征。長，表明受試制劑具有緩釋或控釋特征。（二）多次給藥雙周期交叉試驗（二）多次給藥雙周期交叉試驗 （參比制劑為普通制劑）（參比制劑為普通制劑）l試

23、驗目的試驗目的 是研究受試緩、控釋制劑與參比制劑多次是研究受試緩、控釋制劑與參比制劑多次給藥達穩(wěn)態(tài)時，藥物的吸收速度與程度給藥達穩(wěn)態(tài)時，藥物的吸收速度與程度以及穩(wěn)態(tài)血藥濃度的波動情況。以及穩(wěn)態(tài)血藥濃度的波動情況。l試驗試驗方法和過程的標準化同普通制劑。方法和過程的標準化同普通制劑。n連續(xù)服藥時間至少經(jīng)過連續(xù)服藥時間至少經(jīng)過7個個t1/2后，連續(xù)測后，連續(xù)測定定3d的谷濃度的谷濃度，以確定血藥濃度是否達以確定血藥濃度是否達穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)。生物利用度與生物等效性評價生物利用度與生物等效性評價方法方法（1）根據(jù)各受試者的血藥濃度）根據(jù)各受試者的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)，計算血藥濃時間數(shù)據(jù)，計算血藥濃度平均值與

24、標準差，列表并作圖；度平均值與標準差，列表并作圖；（2）計算出各受試者在血藥濃度達穩(wěn)態(tài)時的）計算出各受試者在血藥濃度達穩(wěn)態(tài)時的重要重要參數(shù)參數(shù)的均值與標準差的均值與標準差.（3）評價穩(wěn)態(tài)時血藥濃度的波動情況）評價穩(wěn)態(tài)時血藥濃度的波動情況（DF），與參比），與參比制劑有顯著差異制劑有顯著差異。（4）生物等效性評價與緩、控釋制劑單次給藥的方法）生物等效性評價與緩、控釋制劑單次給藥的方法和要求相同。和要求相同。即即AUC符合生物等效性要求（符合生物等效性要求（80125），則認為），則認為吸收程度生物等效；吸收程度生物等效；Cmax有所降低，有所降低，tmax有所延長，有所延長，（三）食物影響試驗（

25、三）食物影響試驗n緩、控釋制劑申報生產(chǎn)時，除要求緩、控釋制劑申報生產(chǎn)時，除要求空腹空腹給藥的給藥的人體生物利用度及生物等效性評價外，還必須人體生物利用度及生物等效性評價外，還必須提交提交食物食物對藥物吸收影響的試驗資料。對藥物吸收影響的試驗資料。n因為食物尤其是因為食物尤其是高脂食物高脂食物可能引起緩、控釋制可能引起緩、控釋制劑體內(nèi)釋放行為的改變，從而增加劑體內(nèi)釋放行為的改變，從而增加突釋突釋的風險的風險或影響藥物吸收速率的變化?；蛴绊懰幬镂账俾实淖兓?。試驗方案試驗方案n食物影響試驗通常采用單次給藥給藥三周期食物影響試驗通常采用單次給藥給藥三周期三制劑二重拉丁方三制劑二重拉丁方23交叉設(shè)計交

26、叉設(shè)計。n受試者被隨機分成受試者被隨機分成6組，每個受試者在不同組，每個受試者在不同周期采用不同的給藥方案：周期采用不同的給藥方案：A、空腹受試制空腹受試制劑劑；B、高脂早餐受試制劑高脂早餐受試制劑；C、高脂早高脂早餐參比制劑餐參比制劑，需提供的藥動學參數(shù)主要有，需提供的藥動學參數(shù)主要有AUC及及Cmax。五、五、 緩、控釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性評價緩、控釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性評價（一）緩、控釋制劑的體外釋放度評價（一）緩、控釋制劑的體外釋放度評價n由于緩、控釋制劑在胃腸道釋放時間較長由于緩、控釋制劑在胃腸道釋放時間較長，一般要求在整個胃腸道藥物均有吸收，一般要求在整個胃腸道藥物均有吸收，因此體外釋放度

27、試驗應(yīng)考察因此體外釋放度試驗應(yīng)考察不同不同pH值值介質(zhì)介質(zhì)對釋放的影響。對釋放的影響。n中國藥典規(guī)定中國藥典規(guī)定：如果：如果藥物的釋放行為藥物的釋放行為不受不受pH值變化的影響以去空氣的新鮮純化值變化的影響以去空氣的新鮮純化水為最佳的釋放介質(zhì)水為最佳的釋放介質(zhì)；也可稀鹽酸（；也可稀鹽酸（0.001 molL-10.1 molL-1）或）或pH38的磷酸鹽的磷酸鹽緩沖液。緩沖液。n緩釋制劑從圖中至少選出緩釋制劑從圖中至少選出3個取樣時間點，個取樣時間點，n第一點為開始第一點為開始0.5 h2 h的取樣時間點，用于考察藥物是否有的取樣時間點，用于考察藥物是否有突釋；突釋；n第二點為中間的取樣時間點

28、，一般為藥物累積釋放第二點為中間的取樣時間點，一般為藥物累積釋放50%時，時，用于確定釋藥特性；用于確定釋藥特性；n最后的取樣時間點，用于考察釋藥是否基本完全，此時藥物最后的取樣時間點，用于考察釋藥是否基本完全，此時藥物累積釋放應(yīng)至少達到累積釋放應(yīng)至少達到75%。取樣時間點取樣時間點累積釋放率累積釋放率作用作用0.50.52 2約約30%30%考察是否有突釋考察是否有突釋中間取樣時間點中間取樣時間點50%50%確定釋藥特性確定釋藥特性最后取樣時間點最后取樣時間點75%75%考察釋藥量是否基本完全考察釋藥量是否基本完全（二）緩、控釋制劑的體內(nèi)評價（二）緩、控釋制劑的體內(nèi)評價1、血藥濃度血藥濃度-時間曲線分析時間曲線分析n血藥濃度血藥濃度-時間曲線應(yīng)具有明顯的緩釋特性時間曲線應(yīng)具有明顯的緩釋特性。n緩釋緩釋制劑的血藥濃度制劑的血藥濃度-時間曲線有吸收峰，但相比普通時間曲線有吸收峰，但相比普通制劑，緩釋制劑的制劑，緩釋制劑的峰更加平坦峰更加平坦，達，達峰時間延長峰時間延長。n控釋控釋制劑的達峰時一般不明顯，峰濃度為一平臺狀，制劑的達峰時一般不明顯，峰濃度為一平臺狀，這個平臺可維持較長時間，然后緩慢降低。這個平臺可維持較長時間，然后緩慢降低。2、藥物累積吸收分數(shù)藥物累積吸收分數(shù)-時間曲線和吸收速度時間曲線和吸收速度n通常用通常用Wanger-Nelson（或（或L-R法）