2020《炎癥性腸病腸外表現(xiàn)的歐洲循證共識》的解讀(完整版)

1、2020炎癥性腸病腸外表現(xiàn)的歐洲循證共識的解讀(完整版)歐洲克羅恩和結(jié)腸炎組織(ECCO)將腸外表現(xiàn)定義為：IBD患者位于腸道外的炎癥 性病變，具發(fā)病機(jī)制可能是腸道免疫反應(yīng)的延伸或異位，也可能獨立于腸道炎癥， 或與IBD具有共同的環(huán)境或遺傳因素。30% 50%的IBD患者可出現(xiàn)一種或多種腸外表現(xiàn)，腸外表現(xiàn)可伴隨IBD發(fā)生, 也可發(fā)生在IBD之前或之后。與UC患者相比，腸外表現(xiàn)在CD患者中更常見(特別是結(jié)腸CD患者)。腸外表現(xiàn) 會對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生很多負(fù)面影響，有些如原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)或靜脈 血栓栓塞(VTE)甚至可能危及生命，因此腸外表現(xiàn)的早期識別非常重要。由于腸外表現(xiàn)具有多樣性、

2、復(fù)雜性及隱匿性，經(jīng)常與其他系統(tǒng)疾病相混淆，從而 易造成漏診、誤診，因此腸外表現(xiàn)的早發(fā)現(xiàn)、早診斷是臨床醫(yī)師目前面臨的巨大 挑戰(zhàn)。炎癥性腸病腸外表現(xiàn)的歐洲循證共識是ECCO發(fā)布的第一個關(guān)于腸外表現(xiàn)的 共識指南，由英國、法國、德國、意大利、瑞士、丹麥等13個國家的21名ECCO 專家組成員共同起草。該循證共識分別對IBD在骨關(guān)節(jié)、眼、皮膚、肝臟等多種器官中腸外表現(xiàn)的臨床 特點、發(fā)病機(jī)制、診斷及治療進(jìn)行了詳細(xì)描述和系統(tǒng)總結(jié)，可為臨床醫(yī)師提供參 考，為腸外表現(xiàn)的精準(zhǔn)診治提供策略，實現(xiàn)對腸外表現(xiàn)的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治 療，從而避免PSC、VTE等多種嚴(yán)重不良結(jié)局的發(fā)生，最終提高IBD患者的生活 質(zhì)量。關(guān)節(jié)

3、病變中軸型和外周型關(guān)節(jié)病變均可發(fā)生在UC和CD中，屬于脊柱關(guān)節(jié)炎的范疇。中 軸型關(guān)節(jié)炎包括強(qiáng)直性脊柱炎和既熊關(guān)節(jié)炎，與IBD活動相對獨立。20% 50%的IBD患者有般能關(guān)節(jié)炎的影像學(xué)證據(jù)，MRI可在無關(guān)節(jié)癥狀的患 者中發(fā)現(xiàn)早期靚髓關(guān)節(jié)炎。強(qiáng)直性脊柱炎僅發(fā)生在1% 10%的IBD患者中，IBD并發(fā)強(qiáng)直性脊柱炎患者中， HLA-B27陽性率約70%，低于特發(fā)性強(qiáng)直性脊柱炎（94%）。中軸型關(guān)節(jié)炎的患病率在不同性別及IBD類型之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。外周型關(guān)節(jié)炎分為1型和2型，1型多為非對稱性少關(guān)節(jié)炎（ 5個），與腸道炎癥 活動性有關(guān)，2型為對稱性多關(guān)節(jié)炎，與腸道炎癥活動性無關(guān)。外周型關(guān)節(jié)炎在 CD

4、患者（尤其是結(jié)腸CD患者）和女性IBD患者中更常見。脊柱關(guān)節(jié)炎的發(fā)病可能與基因重疊使其與IBD之間具有共同的遺傳背景有關(guān)，目 與Thl7通路、NF-kB通路及與免疫反應(yīng)相關(guān)細(xì)胞因子有關(guān)。中軸型關(guān)節(jié)炎的診斷主要依靠炎性腰背痛的臨床特征和舐器關(guān)節(jié)炎的影像特點， 外周型關(guān)節(jié)炎的診斷主要依靠炎癥癥狀，同時需排除其他特定類型關(guān)節(jié)炎。此外，IBD相關(guān)的外周型關(guān)節(jié)炎必須與無炎癥的關(guān)節(jié)痛（如使用硫嚶噂吟或停用皮 質(zhì)類固醇引起）、皮質(zhì)類固醇相關(guān)的骨壞死和抗腫瘤壞死因子制劑相關(guān)的狼瘡樣綜 合征相鑒別。關(guān)節(jié)病變的治療以減輕炎癥、緩解疼痛和預(yù)防殘疾為目標(biāo)。中軸型關(guān)節(jié)炎預(yù)后較差，以強(qiáng)化理療和短期使用非宙體類消炎藥（NS

5、AIDs）為主， 柳氮磺毗喘和甲氨蝶吟療效有限，對NSAIDs藥物不耐受或難治者應(yīng)早期選用抗 腫瘤壞死因子制劑。外周型關(guān)節(jié)炎預(yù)后較好，1型常為自限性（ 10周），以控制腸道炎癥、休息、理 療為主，2型主要應(yīng)用NSAIDs ,必要時可使用激素。柳氮磺毗咤和甲氨蝶吟可能 有一定療效，持續(xù)性外周型關(guān)節(jié)炎患者可考慮使用抗腫瘤壞死因子制劑。代謝性骨病代謝性骨病包括低骨量和骨質(zhì)疏松癥,是一種常見的IBD腸外表現(xiàn)，見于20% 50%的IBD患者。骨質(zhì)疏松癥是骨折的危險因素，臨床中應(yīng)加以重視。IBD患者發(fā)生低骨量和骨質(zhì) 疏松癥的危險因素主要包括：慢性炎癥、皮質(zhì)類固醇治療、廣泛的小腸疾病或切 除術(shù)、年齡、吸煙、

6、低體力活動和營養(yǎng)不良等。近年來，人們逐漸認(rèn)識到維生素D的免疫作用。IBD可引起維生素D缺乏，而維 生素D缺乏也可能增加IBD的風(fēng)險。成人骨質(zhì)疏松癥的診斷主要根據(jù)雙能X線測量儀進(jìn)行骨密度測定，骨質(zhì)疏松癥定 義為骨密度值至少比年輕健康成人的平均骨密度值低2.5個標(biāo)準(zhǔn)差(T值4 - 2.5), 骨密度值比年輕健康成人的平均骨密度值低1 2.5個標(biāo)準(zhǔn)差(-2.5 < T值< -1) 稱為低骨量。預(yù)防骨質(zhì)流失的措施主要包括負(fù)重運動、戒煙、補(bǔ)充鈣及維生素D。對于持續(xù)處 于活動期、反復(fù)使用激素或病程較長的IBD患者，均應(yīng)進(jìn)行骨密度測定，若T值 < -1.5，建議使用鈣(5001000mg/

7、d)和維生素D(800 1000IU/d)預(yù)防骨質(zhì)進(jìn) 一步流失。如果已知維生素D缺乏，則需要更高的劑量。絕經(jīng)后婦女、有自發(fā)性骨折病史或骨折風(fēng)險評估為中高度的患者，建議定期使用 雙瞬酸鹽，已不推薦使用降鈣素治療?？鼓[瘤壞死因子治療常常能提高骨密度，對于長期處于活動期的IBD患者應(yīng)根據(jù) 免疫抑制治療指南進(jìn)行治療(硫陛瞟吟、抗整合素、抗腫瘤壞死因子等)，以避免長 期的類固醇治療和炎癥活動，防止骨質(zhì)流失。眼部病變眼部病變是IBD常見的腸外表現(xiàn)之一(4% 29%),主要以鞏膜外層炎和葡萄膜炎 最常見。鞏膜外層炎表現(xiàn)為鞏膜和結(jié)膜充血、瘙癢和灼熱，通常不影響視力。鞏膜外層炎在CD患者中更常見，常與IBD腸道

8、炎癥活動性有關(guān)。葡萄膜炎(多為 前葡萄膜炎，即虹膜睫狀體炎)起病隱匿，常為雙眼病變，病程較長，癥狀較多， 如眼痛、視力模糊、畏光和頭痛，嚴(yán)重者可失明。葡萄膜炎與IBD腸道炎癥活動 性無關(guān)。鞏膜外層炎和葡萄膜炎的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，可能是循環(huán)免疫復(fù)合物沉積引 起的免疫復(fù)合物超敏反應(yīng)，也可能與IBD具有共同的遺傳因素（如N0D2基因）， 在嚴(yán)重的病例中可能還與纖維蛋白樣壞死及血管炎有關(guān)。鞏膜外層炎和葡萄膜炎的診斷主要依靠眼部癥狀、專科查體、裂隙燈等?？茩z查， 通常需要眼科醫(yī)師協(xié)助診治。鞏膜外層炎多可在控制腸道炎癥、局部應(yīng)用NSAIDs后得到緩解。前葡萄膜炎多 需局部皮質(zhì)類固醇和睫狀肌麻痹劑治療，

9、耐藥的葡萄膜炎患者可使用硫理瞟哈、 嗎替麥考酚酯、甲氨蝶吟、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗等藥物治療。皮膚病變皮膚病變主要包括結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、急性發(fā)熱性中性粒細(xì)胞性皮膚病 （Sweet* s綜合征）及免疫抑制劑或生物制劑誘發(fā)的皮膚病變。結(jié)節(jié)性紅斑在女性及CD患者中更常見，與IBD腸道炎癥活動性有關(guān)，多分布于 四肢伸面，以脛骨前最多見。常表現(xiàn)為直徑5cm的紅紫色皮下結(jié)節(jié)，伴有全 身癥狀（如關(guān)節(jié)痛、乏力）。壞疽性膿皮病是一種少見但嚴(yán)重的皮膚病變，與IBD活動之間的相關(guān)性尚存在爭 議，可發(fā)生在包括生殖器在內(nèi)的身體任何部位，最常見于脛前和造口旁。最初表 現(xiàn)為單個或多個紅斑丘疹或膿皰，后隨真皮壞死出

10、現(xiàn)深部潰瘍(2 20cm),中心 可出現(xiàn)無菌性化膿性或肉芽腫性壞死，周圍可有紅暈。Sweet' s綜合征在女性、結(jié)腸受累的IBD患者或伴有其他腸外表現(xiàn)的IBD患者 中更常見，與IBD腸道炎癥活動性有關(guān)。常出現(xiàn)于上肢、面頸部，表現(xiàn)為紅色炎 性結(jié)節(jié)或丘疹，有觸痛，可伴發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛。免疫抑制劑和生物制劑可能誘發(fā)皮膚病變，如感染、惡性腫瘤、過敏反應(yīng)、反常 炎癥等，與IBD腸道炎癥活動性無關(guān)，通常停藥后可逆。結(jié)節(jié)性紅斑可能是一種 IV型超敏反應(yīng)，近40%的患者可發(fā)現(xiàn)觸發(fā)因素。壞疽性膿皮病機(jī)制尚不清楚,可 能與中性粒細(xì)胞功能異常和細(xì)胞免疫受損有關(guān)。Sweet* s綜合征機(jī)制尚不明確，可能與DI型超

11、敏反應(yīng)、T淋巴細(xì)胞功能障礙或組 織相容性抗原有關(guān)，也可能由炎癥性或腫瘤性疾病引起。皮膚病變的診斷主要依靠其典型的臨床特征，在非典型病例中可行皮膚活檢協(xié)助 診斷。皮質(zhì)類固醇是治療皮膚病變的一線用藥，嚴(yán)重者可使用免疫抑制劑或生物 制劑，烏司奴單抗可用于治療抗腫瘤壞死因子制劑引起的銀屑病。同時也需加強(qiáng) 傷口護(hù)理，避免繼發(fā)感染，促進(jìn)組織快速愈合?？诙坎∽兛谇徊∽兪且环N較少見的腸外表現(xiàn)，在CD患者及男性患者中更常見，可能與IBD 腸道炎癥活動性有關(guān)。CD累及口腔時可表現(xiàn)為深潰瘍、假性息肉和唇頰腫脹。口 瘡性口炎是最常見的口腔病變，表現(xiàn)為淺潰瘍(阿弗他潰瘍)，可有紅斑、滲出。感音神經(jīng)性聽力受損與IBD（

12、尤其是UC）相關(guān)，可能是內(nèi)耳閉塞所致?？聘C合征 （CS）可能是一種罕見的IBD腸外表現(xiàn),主要累及眼、聽覺-前庭系統(tǒng)，主要表現(xiàn) 為角膜炎、前庭功能障礙、突發(fā)聽力下降等。量黏膜的轉(zhuǎn)移性CD受累、UC相關(guān) 的無菌性鼻中隔膿腫均可能為IBD患者罕見的腸外表現(xiàn)。這些罕見的腸外表現(xiàn)目前仍缺乏大樣本研究，少數(shù)病例表明，激素、免疫抑制劑、 生物制劑對其治療有效。肝膽胰病變IBD相關(guān)的肝病包括PSC、脂肪肝、藥物性肝損傷、門靜脈血栓形成、肝淀粉樣 變性、肉芽腫性肝炎、肝膿腫、膽石癥等，其中以PSC最特異，脂肪肝最常見。PSC在UC患者中更常見，常隱匿起病，早期多無癥狀，出現(xiàn)癥狀時可表現(xiàn)為皮 膚瘙癢、黃疸和右上

13、腹痛等。PSC易發(fā)生在廣泛性結(jié)腸炎、倒灌性回腸炎或直腸 豁免的患者中，提示PSC相關(guān)IBD具有獨特的表型，可能需要單獨分類。PSC的并發(fā)癥包括膽汁淤積、膽管炎、膽震結(jié)石、膽管癌、結(jié)直腸癌、骨質(zhì)疏松、 維生素缺乏和脂肪瀉等。診斷主要依靠MRCP/ERCP,表現(xiàn)為不規(guī)則的肝內(nèi)外膽管狹窄，但須排除繼發(fā) 因素引起的膽管狹窄（如感染、免疫缺陷、缺血、胰腺疾病及IgG4相關(guān)疾病等）。特殊類型PSC推薦進(jìn)行肝臟病理活檢以明確診斷（如自身免疫性肝炎-PSC重量 綜合征及小膽管型PSC）。中劑量熊去氧膽酸（15 20mg-kg -Id - 1）可改善肝功 能指標(biāo)，但并不能改善組織學(xué)進(jìn)展和疾病預(yù)后。應(yīng)避免使用大劑

14、量熊去氧膽酸 (28-30mg kg-l d-l)<> E R CP仍是治療嚴(yán)重膽管狹窄的首選方法。合并自身 免疫性肝炎者可使用激素或免疫抑制劑，必要時可考慮肝移植。生物制劑的作用 尚不確定，一些新的治療方法(膽汁酸療法、阻斷淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)運、抗纖維化和抗生 素等)仍在研究中。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在UC患者中的發(fā)病率略高于CD患者，其發(fā)病可 能與胰島素抵抗、代謝綜合征、IBD相關(guān)的腹腔膿腫或瘦管形成、營養(yǎng)不良、大 量激素的使用等因素有關(guān)。許多IBD患者均可出現(xiàn)藥物性肝損傷，5-氨基水楊酸、甲氨蝶吟、硫唾瞟吟、生 物制劑均可能引起不同程度的肝損傷，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶及膽汁淤積酶

15、異常。治 療期間的IBD患者需定期進(jìn)行肝功能監(jiān)測。輕癥患者肝功能多可在停藥后恢復(fù)， 嚴(yán)重膽汁淤積性黃疸患者停藥后肝功能仍無明顯改善。門靜脈血栓形成是IBD的一種罕見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，通常與遺傳性或獲得性高凝 危險因素有關(guān)，如慢性炎癥、手術(shù)、激素的使用、吸煙等。建議對急性加重期的 IBD患者進(jìn)行血栓預(yù)防，并按照國際指南啟動抗凝治療。肝淀粉樣變性是一種罕見的IBD并發(fā)癥，在CD患者中更常見，其發(fā)病可能與腸 道長期活躍的炎癥導(dǎo)致肝血管和血竇中的淀粉樣蛋白沉積有關(guān)?？刂艻BD腸道炎 癥及使用抗腫瘤壞死因子制劑對該病的緩解有一定作用。肉芽腫性肝炎也是IBD的一種罕見并發(fā)癥，通常無癥狀，可出現(xiàn)發(fā)熱、肝脾腫大

16、。 其發(fā)病可能與藥物性肝損傷（如柳氮磺毗咤）、原發(fā)性膽汁性肝硬化、結(jié)節(jié)病或 Wegener肉芽腫病有關(guān),也可能由感染或淋巴瘤引起。肝膿腫在IBD患者中較罕見，以CD患者為主，CD患者肝膿腫的發(fā)生率高于普 通人群?？赡芘c腹部手術(shù)、基礎(chǔ)疾?。ㄈ缣悄虿。?、長期應(yīng)用激素等危險因素有關(guān)， 也有研究認(rèn)為與腸壁透壁炎癥有關(guān)，包括腹腔內(nèi)膿腫、門靜脈炎的直接擴(kuò)散，或 繼發(fā)于瘦管病變。治療包括抗生素的應(yīng)用、膿腫引流等。胰腺病變也是IBD患者的腸外表現(xiàn)之一，其中以急性胰腺炎最具代表性。急性胰 腺炎在CD患者中更常見，臨床表現(xiàn)與普通人群相似，表現(xiàn)為上腹痛、血清脂肪 酶或淀粉酶水平升高、腹部影像學(xué)改變。主要存在兩種IB

17、D相關(guān)的急性胰腺炎，第一種可能與共同的致病途徑有關(guān)，包括 自身免疫性胰腺炎、特發(fā)性胰腺炎、肉芽腫性胰腺炎、PSC相關(guān)的胰腺炎等。第 二種是繼發(fā)于IBD或在IBD治療過程中出現(xiàn)的急性胰腺炎，包括膽源性胰腺炎、 藥源性胰腺炎（尤其是硫理瞟吟和6-筑基瞟吟）、繼發(fā)于十二指腸CD的胰腺炎等。 診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、血清學(xué)指標(biāo)及影像學(xué)改變，治療遵循國際急性胰腺炎指 南。慢性胰腺炎在IBD患者中較少見，其發(fā)病可能與吸煙、飲酒、家族史等因素有關(guān)。 慢性胰腺炎引起的疼痛在IBD患者中很少見，多表現(xiàn)為胰管異常和胰腺外分泌功 能不全，多數(shù)情況下無胰腺實質(zhì)鈣化。MRCP/ERCP檢查可發(fā)現(xiàn)胰管異常，少 數(shù)患者存在胰

18、腺自身抗體，這些自身抗體與胰腺外分泌功能不全相關(guān)。神經(jīng)病變中樞神經(jīng)及周圍神經(jīng)病變也屬于IBD的腸外表現(xiàn)。中樞神經(jīng)病變包括腦血管疾病 （如腦卒中、腦血栓形成）、多發(fā)性硬化、神經(jīng)脫髓鞘等，其中以腦血管疾病最常見。 周圍神經(jīng)病變常因感覺神經(jīng)纖維受累引起感覺異常和疼痛，包括肌炎、肌無力、 顱神經(jīng)病變（如視神經(jīng)炎、梅-羅綜合征等）等。中樞神經(jīng)病變的機(jī)制包括血栓栓塞和炎癥，外周神經(jīng)病變的機(jī)制包括營養(yǎng)不良、 維生素和微量營養(yǎng)素缺乏的吸收不良、并發(fā)感染（如帶狀皰疹病毒、EB病毒、巨 細(xì)胞病毒和人免疫缺陷病毒）、醫(yī)源性原因（藥物不良反應(yīng)、手術(shù)創(chuàng)傷）。神經(jīng)系統(tǒng)病變常需肌電圖、M RI等檢查協(xié)助診斷。治療以補(bǔ)充維生

19、素及微量元素、 營養(yǎng)神經(jīng)為主，有相關(guān)報道表明，使用免疫球蛋白、血漿濾過、免疫抑制劑對IBD 相關(guān)的神經(jīng)病變有效。神經(jīng)脫髓鞘病變是抗腫瘤壞死因子使用的禁忌證。心血管病變IBD患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險較普通人群增加，心血管病變包括心肌炎、心內(nèi) 膜炎、心臟瓣膜病、心力衰竭、心律失常等，缺血性心肌病、腦血管意外和腸系 膜缺血的風(fēng)險在IBD患者中也有所增加。全身炎癥反應(yīng)會增加動脈粥樣硬化及冠狀動脈疾病的風(fēng)險，全身炎癥、內(nèi)皮功能 障礙及血液高凝狀態(tài)等因素可能是共同導(dǎo)致IBD患者心血管事件發(fā)生的原因。研究表明，控制IBD患者腸道活動性炎癥可降低心血管事件發(fā)生的風(fēng)險，建議患 者避免已知的心血管危險因素（如吸煙

20、等），并定期檢查心臟相關(guān)指標(biāo)（如血清學(xué)檢 查、心電圖、心動超聲等）。呼吸系統(tǒng)病變支氣管肺疾病是一種罕見的IBD腸外表現(xiàn)，從聲門到小支氣管均可出現(xiàn)，其中以 大氣道最常見，可表現(xiàn)為哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺病等。 藥物性肺損傷以水楊酸制劑引起的間質(zhì)性肺病和甲氨蝶吟引起的變態(tài)反應(yīng)性肺炎 或肺纖維化多見。研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道與胃腸道具有共同的黏膜免疫系統(tǒng)組分，因此與IBD相關(guān)的上 皮和黏膜免疫缺陷可能影響呼吸道，從而導(dǎo)致支氣管肺疾病的發(fā)生。特異性免疫 細(xì)胞從腸黏膜轉(zhuǎn)運至呼吸道也可能是支氣管肺疾病的發(fā)病機(jī)制之一。支氣管肺疾病的診斷依賴于臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查，需與激素及免疫抑制劑引起 的肺部機(jī)會感染相鑒別，必要時可行支氣管肺泡灌洗、肺組織活檢等明確診斷。研究表明，激素對多數(shù)IBD相關(guān)的呼吸系統(tǒng)疾病治療有效，首選吸入性皮質(zhì)類固 醇，全身性皮質(zhì)類固醇用于實質(zhì)受累和對吸