第11章 固有免疫系統(tǒng)及其應答

1、2022-4-1712基本概念基本概念固有免疫固有免疫（innate immunity ）也稱非特異性免）也稱非特異性免疫（疫（non-specific immunity ），是生物在長期種），是生物在長期種系進化過程中形成的一系列防御機制。系進化過程中形成的一系列防御機制。固有免疫系統(tǒng)固有免疫系統(tǒng)（innate immune system）主要由）主要由組織屏障、固有免疫細胞和固有免疫分子組織屏障、固有免疫細胞和固有免疫分子組成。組成。31. 1. 先天固有，可穩(wěn)定遺傳；先天固有，可穩(wěn)定遺傳；2. 2. 免疫作用廣泛，無抗原特異性；免疫作用廣泛，無抗原特異性；3. 3. 初次與抗原接觸即能發(fā)

2、揮效應，但無免疫記憶性；初次與抗原接觸即能發(fā)揮效應，但無免疫記憶性；4. 4. 固有免疫是適應性免疫應答的始動者固有免疫是適應性免疫應答的始動者 可調(diào)控或影響適應性免疫應答的類型和強度；可調(diào)控或影響適應性免疫應答的類型和強度； 適應性免疫應答的維持及其效應的發(fā)揮也必須有固適應性免疫應答的維持及其效應的發(fā)揮也必須有固 有免疫的協(xié)助和參與。有免疫的協(xié)助和參與。固有免疫的特點固有免疫的特點4 組織屏障：皮膚、粘膜等組織屏障：皮膚、粘膜等 固有免疫細胞：固有免疫細胞：MM、DCDC、TT細胞、細胞、NKNK細胞、細胞、 NKT NKT 細胞、細胞、B1B1細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞、嗜堿性

3、粒 細胞和嗜酸性粒細胞等。細胞和嗜酸性粒細胞等。 固有免疫分子：細胞因子、補體、防御素和溶菌酶等固有免疫分子：細胞因子、補體、防御素和溶菌酶等5一、組織屏障及其作用一、組織屏障及其作用（一）皮膚和粘膜屏障（一）皮膚和粘膜屏障 體表皮膚及覆蓋于同外界相通腔道（呼吸道、體表皮膚及覆蓋于同外界相通腔道（呼吸道、消化道和泌尿生殖道等）的粘膜構成皮膚粘膜消化道和泌尿生殖道等）的粘膜構成皮膚粘膜屏障，是機體抗感染的第一道天然防線，其主屏障，是機體抗感染的第一道天然防線，其主要功能包括要功能包括：1 1、物理阻擋、物理阻擋 2 2、化學殺傷、化學殺傷 3 3、生物拮抗、生物拮抗61、物理阻擋、物理阻擋7 皮

4、膚和粘膜可分泌多種皮膚和粘膜可分泌多種具有抑菌或殺菌作具有抑菌或殺菌作用的化學物質(zhì)用的化學物質(zhì)，如皮脂腺分泌的脂肪酸，汗腺，如皮脂腺分泌的脂肪酸，汗腺分泌的乳酸，胃粘膜分泌的胃酸，唾液，淚液分泌的乳酸，胃粘膜分泌的胃酸，唾液，淚液等同共組成機體抵御病原體入侵的化學屏障。等同共組成機體抵御病原體入侵的化學屏障。2 2、化學殺傷、化學殺傷8 正常菌群正常菌群微菌落微菌落, ,及其分泌物組成的細菌生及其分泌物組成的細菌生物膜可通過與病原體競爭受體發(fā)揮屏障或占位性物膜可通過與病原體競爭受體發(fā)揮屏障或占位性保護作用。保護作用。 也可通過競爭營養(yǎng)物質(zhì)及分泌某些殺菌或抑菌物也可通過競爭營養(yǎng)物質(zhì)及分泌某些殺菌

5、或抑菌物質(zhì)阻止病原體在上皮細胞表面的黏附和生長。質(zhì)阻止病原體在上皮細胞表面的黏附和生長。3 3、生物拮抗、生物拮抗9（二）血（二）血-腦屏障腦屏障由軟腦膜、脈絡叢的腦毛細血管壁和包在壁外的星由軟腦膜、脈絡叢的腦毛細血管壁和包在壁外的星狀膠質(zhì)細胞形成的膠質(zhì)膜共同組成。能阻擋微生物狀膠質(zhì)細胞形成的膠質(zhì)膜共同組成。能阻擋微生物和大分子物質(zhì)進入腦脊液或腦組織，從而保護中樞和大分子物質(zhì)進入腦脊液或腦組織，從而保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)。神經(jīng)系統(tǒng)。（三）血（三）血-胎屏障胎屏障由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒絨毛膜共同組成，由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒絨毛膜共同組成，可防止母體內(nèi)病原生物進入胎兒體內(nèi)，從而保護胎可防止母

6、體內(nèi)病原生物進入胎兒體內(nèi)，從而保護胎兒免受感染。兒免受感染。 10吞噬細胞吞噬細胞樹突狀細胞樹突狀細胞NK細胞細胞T細胞細胞 NKT細胞細胞B1細胞細胞二、二、 固有免疫細胞固有免疫細胞11(一一)吞噬細胞吞噬細胞1、中性粒細胞、中性粒細胞-小吞噬細胞小吞噬細胞 壽命短 體小圓形 量大,更新迅速 胞質(zhì)富含嗜天青顆粒和中性顆粒 MHC-I和粘附分子受體 具有強趨化作用和吞噬功能，清除入侵的病原體；具有強趨化作用和吞噬功能，清除入侵的病原體； 表面表達表面表達IgG Fc受體和補體受體和補體C3b受體，通過調(diào)理作用促進受體，通過調(diào)理作用促進和增強中性粒細胞的吞噬、殺菌作用。和增強中性粒細胞的吞噬、

7、殺菌作用。122、單核吞噬細胞、單核吞噬細胞-大吞噬細胞大吞噬細胞單核吞噬細胞包括單核細胞和巨噬細胞；單核吞噬細胞包括單核細胞和巨噬細胞； 壽命長，達數(shù)月壽命長，達數(shù)月 體積大，多形性體積大，多形性 胞漿富含溶酶體胞漿富含溶酶體 MHC-I/IIMHC-I/II和多種粘附分子和多種粘附分子 多種受體多種受體13（1）清除、殺傷病原體 抗原性異物經(jīng)識別結合抗原性異物經(jīng)識別結合形成吞噬溶酶體形成吞噬溶酶體多種水解酶消化降解多種水解酶消化降解形成吞噬體形成吞噬體氧依賴氧依賴/ /氧非依氧非依賴殺菌系統(tǒng)殺賴殺菌系統(tǒng)殺傷病原體傷病原體大部分胞吐排出大部分胞吐排出小部分小部分MHCMHC提呈提呈抗原肽抗原

8、肽MHCMHC復合物復合物. 巨噬細胞的主要生物學功能14(2)(2)參與和促進炎癥反應參與和促進炎癥反應被募集、活化被募集、活化 （炎癥因子）（炎癥因子）趨化作用：趨化作用：充血水腫：充血水腫：殺菌與損傷：殺菌與損傷：MIP-1MIP-1 / / 、MCP-1MCP-1、IL-8IL-8多種多種CKCK、炎癥介質(zhì)、炎癥介質(zhì)CKCK、胞外酶、胞外酶15(3) 抗腫瘤、抗病毒作用：抗腫瘤、抗病毒作用： 經(jīng)細胞因子激活后，有效殺傷腫瘤細胞經(jīng)細胞因子激活后，有效殺傷腫瘤細胞(4) 加工處理抗原，啟動免疫應答：加工處理抗原，啟動免疫應答： 作為抗原遞呈細胞，加工處理抗原，激活免疫細胞作為抗原遞呈細胞，

9、加工處理抗原，激活免疫細胞 (5) 活化免疫細胞、調(diào)節(jié)免疫應答：活化免疫細胞、調(diào)節(jié)免疫應答： 通過通過CK（IL-1、IL-6、IL-12）促進）促進T、B 細胞活細胞活化，增強化，增強NK細胞的殺傷作用，通過細胞的殺傷作用，通過 IL-10下調(diào)免疫下調(diào)免疫應答。應答。1617（二）樹突狀細胞（二）樹突狀細胞18（淋巴（淋巴DC）朗格漢斯朗格漢斯細胞細胞隱蔽隱蔽細胞細胞MFDC IDC胸腺細胞胸腺細胞上皮細胞上皮細胞MIDC19（三）自然殺傷細胞三）自然殺傷細胞1 1、概念、概念： 是一類無需抗原剌激，不受是一類無需抗原剌激，不受MHC限制，可非特異限制，可非特異直接殺傷靶細胞（腫瘤細胞、病毒

10、感染細胞等）的直接殺傷靶細胞（腫瘤細胞、病毒感染細胞等）的淋巴細胞。淋巴細胞。表面標記：表面標記：TCR、mIg 、 CD56+ 、CD16+在機體免疫監(jiān)視、早期抗感染和免疫調(diào)節(jié)中起重要在機體免疫監(jiān)視、早期抗感染和免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。作用。202、NK細胞特性細胞特性2）天然殺傷細胞，無需抗原的預先致敏直接殺傷靶細胞）天然殺傷細胞，無需抗原的預先致敏直接殺傷靶細胞的功能，又能分泌大量的功能，又能分泌大量IFN-，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。 3）能迅速被激活，在急性感染早期能控制病原微生物在）能迅速被激活，在急性感染早期能控制病原微生物在體內(nèi)的迅速擴散。體內(nèi)的迅速擴散。 4）表達）

11、表達IL-2、 IL-12受體，能被受體，能被IL-2、 IL-12直接激活。直接激活。1）大顆粒淋巴細胞，大顆粒淋巴細胞，細胞體積較大，胞漿豐富，含細胞體積較大，胞漿豐富，含有大的嗜天青顆粒，類似單核細胞。有大的嗜天青顆粒，類似單核細胞。不表達不表達TCR或或BCR 。主要分布于外周血和脾臟主要分布于外周血和脾臟213、NK 細胞的殺傷機制細胞的殺傷機制: 穿孔素穿孔素/顆粒酶途徑顆粒酶途徑 Fas/FasL途徑途徑 TNF-/TNFR-I途徑途徑4、NK 細胞的生物學功能細胞的生物學功能 發(fā)揮發(fā)揮 ADCC 作用，參與抗感染、抗腫瘤作用，參與抗感染、抗腫瘤 分泌細胞因子（分泌細胞因子（ I

12、FN- 、TNF- 、GM- CSF ）參與免疫調(diào)節(jié)參與免疫調(diào)節(jié)INNATE IMMUNE SYSTEM AND ITS IMMUNE RESPONSES221、表型表型: NK1.1+（CD 56) )、TCR-CD3+2、特點特點: 主要分布于骨髓、胸腺和肝臟主要分布于骨髓、胸腺和肝臟 多為多為CD4 CD8 TCRlow TCR缺乏多樣性缺乏多樣性, 抗原識別譜窄抗原識別譜窄 可識別不同靶細胞表面可識別不同靶細胞表面CD1分子提呈的共有分子提呈的共有脂類和糖脂類抗原，脂類和糖脂類抗原，無無MHC限制性限制性是指能夠組成性表達是指能夠組成性表達NK 細胞表面細胞表面CD56分子和分子和TC

13、R-CD3 復合受體分子的復合受體分子的T細胞。細胞。 23241、分、分 布布 呼吸道、泌尿生殖道和胃腸道的上皮下及皮膚下的結締呼吸道、泌尿生殖道和胃腸道的上皮下及皮膚下的結締組織內(nèi)靠近血管處等微生物進入機體所必經(jīng)的組織內(nèi)靠近血管處等微生物進入機體所必經(jīng)的“咽喉要道咽喉要道”。2、膜分子、膜分子 1. FcR（IgE的的Fc受體）受體） 2. C3aR 和和 C5aR3、細胞呈圓形或卵圓形，細胞呈圓形或卵圓形， 細胞核細胞核小，呈圓形或橢圓形，染色淺，小，呈圓形或橢圓形，染色淺，位于細胞中央。位于細胞中央。細胞質(zhì)細胞質(zhì)中充滿大小一致、染成藍紫色的顆粒，中充滿大小一致、染成藍紫色的顆粒，均勻分

14、布在核周圍。均勻分布在核周圍。（五）肥大細胞（五）肥大細胞25肥大細胞肥大細胞 (mast cell)組織中的肥大細胞含有大量致密細胞顆粒（左）。局部組織中的肥大細胞含有大量致密細胞顆粒（左）。局部性回腸炎患者腸粘膜組織的肥大細胞自發(fā)釋放顆粒的內(nèi)性回腸炎患者腸粘膜組織的肥大細胞自發(fā)釋放顆粒的內(nèi)容物，留下許多細胞顆?？昭ǎㄓ遥Ｈ菸?，留下許多細胞顆?？昭ǎㄓ遥?。261 1、肥大細胞肥大細胞是守衛(wèi)機體門戶的是守衛(wèi)機體門戶的“哨兵哨兵”細胞，他們識別微細胞，他們識別微生物所特有的各種危險信號之后募集各種免疫細胞至被侵生物所特有的各種危險信號之后募集各種免疫細胞至被侵組織部位，啟動炎癥過程。組織部位，

15、啟動炎癥過程。2 2、巨噬細胞巨噬細胞是分布于全身各組織之中的是分布于全身各組織之中的“常住邊防部隊常住邊防部隊”，他們具有較強的吞噬和殺傷能力，是微生物穿過體表之后他們具有較強的吞噬和殺傷能力，是微生物穿過體表之后所遇到的第一道主要防線。所遇到的第一道主要防線。3 3、中性粒細胞中性粒細胞是隨血液循環(huán)的是隨血液循環(huán)的“野戰(zhàn)部隊野戰(zhàn)部隊”。一旦機體的。一旦機體的任何局部被微生物感染，中性粒細胞將迅速穿出血管，抵任何局部被微生物感染，中性粒細胞將迅速穿出血管，抵達達“出事地點出事地點”，吞噬并清除入侵的異物抗原，吞噬并清除入侵的異物抗原4 4、T T和和B B淋巴細胞淋巴細胞是免疫系統(tǒng)的是免疫系

16、統(tǒng)的“特種兵特種兵”，他們分別利用，他們分別利用TCRTCR和和BCRBCR準確地識別外來抗原并介導獲得性細胞和體液免準確地識別外來抗原并介導獲得性細胞和體液免疫應答。疫應答。免疫細胞小結免疫細胞小結27三、固有免疫分子及其主要作用三、固有免疫分子及其主要作用 n補體補體n細胞因子細胞因子n防御素（防御素（defensin）n溶菌酶溶菌酶n抗菌肽抗菌肽n乙型溶素乙型溶素n吞噬細胞殺菌素吞噬細胞殺菌素n組蛋白組蛋白28主要存在于中性粒細胞中，是一類富含精氨酸的主要存在于中性粒細胞中，是一類富含精氨酸的小分子多肽。小分子多肽。l可破壞細菌細胞膜的完整性，導致細胞內(nèi)外可破壞細菌細胞膜的完整性，導致細

17、胞內(nèi)外物質(zhì)交換失控，細菌死亡；物質(zhì)交換失控，細菌死亡；l可誘導病原生物產(chǎn)生自溶酶，干擾可誘導病原生物產(chǎn)生自溶酶，干擾DNA和蛋和蛋白質(zhì)合成；白質(zhì)合成；1. 通過致炎和趨化作用增強吞噬細胞對病原生通過致炎和趨化作用增強吞噬細胞對病原生物的吞噬殺傷作用。物的吞噬殺傷作用。 防御素防御素（defensin）29溶菌酶溶菌酶l來源于吞噬細胞，是一種不耐熱的堿性蛋白質(zhì)，來源于吞噬細胞，是一種不耐熱的堿性蛋白質(zhì)，廣泛存在于各種體液、外分泌液和吞噬細胞溶廣泛存在于各種體液、外分泌液和吞噬細胞溶酶體中。酶體中。 l裂解革蘭陽性菌細胞壁中的糖苷鍵，破壞細胞裂解革蘭陽性菌細胞壁中的糖苷鍵，破壞細胞壁的肽聚糖結構，

18、導致細胞溶解破壞；壁的肽聚糖結構，導致細胞溶解破壞； 1.1. 革蘭陰性菌由于在其肽聚糖外還有革蘭陰性菌由于在其肽聚糖外還有LPSLPS和脂蛋白和脂蛋白包裹，所以對溶菌酶不敏感，但在相應抗體或包裹，所以對溶菌酶不敏感，但在相應抗體或補體存在的條件下，也可被溶菌酶溶解破壞。補體存在的條件下，也可被溶菌酶溶解破壞。30抗菌肽抗菌肽具有抗菌活性的短肽總稱具有抗菌活性的短肽總稱 l廣譜殺菌作用：多數(shù)抗菌肽對革蘭陽性菌具有較廣譜殺菌作用：多數(shù)抗菌肽對革蘭陽性菌具有較強的殺滅作用，一些抗菌肽對革蘭陰性菌也具有強的殺滅作用，一些抗菌肽對革蘭陰性菌也具有殺傷效應。殺傷效應。l2. 2. 廣譜抗病毒作用：對廣譜

19、抗病毒作用：對DNADNA或或RNARNA病毒均具有明病毒均具有明顯的抑制作用。顯的抑制作用。1.1.3. 3. 抗真菌活性：抗菌肽可使真菌形態(tài)發(fā)生改變，抗真菌活性：抗菌肽可使真菌形態(tài)發(fā)生改變，或通過抑制其線粒體能量合成發(fā)揮抗真菌作用?；蛲ㄟ^抑制其線粒體能量合成發(fā)揮抗真菌作用。 31四、固有免疫應答的特點四、固有免疫應答的特點（一）固有免疫細（一）固有免疫細胞識別抗原的方式胞識別抗原的方式通過通過PRR識別識別PAMP模式識別受體模式識別受體 （pattern recognition receptor，PRR）病原相關分子模式病原相關分子模式 （pathogen association mol

20、ecular pattern，PAMP）32模式識別受體模式識別受體：是一類由固有免疫細胞表面表達的、是一類由固有免疫細胞表面表達的、能夠直接識別病原體某些共有特定分子結構的受體。能夠直接識別病原體某些共有特定分子結構的受體。 特點特點 表現(xiàn)為較少的多樣性表現(xiàn)為較少的多樣性 來自不同組織的同類固有免疫細胞均表達相同來自不同組織的同類固有免疫細胞均表達相同的受體的受體 能夠介導快速的生物性反應，無需細胞增殖能夠介導快速的生物性反應，無需細胞增殖INNATE IMMUNE SYSTEM AND ITS IMMUNE RESPONSES33 病原體相關分子模式病原體相關分子模式 :是一類或一群特定病

21、原體及其產(chǎn)物是一類或一群特定病原體及其產(chǎn)物共有的某些非特異性、高度保守的、能被非特異性免疫細胞共有的某些非特異性、高度保守的、能被非特異性免疫細胞所識別的分子結構（包括：脂多糖、磷壁酸、肽聚糖、甘露所識別的分子結構（包括：脂多糖、磷壁酸、肽聚糖、甘露糖、細菌糖、細菌DNA、雙鏈、雙鏈RNA等）等）特點特點 通常為不同微生物所特有，而宿主細胞所不具有。通常為不同微生物所特有，而宿主細胞所不具有。 是微生物生存或致病所必需。是微生物生存或致病所必需。 是宿主固有免疫細胞非特異性識別的分子基礎。是宿主固有免疫細胞非特異性識別的分子基礎。 是機體主要的外源性危險因子是機體主要的外源性危險因子INNAT

22、E IMMUNE SYSTEM AND ITS IMMUNE RESPONSES34 甘露糖受體甘露糖受體 病原體甘露糖、巖藻糖病原體甘露糖、巖藻糖 清道夫受體清道夫受體 G G- -菌菌LPSLPS、G G+ +菌磷壁酸菌磷壁酸 凋亡細胞的磷脂酰絲氨酸凋亡細胞的磷脂酰絲氨酸 TLRTLR TLR1/TLR1/2 2/6/6 G +菌磷壁酸、肽聚糖、支原體脂蛋白 TLRTLR4 4 G -菌LPS、 G +菌磷壁酸、HSP60 TLR5 TLR5 G -菌鞭毛蛋白 TLR3 TLR3 病毒dsRNA TLR7/8 TLR7/8 ssRNA TLR9 TLR9 CpG DNA uPRRPRR種類

23、及其配體種類及其配體PRRPRR（受體）（受體）PAMP/DAMPPAMP/DAMP（配體）（配體）膜型膜型35分泌型分泌型PRRPRR（受體）（受體）PAMP/DAMPPAMP/DAMP（配體）（配體）甘露糖結合凝集素（甘露糖結合凝集素（MBLMBL） 病原體甘露糖、巖藻糖病原體甘露糖、巖藻糖C C反應蛋白（反應蛋白（CRPCRP） 胞壁磷脂膽酰胞壁磷脂膽酰脂多糖結合蛋白脂多糖結合蛋白（LBPLBP） LPSLPS36（二）應答特點（二）應答特點 通過通過PRR識別識別PAMP2. 無克隆性擴增無克隆性擴增3. 效應迅速效應迅速4. 無免疫耐受和免疫記憶無免疫耐受和免疫記憶371.瞬時固有免疫應答階段：瞬時固有免疫應答階段： 04小時小時 屏障結構、屏障結構、M、CK、C激活。激活。2.早期固有免疫應答階段：早期固有免疫應答階段： 496h M、PMN募集、活化募集、活化CK炎癥反應，炎癥反應，NK、T、NKT細胞活化。細胞活化。 3.適應性免疫應答誘導階段：適應性免疫應答誘導階段： 96h后后 誘導誘導T、B細胞活化