藥代動力學(xué)期末考參考資料總結(jié)

1、08級藥代動期末考參考資料第二章藥物體轉(zhuǎn)運一、影響藥物胃腸吸收的因素有哪些？1. 藥物和劑型 2胃腸排空作用：食物和藥物影響 3、首過效應(yīng)4、腸上皮的外排機制：腸粘膜上皮上存在 P糖蛋白等外排系統(tǒng)5、疾?。何改c疾病，一般難預(yù)測6.藥物相互作用：包括：改變腸腔PH,改變?nèi)芙舛龋纬蓮?fù)合物，吸附作用，影響胃腸活動，抑制前藥活性， 競爭同一載體二、簡述常用的研究腸吸收的方法及特點。1 )整體動物實驗法：能夠很好地反映給藥后藥物的吸收過程，是目前最常用的研究藥物吸 收的實驗方法。但是存在以下缺點：(1) 不能從細胞或分子水平上研究藥物的吸收機制；(2) 生物樣本中的藥物分析方法干擾較多，較難建立；(3

2、) 由于試驗個體間的差異，導(dǎo)致試驗結(jié)果差異較大；(4) 整體動物或人體研究所需藥量較大，周期較長。這些缺點使整體動物模型和人體 試驗方法不適合應(yīng)用于藥物開發(fā)早期的快速篩選工作。2) 在體腸灌流法：本法能防止胃容物和消化道固有生理活動對結(jié)果的影響。3 )離體腸外翻法：該法可根據(jù)需要研究不同腸段的藥物吸收或分泌特性及其影響因素。4) Caco-2細胞模型法:Caco-2細胞的結(jié)構(gòu)和生化作用都類似于人小腸上皮細胞，并且含 有與刷狀緣上皮細胞相關(guān)的酶系。應(yīng)用Caco-2細胞模型研究藥物吸收具有許多整體和離體模型所不具備的優(yōu)點：(1) 由于Caco-2細胞易于培養(yǎng)且生命力強，細胞培養(yǎng)條件相對容易控制，能

3、夠簡便、快 速地獲得大量有價值的信息；(2) Caco-2細胞來源是人結(jié)腸癌細胞，同源性好，可用來測定藥物的細胞攝取及跨細胞膜 轉(zhuǎn)運；(3) 存在于正常小腸上皮中的各種轉(zhuǎn)運體、代酶等在Caco-2細胞都也有相同的表達，因此更接近藥物在人體吸收的實際環(huán)境，可用于測定藥物在細胞的代和轉(zhuǎn)運機制；(4) 可同時研究藥物對粘膜的毒性；(5) 試驗結(jié)果的重現(xiàn)性比在體法好。缺乏：1)酶和轉(zhuǎn)運蛋白的表達不完整，此外來源，培養(yǎng)代數(shù)，培養(yǎng)時間對結(jié)果有影響；2)缺乏粘液層，需要時可與HT-29細胞共同培養(yǎng)。三、研究腦分布的常用方法1) 在體法：快速頸動脈注射技術(shù)、靜脈注射給藥后腦部取樣技術(shù)、在位腦灌流技術(shù)、在位 腦

4、血管灌流/除去毛細血管技術(shù)、在體腦微透析技術(shù)2) 離體法：離體腦微血管片技術(shù)(腦的來源有人腦、豬腦、牛腦和大鼠腦。最常用的是新 生牛腦。制備方法有離心法和過濾法。)原代腦微血管皮細胞(BCEC培養(yǎng)技術(shù)：通常用新生牛腦或10日齡的大鼠腦，獲得血管皮細胞后，根據(jù)需要進行細胞攝取試驗和轉(zhuǎn)運試驗(正向轉(zhuǎn)運和逆向轉(zhuǎn)運)。四、平衡透析法和超透析法研究藥物蛋白結(jié)合率的優(yōu)缺點及考前須知1)在體法：大鼠頸動脈注射，取同側(cè)腦(1)快速頸動脈注射技術(shù)(2 )靜脈注射給藥后腦部取樣技術(shù)3腦灌流技術(shù) 4腦血管灌流 / 除去毛細血管技術(shù)2離體法 1離體腦微血管片的制備 2藥物攝取試驗3原代腦微血管皮細胞BCEC培養(yǎng)技術(shù)

5、1細胞攝取試驗 2 轉(zhuǎn)運試驗1平衡透析法 : 優(yōu)缺點：采用平衡透析法測定藥物血漿蛋白結(jié)合率實驗要求較低，簡單易行，因此應(yīng)用最 為廣泛。但缺點是比擬費時，通常需要 48 小時左右才能到達平衡，故最好是在低溫環(huán)境下 進行，以防蛋白質(zhì)可能被破壞?？记绊氈?1 道南 Donnan 效應(yīng)：由于蛋白質(zhì)和藥物均帶電荷，這樣膜兩側(cè)藥物濃度即使在透析 到達平衡后也不會相等，這種現(xiàn)象就稱之為道南 Donnan 效應(yīng)。采用高濃度的緩沖液或 加中性鹽溶液，最大限度地降低這種效應(yīng)。 2 藥物在半透膜上有無保存：藥物與膜的吸附影響因素較多，結(jié)合程度取決于藥物的特 點及膜的化學(xué)特性， 當(dāng)結(jié)合程度很高時， 就會對結(jié)果影響較

6、大。設(shè)立一個對照組， 考察藥物 與半透膜的吸附程度，如果吸附嚴重，就應(yīng)該考慮換膜或者采用其他研究方法。 3空白干擾：有時從透析膜上溶解下來的一些成分會影響藥物的測定，如用紫外或熒光 法，因此在實驗之前應(yīng)該對膜進行預(yù)處理，盡可能去除空白干擾。 4 膜完整性檢驗：透析結(jié)束后，要檢查透析外液中是否有蛋白溢出，即檢查半透膜的穩(wěn) 定性，如有蛋白溢出，需換膜重復(fù)實驗。 5 當(dāng)藥物在水中不穩(wěn)定或易被血漿中酶代時，不易用此法。 6 應(yīng)防止蛋白質(zhì)的破壞。2超過濾法： 優(yōu)缺點：該法優(yōu)點是快速，只要有足夠的濾液分析即可停止試驗，可用于不穩(wěn)定的藥物的 蛋白結(jié)合率的測定。 如果用微量超過濾裝置， 蛋白用量可少， 故可用

7、于在體的血漿蛋白結(jié)合 率測定，但用量少的情況下，要特別注意與膜結(jié)合的問題?？记绊氈?1 不同型號的濾過膜對結(jié)合率測定結(jié)果的影響。隨著超濾膜截留蛋白分子量的增大而結(jié) 合率降低。 2 不同的超濾時間對結(jié)合率的影響。有實驗結(jié)果說明，隨著超濾時間的延長，結(jié)合率也 有所增加。 3不同壓力下超濾對結(jié)合率的影響。壓力對結(jié)合率的影響是雙向的。隨著超濾時所受壓 力增大， 即離心轉(zhuǎn)速增加時， 蛋白結(jié)合率會增大， 但當(dāng)濾過壓力超過一定程度時會使局部藥 物蛋白結(jié)合物也滲漏過膜，使藥物蛋白結(jié)合率降低。五、常見的藥物外排轉(zhuǎn)運體有哪些？試述轉(zhuǎn)運體與多藥耐藥的關(guān)系。根據(jù)結(jié)構(gòu)特征，藥物外排轉(zhuǎn)運體分為：P-GP P-糖蛋白；,

8、MRP 多藥耐藥相關(guān)蛋白家族、MRP4、MRP5;和 BCRP乳腺癌耐藥蛋白 細胞與藥物長期接觸后，細胞產(chǎn)生多藥耐藥蛋白等轉(zhuǎn)運體，通過降低攝取，增加去毒功能， 改變靶蛋白或增加外排等方式促進藥物外排、降低細胞藥物積蓄產(chǎn)生耐藥性。第三章藥物代研究一、I相代及n相代肝臟為藥物的主要代部位，含有許多I相代酶及n相代酶；此外許多肝外組織(小腸、肺、 腎等)也參與了藥物的代。藥物在體的生物轉(zhuǎn)化主要有兩步驟：第一步稱為I相代主要是氧化、復(fù)原、水解藥物； 第二步為n相代主要是結(jié)合一些源性物質(zhì)或甲基化、乙酰化，進而藥物被排除體外。二、最重要的代酶 P450酶，其生物學(xué)特性：P431 ) P450酶是一個多功能

9、的酶系：可以在催化一種底物的同時產(chǎn)生幾種不同的代物;2) P450酶對底物的結(jié)構(gòu)特異性不強：可代各種類型化學(xué)結(jié)構(gòu)的底物:3) P450酶存在明顯的種屬、性別和年齡的差異；4) P450酶具有多型性，是一個超級大家族：5) P450酶具有多態(tài)性：按代速度快慢可分為強代型和弱代型。多態(tài)性主要是由于其基因 缺陷所致，這種基因缺陷可能是由遺傳變異所造成的。三、EMS :強代型 PMS :弱代型四、人肝微粒體中參與藥物代的P450 酶類型：CYP3A、CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E、 五、影響藥物代的因素:1、代相互作用；2、種屬差異性；3、年齡和性別的差異;4、遺傳變異；5、病理狀態(tài)。

10、第四章經(jīng)典的房室模型理論一、房室模型劃分的依據(jù)以及動力學(xué)特征房室模型理論從速度論的角度出發(fā)，將整個機體視為一個系統(tǒng)并將該系統(tǒng)按動力學(xué)特性劃分為假設(shè)干個房室，把機體看成是由假設(shè)干個房室組成的一個完整的系統(tǒng)，稱之為房室模型。房室劃分的主要依據(jù)是藥物在體各組織、器官的轉(zhuǎn)運速率而確定的，只要藥物在其間的轉(zhuǎn)運速率相同或相似，就可以歸納為一個房室。但這里所指的房室只是數(shù)學(xué)模型中的一個概念，并不代表解剖學(xué)上的任何一個組織或器官，因此房室模型的劃分具抽象性和主觀隨機性。一房室即藥物全身各組織部位轉(zhuǎn)運的速率是相同或相似的；二房室那么分成中央室和外周 室。在應(yīng)用房室模型研究藥物動力學(xué)特征時， 常把機體描述為由一些

11、房室組成的系統(tǒng)， 并假定藥 物在各房室的轉(zhuǎn)運速率以及藥物從房室消除的速率均符合一級反響動力學(xué)。其動力學(xué)過程只符合線性動力學(xué)，只適合于描述屬于線性動力學(xué)特征藥物的體過程。二、房室模型的判別和選擇一般可用半對數(shù)圖進行初步判斷，再用計算機進行擬合。三個判別標(biāo)準：殘差平方和Re、擬合度r2、AIC的值A(chǔ)IC=NInR e+2P N為實驗數(shù)據(jù)個數(shù) P是所選模型參數(shù)個數(shù)，Re是加權(quán)殘差平方和。P=2N Re=刀Wi(C-CiA) 2 Wi為權(quán)重系數(shù)(血藥濃度圍太寬時)三、藥動學(xué)參數(shù)的生理及臨床意義 藥峰時間 tmax 和藥峰濃度 Cmax ，藥物經(jīng)血管外給藥后出現(xiàn)的血藥濃度最大值的時間和此 時的濃度。用于

12、制劑吸收速率的質(zhì)量評價。吸收快峰濃度高，達峰時間短。表觀分布容積 Vd=x/c ，藥物在體到達動態(tài)平衡時，體藥量和血藥濃度的的一個比例常數(shù)。3-5L 分布于血液并與血漿蛋白大量結(jié)合。 10-20L 血漿和細胞外液， 40L 細胞外液，大于 100L ， 有特定分布組織。消除速率常數(shù) k ：藥物從體消除的一級速率常數(shù)。消除半衰期 t1/2 ：血藥濃度下降一半所需 的時間。都反映藥物從體消除的速率常數(shù)。 T1/2=0.693/k血藥濃度時間曲線下面積AUC :評價藥物吸收程度的一個重要指標(biāo)。生物利用度F:定義&評價藥物吸收程度的重要指標(biāo)。絕對生物利用度-兩種給藥途徑；相對生物利用度 -兩種

13、不同制劑。去除率CL:單位時間，從體消除的藥物表觀分布容積數(shù)。反響藥物體消除的參數(shù)。CL=kVd四、一房室模型 掌握最后的計算公式以及參數(shù)相互之間的關(guān)系，推導(dǎo)過程無需掌握A、單劑量給藥：1、靜注給藥 P71， lnc=lnc o-kt t1/2=0.693/kV=x o/co CL=kV AUC= =c o/k=x o/vk2、靜脈滴注: c= 半衰期有藥物性質(zhì)決定不變的；動力學(xué)特性 1當(dāng)時間趨于無窮時，血藥濃度到達穩(wěn)態(tài)，此時穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css=2穩(wěn)態(tài)水平上下取決于滴注速率，3到達穩(wěn)態(tài)所需的時間取決于藥物的消除半衰期，而與滴注速度無關(guān)。 3.32t1/2 可達坪水平的 90%6.64t1/2

14、可達 99%4 期望穩(wěn)態(tài)水平確定后，可確定滴注速度 K0=CssVk3、靜注加靜滴 :負荷劑量 Xss=CssV=K 0/k4、血管外給藥:血藥濃度時間曲線為一雙曲線，包括吸收分布相、平衡相、消除相，其中 Ka>k, 所以后面 e-kat 先趨于零B、多劑量給藥：1、名解: Cmax ss、 Cmin ss 穩(wěn)態(tài)時的最大血藥濃度和最小血藥濃度穩(wěn)態(tài)時的平均 血藥濃度：穩(wěn)態(tài)時間隔t期間的 坪血藥濃度。P77穩(wěn)態(tài)水平分數(shù)、 負荷劑量：凡首次劑量即可使血藥濃度到達穩(wěn)態(tài)的劑量 累計系數(shù)R:為穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度與首次給藥血藥濃度之比P78 2 、為什么經(jīng) 4-6 個半衰期藥物就已根本到達穩(wěn)態(tài)濃度？第

15、78 頁五、房室模型存在的問題 ：1、相對性、抽象性、主觀隨意性；2、只適合于描述在體為線性動力學(xué)特征的藥物；第五章1.什么是非線性藥物動力學(xué)？ 臨床上某些藥物存在非線性的吸收或分布， 是由于酶促轉(zhuǎn)化時藥物代酶具有可飽和性，3、使用時應(yīng)注意其前提假設(shè)。非線性藥物動力學(xué)還有一些藥物以非線性的方式從體消除。 這主要其次腎小管主動轉(zhuǎn)運時所需的載體也具有可飽和性，所以藥物在體的轉(zhuǎn)運和消除速率常數(shù)呈現(xiàn)為劑量或濃度依賴性，此時藥物的消除呈現(xiàn)非一級過程 ,一些藥動學(xué)參數(shù)如藥物半衰期、去除率等不再為常數(shù)， AUC、 Cmax 等也不再與劑nonlinear量成正比變化。上述這些情況在藥動學(xué)上被稱之為非線性動力

16、學(xué)(pharmacokinetics )。2. 假設(shè)某藥物存在非線性消除現(xiàn)象，如何設(shè)計一個試驗予以證實？ lgc-t圖形觀察法：藥物靜注后，作lgc-t圖，假設(shè)呈明顯的上凸曲線可考慮為非線性動力學(xué)， 假設(shè)為直線或下凹曲線那么可初步判斷為線性動力學(xué) 面積法：對同一受試者給予不同的劑量，分別計算AUC值，假設(shè)AUC與X0間呈比例，說明為線性，否那么為非線性。假設(shè) AUC隨劑量增加較快，可考慮為非線性消除；假設(shè) AUC隨劑量 增加較慢，血管外給藥的情況下可考慮為吸收出現(xiàn)飽和，即非線性吸收。3. 對于非線性消除的藥物，試分別列出口服、靜注和靜滴給藥后血藥濃度變化的速度方程靜注 dc/dt=-靜滴 dc

17、/dt=Ka/V -口服 dc/dt=KaXo/V-4、據(jù)上所述，可將非線性藥物動力學(xué)的動力學(xué)特征總結(jié)如下：1高濃度時為零級過程。2低濃度時為近似的一級過程。3消除速率和半衰期不再為常數(shù)，而與初濃度C0 有關(guān)。4. AUC與劑量不成比例。第六章 非房室模型的統(tǒng)計矩方法1. 什么是藥動學(xué)數(shù)據(jù)解析的統(tǒng)計矩方法？與房室模型法相比有何優(yōu)缺點？非房室模型的統(tǒng)計矩方法以概率論和數(shù)理統(tǒng)計學(xué)中的統(tǒng)計矩(Statistical Moment) 方法為理論根底，對數(shù)據(jù)進行解析，包括零階矩、一階矩和二階矩，表達平均值、標(biāo)準差等概念，反映了隨機變量的數(shù)字特征。在藥動學(xué)中，零階矩為AUC，和給藥劑量成正比，是一個反映量

18、的函數(shù)；一階矩為 MRT，反映藥物分子在體的平均停留時間，是一反映速度的函數(shù)；二 階矩為VRT，反映藥物分子在體的平均停留時間的差異大小。非房室模型的最根本的優(yōu)點是1)限制性假設(shè)較少，只要求藥時曲線的尾端符合指數(shù)消除。2)解決了不能用相同房室模型擬合全部實驗數(shù)據(jù)的問題。例如，有的實驗對象其數(shù)據(jù)符合 一房室模型，另有局部對象數(shù)據(jù)符合二房室模型，很難比擬各參數(shù)。而用非房室模型分析， 不管指數(shù)項有多少，都可以比擬各組參數(shù)，如AUC、MRT、Cl 等。但是從另一個角度看，這也是非房室模型的缺點， 不能提供藥時曲線的細節(jié)， 只能提供總體參數(shù)。 由于房室模型長 期作為標(biāo)準方法，集中慣例和教條，無視了方法的

19、假設(shè)和限制，目前存在不少濫用和錯誤， 無視了模型的前提和假設(shè)。例如，對于緩控釋制劑， 或者吸收不規(guī)那么的制劑， 藥物的吸收很 難采用指數(shù)形式進行描述，但是目前還是有不少文獻進行 Ka 的擬合。這種情況下房室模型 擬合出來的理論參數(shù)往往和實際相差很大。 統(tǒng)計矩方法如果擬合理想， 可選擇擬合值進行計 算，如果擬合不理想，也可采用實測值計算，比擬靈活。2. AUC,AUMC,MRT,VRT的意義是什么？AUC:血藥濃度-時間曲線下面積，常用于評價藥物的吸收程度。AUC=AUMC:指一階矩血漿濃度時間曲線下面積。MRT= AUMC/AUCMRT :(一階原點矩)代表藥物分子在體的平均駐留時間，MRT=

20、 /AUC=AUMC/AUC3、統(tǒng)計矩法可解決哪些藥動學(xué)問題？ 解決不能用相同房室模型擬合全部實驗數(shù)據(jù)的問題。 例如， 有的實驗對象其數(shù)據(jù)符合一房室 模型， 另有局部對象數(shù)據(jù)符合二房室模型，很難比擬各參數(shù)。 而用非房室模型分析，不管指 數(shù)項有多少，都可以比擬各組參數(shù)，如AUC、MRT、Cl 等?？山鉀Q生物利用度和各種量的計算問題第七章 藥物制劑生物利用度及生物等效性評價1 、生物利用度和生物等效性定義生物利用度BA指藥物活性成分從制劑中釋放吸收進入體循環(huán)的相對速度以tmax和cmax和程度以 AUC表示生物等效性: 藥學(xué)等效制劑或可替換的藥物在相同實驗條件下， 服用相同劑量， 其活性成分 吸收

21、程度和速度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2. 為什么用 Tmax 和 Cmax 代表吸收速度而不用 Ka ？藥物吸收速度快，那么其峰濃度高，達峰時間短，因此，用Tmax 和 Cmax 代表吸收速度，而且直接就能從藥時曲線上看出來， 能直觀準確的反響出給藥后藥物的吸收速度， 具有實際 意義。Ka為吸收速率常數(shù)，是藥物在一定條件下的根本性質(zhì)， 為一固定值，但Tmax和Cmax 會隨環(huán)境不同而改變，所以更準確。3. BA/BE 在創(chuàng)新藥物研發(fā)的作用1 新藥研究階段:比擬改變新藥處方、工藝后制劑能否到達預(yù)期的生物利用度，確定處方和 工藝的合理性。改變劑型，與原劑型比擬來確定新劑型的給藥劑量，也可以通過BE來證實

22、新劑型與原劑型是否等效2臨床試驗階段：尋找藥物無效或中毒的原因。仿制藥品可以通過BE研究來證明仿制產(chǎn)品與原創(chuàng)藥是否生物等效，是否可以替換使用。3處方工藝的評價和生產(chǎn)控制，處方成分、比例以及工藝發(fā)生改變是進行BE研究，考殘是否生物等效。提高生物利用度為目的的新制劑。4、BE 試驗中仿制藥的生物利用度提高了是否可行？為什么？ 不太可行，生物利用度提高，那么出現(xiàn) “不等效 結(jié)果。考察仿制藥的吸收速度與程度即生物 利用度 是否與被仿制藥一致是生物等效性研究最直接的目的， 兩者生物利用度的差異會影 響到藥物的療效和平安性。生物利用度提高了，風(fēng)險性也提高了，易到達中毒劑量。5、BE 與 PE 的相互關(guān)系藥

23、學(xué)等效PE是指如果兩藥品含有相同量的同一活性成分，具有相同的劑型，符合同樣 的或可比擬的質(zhì)量標(biāo)準具有相同的溶出等效， 那么可以認為他們是藥學(xué)等效的。 藥學(xué)等效 制劑不一定意味著生物等效， 因為輔料的不同或生產(chǎn)工藝差異可能會導(dǎo)致藥物溶出或吸收加 快或減慢。PE 是 BE 的根底6、BE 與臨床非劣效的相互關(guān)系兩者不等效，藥物T體循環(huán)T作用部位JJ生物利用度 療效JJ 生物等效性 療效等效性7 、何種情況下 BE 和臨床等效性之間不相關(guān)有些藥物例如鹽酸小檗堿口服后抑制腸道菌群的轉(zhuǎn)化二糖成單糖的功能，不經(jīng)過血液循環(huán)直接起效， 或僅在局部起效， 此時臨床非劣效就與生物利用度無關(guān)了。 腸道粘膜保護劑枸櫞

24、酸 鉍鉀， 此時測量生物利用度不是為了療效， 而是為了控制鉍吸收后的不良反響， 也兩者也不 相關(guān)。8 、BE 試驗中如何選擇參比制劑？進行絕對生物利用度研究時， 選靜脈注射劑作為參比制劑； 進行相對生物利用度研究時， 首 先考慮選擇國已上市的相同劑型的市場主導(dǎo)制劑或背仿制的制劑作為標(biāo)準參比制劑。只有在國外沒有相應(yīng)制劑時，才考慮用其他類型的制劑作為參比制劑。9 、BE 試驗中如何對待受試者？倫理之間關(guān)系筆記沒記全估計是：對涉及人體的實驗，學(xué)術(shù)上或是社會的利益絕不應(yīng)該優(yōu)先于受試者的健康。 雌激素類藥物應(yīng)選擇女性受試者； 待測藥物存在不良反響， 腫 瘤藥，或有強烈首劑效應(yīng)，應(yīng)選擇患者；12 、受試制

25、劑的選擇：1 體外釋放度，穩(wěn)定性和含量合格；2平安性符合要求；3必須有主管部門的批文；4 受試制劑應(yīng)為中試放大產(chǎn)品，經(jīng)穩(wěn)定性檢查合格，報送生產(chǎn)的同批制劑。13 、服藥方式：空腹14 、交叉設(shè)計的前提 : 藥物的去除在個體間的變異系數(shù)遠遠大于個體變異系數(shù)15 、實驗設(shè)計方法的比擬： 平行、序貫、交叉。1交叉實驗：是在同一受試者中不同時期服用受試制劑和標(biāo)準參比制劑。優(yōu)點：由于采 用自身對照，可消除實驗周期對實驗結(jié)果的影響，能降低實驗個體間差異，凸顯實驗?zāi)康摹?缺點：受試者順應(yīng)性低；數(shù)據(jù)喪失對數(shù)據(jù)處理麻煩；試驗周期長；可能會有后遺效應(yīng)。2平行實驗：優(yōu)點：受試者順應(yīng)性提高；試驗周期縮短；對于缺失數(shù)據(jù)處

26、理方便；沒有 后遺效應(yīng)。 缺點：實驗變異大。3序貫實驗：同交叉實驗，是基于個體變異小于個體間差異的原理，會有后遺效應(yīng)。16 、交叉設(shè)計中的清洗期和后遺效應(yīng)： 清洗期：交叉實驗設(shè)計中兩個周期的間隔稱為清洗期， 至少間隔藥物的 710 個去除半衰期。 如果清洗期不夠長，第一輪服藥在血液中的殘留對第二輪產(chǎn)生干擾。存在不等性殘留效應(yīng)， 第二輪數(shù)據(jù)就無效了。后遺效應(yīng)： 在生物等效性試驗交叉設(shè)計中， 由于清洗期不夠長， 第一輪服藥在血液中的殘留 對第二輪產(chǎn)生的干擾稱為后遺效應(yīng)。17、受試者選擇倫理要求與實驗要求有沖突時用：赫爾辛基宣言，最新宣言中規(guī)定：每一項設(shè)涉及人體的生物醫(yī)學(xué)研究，必須仔細評估對受試者可

27、能預(yù)見到的危險性，并與可能預(yù)見的受試者和其他人的收益比擬傲前方可進行，關(guān)注受試者的利益，必須總是超過科學(xué)與社會的利益。18、 實驗統(tǒng)計方法：方差分析是為了獲取實驗的然變異、90%置信區(qū)間和雙側(cè)t檢驗，是 一個結(jié)論的兩種表達形式19、AUC、Cmax 等效標(biāo)準要求： Cmax0.75 1.33 AUC就不知道了第八章、臨床藥物動力學(xué)1、受試劑量1 單劑量：爬坡實驗爬坡實驗 受試者：男女相等，10-30例；受試劑量：參考動物的 試驗劑量eg.ED50、LD50、慢毒劑量、藥物動力學(xué)參數(shù)討論一預(yù)測劑量，以預(yù)測劑量的 分數(shù)劑量1/10預(yù)測劑量作為初試劑量，最大劑量一臨床應(yīng)用該類藥物的最大劑量； 從初試

28、劑量到最大劑量間分成幾個劑量級別，根據(jù)藥物劑量平安圍大小而定。選擇初始計量非常重要，有很多種方法，F(xiàn)DA是來自動物實驗未觀察到不良反響的劑量換算的分量。改進費氏法用小鼠急毒LD10的1/100或大動物最低毒性劑量的1/40-1/302費氏劑量遞增方案：A、 實驗過程同一受試者只能接受一個劑量實驗，不得參加劑量遞增和累計實驗。實驗從低劑量組開始，每一劑量組至少有3例受試者。B、在完成一次給藥后：a、 假設(shè)某一劑量組3例受試者均未出現(xiàn)劑量限制性毒性DLT，那么遞增到下一劑量 組。b、再出現(xiàn)1例或1例以上的患者發(fā)生 DLT，那么終止實驗；假設(shè)未出現(xiàn) DLT，那么遞增 到下一劑量組。C、如果某一劑量組

29、有 2例受試者出現(xiàn) DLT，那么終止實驗。此劑量的前一劑量視為 最大耐受劑量MTD 。2、DLT與MTD的概念DLT dose limiting toxicity 齊9量限制性毒性： 受試者接受治療后出現(xiàn)與藥物有關(guān)的一下分 度的毒性反響按 who的分級標(biāo)準一I腎功能損害、n肝功能損害、川其他非血液毒 性、w血液性毒性MTD maximal toleranee dose 最大耐受劑量，六名患者中至少兩名出現(xiàn)DLT前的一個劑量水平，臨床前研究是指不引起受試動物死亡的最高劑量3、一個完整的創(chuàng)新藥物的臨床藥物動力學(xué)研究包括哪些容？單次給藥、屢次給藥、食物、性別、年齡、藥物、肝功能、腎功能、藥物、疾病的

30、影響 的臨床研究。? 4、健康志愿者單次給藥的臨床藥物動力學(xué)研究和生物等效性研究的區(qū)別?1目的不同：獲取藥代動力學(xué)信息，例如是否線性、是否蓄積等為目的，為二期臨床制 定方案提供參考。2受試者不同：男女各半。3無參比制劑。4劑量不同：高中低三個劑量。5單劑量、多劑量。5、 TDM :治療藥物監(jiān)測，即利用血藥濃度檢測數(shù)據(jù)對個體病人給藥劑量進行調(diào)整，使臨 床用藥更加平安有效。治療窗：權(quán)衡療效和不良反響后獲取的統(tǒng)計學(xué)圍6、群體藥代動力學(xué)PPK :將經(jīng)典的藥物動力學(xué)理論與統(tǒng)計模型結(jié)合起來而提出的一種藥物動力學(xué)理論。群體動力學(xué)可將病人的個體特征與藥物動力學(xué)參數(shù)聯(lián)系起來，并作為病人臨床個體化給藥的依據(jù)。7、

31、 NONME ： nonlinear mixed effect model method非線性混合效應(yīng)模型法 上世紀70年代由Sheiner等藥動學(xué)專家提出的一種臨床藥動學(xué)參數(shù)計算方法。與傳統(tǒng)的藥動學(xué)計算方法不同的是，該方法將傳統(tǒng)的藥動學(xué)模型和群體模型結(jié)合起來，并將受試者的藥時數(shù)據(jù)和生理、病理因素如性別、年齡、身高、體重、肝腎功能等作為病人藥動學(xué)參數(shù) 變異的來源。第九章藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)結(jié)合模型PK和PD的聯(lián)系：是作用部位濃度把 PK、PD聯(lián)系起來一、藥效指標(biāo)的特點：藥物在體所產(chǎn)生作用的特點大多數(shù)藥物在體所產(chǎn)生的作用是直接和可逆的，這種作用類型的主要特點有三：1、一旦藥物到達作用部位即可產(chǎn)

32、生相應(yīng)的藥理效應(yīng)；2、一旦藥物從作用部位消除，其所產(chǎn)生的相應(yīng)的藥理效應(yīng)也隨之消失；3、藥物的作用強度與作用部位的藥量存在一定的量效關(guān)系。二、血藥濃度-效應(yīng)曲線的類型 P142-1431. 血藥濃度-效應(yīng)的S形曲線 可用TDM監(jiān)測血藥濃度-效應(yīng)曲線呈 S形曲線，其形狀 與體外的量效曲線的形狀根本一致，給藥后每一時間點上的濃度和效應(yīng)都是嚴格的一一對應(yīng)關(guān)系，這說明效應(yīng)藥量的變化平行于血藥濃度的變化。2血藥濃度-效應(yīng)的逆時針滯后曲線某些藥物的血藥濃度-效應(yīng)的曲線呈現(xiàn)明顯的逆時針滯后環(huán)。給藥后每一時間點上的濃度和效應(yīng)不是嚴格的一一對應(yīng)關(guān)系，效應(yīng)的峰值明顯滯后于血藥濃度峰值，這說明效3血藥濃度-效應(yīng)的順時

33、針曲線某些藥物的血藥濃度-效應(yīng)的曲線呈現(xiàn)明顯的順時針環(huán)，給藥后每一時間點上的濃度和效應(yīng)也不是嚴格的一一對應(yīng)關(guān)系，與血藥濃度上升期相比，下降期同樣的血藥濃度所對應(yīng)的效應(yīng)明顯減弱，這說明藥物三、各種參數(shù)的意義及反響的情況，會用參數(shù)解釋現(xiàn)象Emax，藥物最大效應(yīng)。用以反映藥物的在活性。EC50 ，產(chǎn)生 50% 最大效應(yīng)是所需的濃度，反響藥物與作用部位的親和力。S:為陡度參數(shù)，決定效應(yīng)曲線的陡度或斜率>1時曲線較為平坦，<1時，較陡接近S型同時最大效應(yīng)增大。藥效學(xué)參數(shù) Keo 的意義：為藥物從效應(yīng)室中的消除速率常數(shù)，單位為時間的倒數(shù)。用以反映藥物從效應(yīng)室中消除的速率。表示當(dāng)Keo >

34、%時，無明顯的滯后現(xiàn)象；當(dāng) 3< Keo Va時,在消除相時藥物從效應(yīng)室中的消除與在血漿中的消除相平行；Keo < B時，藥物在效應(yīng)室中的滯留時間長于其在血漿中的滯留時間。四、為什么口服藥物作用滯后？1、藥物從中央室到效應(yīng)室 2、藥物是間接作用的 3、藥物作用來源于活性代產(chǎn)物五、據(jù)說要會畫一房室靜注模型以及微分方程P146第十二章、新藥臨床前藥物代動力學(xué)研究？一、導(dǎo)致藥物體外結(jié)果不一致的原因：1、藥物首關(guān)消除較強或代太快，半衰期太短；2、藥物不易通過腸粘膜被吸收導(dǎo)致生物利用度太低；3、藥物不易通過生物膜而進入靶器官發(fā)揮療效；4、藥物在體形成的毒性代物。缺乏體活性可能是由于其藥動學(xué)性

35、質(zhì)不理想，如： 1首過效應(yīng)較強或不易通過腸黏膜被吸 收生物利用度太低； 2代太快，半衰期太短；3不易通過生物膜而進入靶器官。體毒性那么可能是由于其在體形成的毒性代產(chǎn)物所致。二、臨床前藥物動力學(xué)研究實驗設(shè)計的根本原那么：1、實驗藥品：應(yīng)與藥效學(xué)和毒理學(xué)研究使用的藥品相一致。實驗動物：一般采用健康成年動物。2、實驗動物：1首選動物盡可能與藥效學(xué)和毒理學(xué)研究所用動物一致。2盡量在清醒狀態(tài)下實驗，動力學(xué)研究最好從同一動物屢次采樣。3創(chuàng)新藥應(yīng)選用兩種或兩種以上的動物，其中一種為嚙齒類動物，另一種為非嚙齒類， 其主要目的是了解藥物的體過程有無明顯的種屬差異。4實驗中應(yīng)注意雌雄動物兼用，以了解藥物的體過程是否存在明顯的性別差異。5口服類藥物不宜選用兔等食草類動物，因為這類動物的吸收不規(guī)那么。3、劑量選擇：應(yīng)設(shè)置 35 個劑量組，劑量選擇可參考藥效學(xué)和毒理學(xué)研究中所用的劑量，其高劑量最好 接近最小中毒劑量，中劑量相當(dāng)于有