重金屬致毒的化學(xué)機(jī)理

1、START重金屬致毒的重金屬致毒的化學(xué)機(jī)理化學(xué)機(jī)理 主講人：連曉輝主講人：連曉輝 材料化學(xué)材料化學(xué)1班班金屬毒性與金屬-生物分子配體的特殊結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)原理在金屬致毒機(jī)理中的應(yīng)用目錄目錄12目前人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的60余種元素中,27種有確鑿證據(jù)表明它們參與了生物化學(xué)過程,稱之為生命元素。另有一類危害人體健康的便是毒性元素。它們?cè)谥芷诒碇械奈恢梅从吵鰞深愒卦诨瘜W(xué)結(jié)構(gòu)上的區(qū)別。如圖11所示,大多數(shù)必需元素居于周期表前部,除I,Mo外,全部在前面34種元素之中。有害元素則幾乎都位于周期表后部,除Be外,它們都在第5和第6周期的后段,屬于重金屬元素 生物分子配體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)生物分子配體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)生物配體分子的

2、原子及基團(tuán)之間的相互作生物配體分子的原子及基團(tuán)之間的相互作用用,較之一般無機(jī)或有機(jī)分子較之一般無機(jī)或有機(jī)分子,在性質(zhì)與程度在性質(zhì)與程度上都更為豐富而多變上都更為豐富而多變,呈現(xiàn)出一種多級(jí)作用呈現(xiàn)出一種多級(jí)作用的特色的特色生物大分子內(nèi)和生物大分子間的各種相互作用有生物大分子內(nèi)和生物大分子間的各種相互作用有: :生物大分子內(nèi)和生物大分子間的各種相互作用有:高強(qiáng)度、定向性的共價(jià)相互作用;分子內(nèi)荷正電與荷負(fù)電部位的靜電作用;具有方向性的氫鍵作用;非鍵原子間的色散作用;疏水鍵作用。大分子中疏水的側(cè)鏈將盡量避免與水分子接觸而形成疏水區(qū)。疏水區(qū)周圍的水分子便排列有序而使能量升高。當(dāng)分子內(nèi)或分子間的2個(gè)疏水部

3、位靠近時(shí),一部分有序排列的水分子被擠出,又成為無序狀態(tài),體系的熵值便會(huì)增加,自由能下降,從而使兩疏水部位的“結(jié)合”穩(wěn)定化。這種結(jié)合就稱為疏水鍵共價(jià)鍵決定大分子的一級(jí)結(jié)構(gòu),其他相互作用則構(gòu)成大分子的次級(jí)鍵。在發(fā)生構(gòu)象變化或分子變形時(shí),這些次級(jí)鍵易斷裂破壞,使分子運(yùn)動(dòng)中存在較多自由度。在這種多級(jí)作用的基礎(chǔ)上,生物大分子配體具有剛性與柔性相結(jié)合的特點(diǎn)。剛性指成鍵原子間固有的鍵長(zhǎng)與鍵角并不輕易變形,只有微小的相對(duì)振動(dòng)。柔性指局部區(qū)域非化學(xué)鍵作用的變化,它將導(dǎo)致構(gòu)象改變圖圖2222為為Cd(Cd()- )-金屬硫蛋白的簇狀結(jié)構(gòu)。金屬金屬硫蛋白的簇狀結(jié)構(gòu)。金屬Cd(Cd() )周圍結(jié)構(gòu)是周圍結(jié)構(gòu)是相對(duì)剛性

4、的相對(duì)剛性的, ,其他無規(guī)則連接部分則是其他無規(guī)則連接部分則是柔性的柔性的相對(duì)靜止的基本結(jié)構(gòu)使大分子在反應(yīng)中有一定的模式與選擇性,動(dòng)態(tài)的構(gòu)象變化則可以調(diào)節(jié)分子的反應(yīng)能力。這種剛?cè)嵯酀?jì)、動(dòng)靜結(jié)合的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),既賦予金屬-生物大分子配合物完成特定生理作用的能力,也帶來有害金屬改變正常生理結(jié)構(gòu),導(dǎo)致生物體中毒的可能性金屬致毒機(jī)理在分子水平上的3種類型攝入的有害金屬阻礙生物大分子的重要功能;有害金屬取代生物大分子中的必需金屬,使其喪失生物活性;有害金屬改變生物大分子活性部位的構(gòu)象,從而改變其生物活性從重金屬致毒的角度看,由于生物大分子可以有多個(gè)不同的配位點(diǎn),同一金屬在不同條件下可與不同配位點(diǎn)結(jié)合;當(dāng)某一

5、配位點(diǎn)在空間及電子構(gòu)型上對(duì)幾種金屬離子都相宜時(shí),它們可以同時(shí)爭(zhēng)奪這一配位點(diǎn);多配位能力還使大分子配體易形成螯合物及大環(huán)配合物,重金屬元素的致毒性經(jīng)常與這種“配位籠”在電子結(jié)構(gòu)與空間構(gòu)型上的選擇性聯(lián)系在一起。生物分子的吸收選擇性與金屬離子生物分子的吸收選擇性與金屬離子結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)生物配體分子在吸收金屬陽(yáng)離子時(shí),賴以識(shí)別和選擇的基本因素,有離子的電荷與大小,以及由離子電子結(jié)構(gòu)決定的對(duì)配位原子的親合性圖圖3333示出的金屬離子半徑變化趨勢(shì)曲線表明示出的金屬離子半徑變化趨勢(shì)曲線表明, ,過渡金屬離過渡金屬離子中子中, ,半徑的變化并不大。半徑的變化并不大。Cd2+,Hg2+,Pb2+Cd2+,Hg2+,P

6、b2+的離子半徑就與的離子半徑就與Ca2+Ca2+接近。不僅如此接近。不僅如此, ,一些重金屬同具有生命功能的過渡金一些重金屬同具有生命功能的過渡金屬和鈣元素相比屬和鈣元素相比, ,其絡(luò)合物穩(wěn)定常數(shù)其絡(luò)合物穩(wěn)定常數(shù)logKlogK及溶度積及溶度積KspKsp的值也很接近的值也很接近這樣,在有機(jī)體對(duì)陽(yáng)離子的吸收中,一些重金屬離子便可能通過電荷相同,電子構(gòu)型相似,離子半徑相近的必需金屬離子的吸收途徑進(jìn)入有機(jī)體內(nèi)。對(duì)于一些能迅速形成金屬有機(jī)化合物的重金屬,例如汞的烷基化合物一甲基汞、二甲基汞等,由于對(duì)細(xì)胞膜的親合性,比二價(jià)離子更容易通過細(xì)胞膜,有機(jī)體對(duì)這類化合物的選擇性就更低。另外,生物大分子眾多配

7、位點(diǎn)中的“軟堿”(如S2-,-SH等),與屬于“軟酸”及“中界酸”的Hg2+,Cd2+,Pb2+之間的親合作用,也是這些重金屬元素進(jìn)入有機(jī)體的重要渠道進(jìn)入有機(jī)體的重金屬元素,在與生物大分子的配位結(jié)合中,以各種方式破壞或干擾了有機(jī)體的正常生理活動(dòng)。下面的例子具體說明這一問題?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)原理在金屬致毒機(jī)理中的應(yīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)原理在金屬致毒機(jī)理中的應(yīng)用用Pb(Pb() )對(duì)對(duì)Ca(Ca() )的抗拮作用的抗拮作用Pb(Pb() )對(duì)對(duì)Ca(Ca() )的抗拮作用的抗拮作用生物體內(nèi)的硬組織(骨胳、牙齒等)稱為生物礦物。由鈣參與的生物礦化是生物體內(nèi)進(jìn)行的重要無機(jī)化學(xué)反應(yīng)。生物體從環(huán)境中攝取的Ca2+,大部分被轉(zhuǎn)

8、化成難溶鹽。難溶鹽的生成與溶解構(gòu)成了鈣化與脫鈣的可逆過程:Ca2+CO2-3 鈣化脫鈣與Ca2+電荷相同,半徑相近的Pb2+有機(jī)體在吸收時(shí)并無很高的選擇性,而Pb2+較大的半徑使得它與PO3-4的匹配比其他陽(yáng)離子更好(半徑比效應(yīng))。它們形成的難溶磷酸鹽導(dǎo)致了基本生物陰離子水平降低,從而使有機(jī)體鈣化與脫鈣的可逆平衡失控,硬組織的生理性強(qiáng)度便會(huì)受到影響作為調(diào)節(jié)細(xì)胞多種生理活動(dòng)的Ca元素,在神經(jīng)功能中發(fā)揮著重要作用,例如攜帶感覺信息的神經(jīng)傳質(zhì)分子(如乙酰膽堿、3-羥酪胺、去腎上腺素等)在神經(jīng)觸突中的運(yùn)動(dòng)(圖4)。神經(jīng)觸突是神經(jīng)長(zhǎng)鏈中充滿水狀液體的間隔。作為一種化學(xué)開關(guān),在神經(jīng)傳質(zhì)分子通過觸突圖4 神

9、經(jīng)觸突傳遞感覺信息示意圖這個(gè)過程需要觸突膜兩側(cè)離子濃度維持不均衡狀態(tài)(形成一種化學(xué)電勢(shì)),這是由腺苷三磷酸(ATP)裂變的能量維持的。該裂變通過ATP酶實(shí)現(xiàn)。作為生物體內(nèi)多種酶活化劑的鈣調(diào)蛋白CaM也是ATP酶的活化劑。但通過Ca2+吸收途徑進(jìn)入體內(nèi)的Pb2+,卻強(qiáng)烈抑制ATP酶的活化,而破壞觸突膜兩側(cè)正常電勢(shì),導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的鉛中毒取代金屬的配鍵構(gòu)型對(duì)鋅酶活性的取代金屬的配鍵構(gòu)型對(duì)鋅酶活性的影響影響作為生物體必需的微量元素,鋅參與了各種酶的組成或作為酶的激活劑。鋅與生物分子配位結(jié)合時(shí),配位鍵的空間構(gòu)型常取四面體型,這種指樣結(jié)構(gòu)被稱為鋅指結(jié)構(gòu)。它在鋅元素的生理功能中起著特殊的結(jié)構(gòu)上的作用碳酸酐酶

10、和存在于哺乳動(dòng)物胰臟中的羧肽酶A(CPA)都是重要的鋅酶,如碳酸酐酶、催化二氧化碳的可逆水合作用:CO2+H2O HCO-3+H+。在將血液中的二氧化碳從肺中排出的過程中,這是必需的酶。X-射線研究表明,在碳酸酐酶及羧肽酶A的活性中心,Zn2+與周圍配體形成一種扭曲的四面體結(jié)構(gòu)以碳酸酐酶為例,Co2+,Ni2+,Cd2+,Hg2+,Pb2+都可能取代碳酸酐酶中的Zn2+,但取代結(jié)果卻有很大差異:Co2+取代后的酶仍保留高活性;Ni2+的取代會(huì)降低酶活性;Cd2+,Hg2+,Pb2+的取代則使酶失去全部活性。比較這幾種離子的d電子結(jié)構(gòu),可以發(fā)現(xiàn)一些鋅指結(jié)構(gòu)在酶活性中的作用Co2+具有3d7組態(tài),

11、在四面體配位場(chǎng)中高自旋與低自旋狀態(tài)的d電子排布完全一樣,e能級(jí)和t2能級(jí)上的電荷分布是對(duì)稱的,不引起空間構(gòu)型畸變,與Zn2+(3d10)的d電子結(jié)構(gòu)非常相似,見圖6-(a)(b),同時(shí)離子半徑也接近,因此可以認(rèn)為,Co2+取代能保留酶活性是取代物仍然保持著鋅指結(jié)構(gòu)的緣故。事實(shí)上,Co2+是Zn2+的最佳替代者。鋅酶活性部位的結(jié)構(gòu)分析就是用Co()光譜探針進(jìn)行的。Ni2+(3d8)的d電子結(jié)構(gòu)則不一樣。Td場(chǎng)的t2能級(jí)上d電荷密度分布不對(duì)稱,見圖7-(c),產(chǎn)生的John2Teller畸變將影響鋅指結(jié)構(gòu)。另一方面,Ni()Td構(gòu)型的配合物晶體場(chǎng)穩(wěn)定化能較小(01356Dq),不如D4h構(gòu)型(高自

12、旋)配合物穩(wěn)定(CFSE為11456Dq),故通常Ni2+的3d電子更傾向于平面四方形配位。例如Ni()卟啉中,Ni2+在卟啉環(huán)的孔洞中與4個(gè)氨基上的N形成平面結(jié)構(gòu);Zn()卟啉中,Zn2+則在環(huán)的孔洞外形成非平面結(jié)構(gòu)。顯然這2個(gè)因素都會(huì)在不同程度上影響Ni2+取代物的鋅指結(jié)構(gòu)而降低酶的活性。至于Cd2+,Hg2+,Pb2+等離子,價(jià)電子組態(tài)為4dn和5dn,與Zn2+(3d10)相比,主量子數(shù)不同,在電子結(jié)構(gòu)上有較大差異,離子半徑相差也比較大(圖3)。當(dāng)發(fā)生這些金屬離子的取代時(shí),活性部位的鋅指結(jié)構(gòu)便難以保留,酶的活性也就喪失了金屬同配位原子的親合性與金屬致金屬同配位原子的親合性與金屬致毒毒金

13、屬與生物分子結(jié)合形成的生物功能分子,既是配合物,也是酸堿加合物。金屬陽(yáng)離子有價(jià)層空軌道可接受電子,被視為L(zhǎng)ewis酸;生物分子配位點(diǎn)的C,N,O,S等原子,都可提供電子而作為L(zhǎng)ewis堿。其中正電荷較少,半徑較大,外層電子被束縛較松而易變形的陽(yáng)離子為“軟酸”;配位原子電負(fù)性小,半徑大,易給出電子的分子或離子為“軟堿”。根據(jù)大量實(shí)驗(yàn)總結(jié)的軟硬酸堿規(guī)則指出,酸堿的軟硬程度越接近,相互之間的親合力就越強(qiáng),結(jié)合也越穩(wěn)定對(duì)重金屬在生物體內(nèi)的貯存、代謝和輸送,以及有毒金屬的防御機(jī)制等方面,金屬硫蛋白(MT)發(fā)揮著重要作用。這是一種富含半胱氨酸的蛋白質(zhì),其中的巰基(SH)與多種金屬有親合性。作為軟堿,膜和酶的蛋白質(zhì)巰基對(duì)Hg2+十分敏感,使汞化物,尤其是烷基汞極易被生物體吸收。例如CH3Hg+能很快被紅細(xì)胞吸收(紅細(xì)胞中的谷胱甘肽也是含巰基氨基酸,在pH為113的范圍內(nèi),都與CH3Hg+1 1絡(luò)合6),然后又迅速穿過血腦屏障,同腦細(xì)胞膜中的硫蛋白結(jié)合,致使膜的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。這將影響膜的功能,對(duì)膜兩邊離子分布、電位及營(yíng)養(yǎng)物的通過都造成干擾,使腦細(xì)胞受到永久性損傷。發(fā)生在日本的“水俁病”(手足麻木,聽覺障礙,視野縮小,情緒失常等)就是烷基汞造成的腦中毒病變?cè)谘t素合成中,Pb2+對(duì)ALA-D酶的非活性效應(yīng),也跟Pb2+與SH的親合性直接相關(guān)。ALA-D稱為“膽