卵巢癌的營養(yǎng)代謝特點及意義

1、1234567891011121314151617181920212223242526272829卵巢癌的營養(yǎng)代謝特點及意義癌細胞的異常增殖必然伴隨著代謝過程的變化，卵巢癌細胞的代謝途徑可以因其所處環(huán)境而改變，稱為“代謝重編程”，這使細胞在不良環(huán)境下仍可以保持增殖狀態(tài)。在卵巢癌細胞中，三大營養(yǎng)物質代謝路徑中的相關酶和生物小分子的異常表達為抗月中瘤治療及檢測靶點的尋找提供了新思路。本文就卵巢癌的營養(yǎng)物質代謝特點及其分子機制進行概述，以期為卵巢癌的營養(yǎng)代謝研究提供參考。由于缺乏具體的癥狀和體征，以及有效的生物標志物，70師口巢癌（ovariancancer,OC）患者被診斷時已是晚期階段（m/IV

2、期）。且研究證實，OC患者生存率與期別呈負相關，I期5年生存率高達90%II期在70%-80%:問，而出IV期僅30%-40%1。因此，OC¥期發(fā)現及治療尤其重要，目前臨床上常用的生物標志物對卵巢癌的早期診斷并不敏感。研究發(fā)現，HE4和CA125分別單獨用于診斷III期OC敏感度僅約50%-60%2,3,兩者聯(lián)合計算的卵巢癌風險指數（ROMA敏感度可以超過75%4,其他諸如CAECA129CA153MMP-9SMRP對早期OC的診斷價值仍然不夠理想。OCffl胞的異常增殖必然伴隨著代謝過程的變化，而將在此過程中異常表達的代謝酶及生物小分子，甚至代謝途徑作為抗月中瘤靶向治療藥物，已經成

3、為目前治療OC的一種新方法，且取得了良好的療效。本文就卵巢癌的營養(yǎng)物質代謝特點及其分子機制進行概述，以期為卵巢癌的營養(yǎng)代謝研究提供參考。1卵巢癌與代謝重編程近期研究證實，癌細胞具有代謝異質性或代謝共生能力，根據所處微環(huán)境的不同，可以改變其代謝途徑，即代謝重編程5,6o代謝重編程使一部分癌細胞在充足的氧條件下仍以糖酵解途徑進行新陳代謝，稱為Warburg效應。GentricG等6通過蛋白質學、代謝組學和生物遺傳學首次證明高級別漿液性卵巢癌（High-gradeserousovariancancerHGSOC）存在代謝異質性，作者利用共識聚類法發(fā)現HGSOC細胞最優(yōu)聚類是2個亞型，分別命名為hig

4、h-OXPHOS（氧化磷酸化）和low-OXPHOS,其中l(wèi)ow-OXPHOS以糖酵解代謝為主，而high-OXPHOS表現出依賴于谷氨酰胺和脂肪酸氧化支持的氧化磷酸化。另一項研究在糖代謝的基礎上，通過測定己糖激酶（HK）和葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphataseG6Pase）舌性發(fā)現了2種不同OC細胞表型，即糖酵解（HK高活性，G6PasO氐活性）和糖異生（與糖酵解相反）。亮氨酸在月中瘤細1234567891011121314151617181920212223242526272829胞的肌肉蛋白質合成中起主要作用，VianaLR等7將Wistar荷瘤大鼠隨機分別予口服

5、正常蛋白飲食和富含亮氨酸的飲食(常蛋白+3%亮氨酸)，結果發(fā)現亮氨酸可以刺激了月中瘤代謝從糖酵解向氧化磷酸化的轉變，提高了氧化磷酸化成分的mRNA和蛋白表達，并且亮氨酸組在氧化應激增加的情況下月中瘤細胞凋亡數量增加。代謝重編程為癌細胞的生長和侵襲提供了選擇性優(yōu)勢，有助于OC靶向營養(yǎng)代謝治療的進一步研究。2卵巢癌與營養(yǎng)代謝2.1糖代謝葡萄糖是月中瘤細胞增殖和生存最關鍵的營養(yǎng)物質，葡萄糖剝奪可誘導OCffl胞凋亡，而糖酵解是OCffi胞產生能量的主要來源，20世紀30年代，Warburg就提出了“有氧糖酵解”。此后，Wu等在癌細胞培養(yǎng)基中加入純乳酸、乳酸鈉或鹽酸，結果顯示純乳酸環(huán)境中癌細胞生存力更

6、旺盛，因此，作者認為僅糖酵解產生的高乳酸環(huán)境才對癌細胞增殖有促進作用8，這進一步為OCE5向糖酵解途徑治療提供了研究基礎。目前，OC糖代謝相關研究進展主要包括以下幾方面：1、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Serine/threonineproteinkinase,Akt),Akt在月中瘤細胞糖酵解和氧化磷酸化中起主要作用，活化的Akt可以通過上調HIF-1a相關糖酵解酶Gluts的表達促進糖酵解。研究證實，高乳酸環(huán)境9和鹽誘導激酶210均可通過活化Akt信號通路促進OCffl胞增殖。2、丙酮酸激酶(pyruvatekinase,PK),PK的M2亞型是有氧糖酵解的限速酶，常以高活性四聚體的形式存在于

7、正常細胞中，ChenM等11發(fā)現TBC1D胖構域蛋白可以與PKM咨合阻礙PKM訓聚體化，促進OC細胞的糖酵解。3、丙酮酸脫氫酶激酶1(Pyruvatedehydrogenasekinase1,PDK1)PDK1是高表達于OC細胞的連接糖酵解和三竣酸循環(huán)的關鍵因子，通過磷酸化丙酮酸脫氫酶而抑制其活性，從而減少糖有氧氧化所需要的丙酮酸，促進糖酵解。研究發(fā)現二氯乙酸可以通過抑制PDK1而活化丙酮酸脫氫酶，使細胞代謝由糖酵解轉移為葡萄糖有氧氧化12,誘導線粒體相關性細胞凋亡。4、磷酸甘油酸激酶1(PGK1),PGK1是糖酵解途徑中第一個產生ATP的酶，ACTL6A一種編碼SWI/SNF復合物成分的基因

8、，促進多種癌癥的發(fā)生13,ZhangJ等14的研究結果顯示ACTL6A以通過調控PGK俵達來促進OC細胞糖酵解，且PGK俵達極度依賴ACTL6A下調ACTL6AM顯減少葡萄糖利用及丙酮酸、乳酸的產生，抑制OCffl胞糖彳七謝。5、己糖激酶2(Hexokinase12345678910111213141516171819202122232425262728292, HK2,HK2將葡萄糖磷酸化為葡萄糖-6-磷酸，這是糖代謝中第一個不可逆反應。研究證實，HK2在OC中異常高表達，而轉移性OC中尤其突出，HK2過表達通過介導FAK/MEK-1/ERK1/2信號通路促進乳酸的產生，此外，白介素-6(I

9、L-6)也是激活HK2重要細胞因子15。抑癌基因P53導致的耐藥OC細胞凋亡也主要是通過啟動子綁定的方式抑制HK2轉錄所實現的16。在一項動物試驗中發(fā)現缺失HK2不會造成不利影響，相反具有治療作用17,因此，HK2有希望作為OC潛在的獨立預后因子應用于臨床。6、其他，HilvoM18和JiangT19所報道的羥基丁酸、琥珀酸等葡萄糖代謝物的中間產物均在OC中異常高表達，且作者認為它們是OC潛在的檢測或治療靶點。OC細胞增殖和侵襲依賴于糖酵解OC營養(yǎng)代謝治療或檢測靶點。2.2 脂質代謝脂質代謝重編程是OC細胞一個重要特點，ChenRR等20通過激活或抑制脂肪酸合成酶的方法證實了OC細胞在富含脂肪

10、細胞的腹水培養(yǎng)基(omentalconditionedmedium,OCM中會發(fā)生代謝改變其原有代謝途徑(有氧糖酵解)，轉而利用吸收的脂肪酸來產生ATP并合成新的脂肪酸作為細胞成分來支持其在OCMfr的細胞生長及轉移。目前，OC脂質代謝相關研究進展主要包括以下幾方面：1、脂肪酸合成酶(FASN,FASN崔化乙酰輔酶A、丙二酰輔酶a和NADPK體合成長鏈脂肪酸，為細胞膜的合成提供脂肪酸等原料，FASN常高表達于癌癥中，奧利司他是一種有效的FASN卬制劑，通過上調REDD俅抑制mTO曲徑，激活半胱天冬酶2誘導細胞凋亡21,且并不影響患者的營養(yǎng)狀況，奧利司他已經被確定為有效的抗OC治療藥物，與順柏聯(lián)

11、用時療效顯著22。2、異檸檬酸脫氫酶I(IsocitrateDehydrogenaseI,IDH1),IDH1在脂肪酸分解代謝中有重要作用，IDH1催化異檸檬酸氧化脫竣生成的a-酮戊二酸(a-KG)通過酮戊二酸雙加氧酶間接調控脂肪酸B氧化，促進癌細胞增殖，研究證實，突變型IDH1與多種惡性月中瘤的發(fā)生密切相關23,DahlES等24發(fā)現野生型IDH1在HGSOC中的表達與無進展生存期呈負相關，抑制IDH1可以促進增殖基因位點(PCNA和MCM3)的組蛋白甲基化，減少其表達，從而誘導細胞凋亡，這可能成為抗OC治療的一種新方法。3、溶血磷脂酸(Lysophosphatidicacid,LPA),L

12、PA是一種由自家催化素(utotaxin,ATX)產生的磷脂，與G蛋白1234567891011121314151617181920212223242526272829偶聯(lián)受體（LPAR）相互作用，通過多種機制信號而增加生存信號分子和生長因子的表達，促進月中瘤增殖和生存。LPA參與誘導OC代謝重編程，研究證實，在協(xié)調促進缺氧OC細胞的糖酵解轉變中，HIF1a起著決定性作用，而LPA可以通過Rac-NOX-ROS通道誘發(fā)假性低氧反應上調HIF1a水平，最終刺激上皮細胞向問充質轉化25。4、其他，OC在疾病早期即發(fā)生脂質組學改變，BraicuEI等26對HGSOC的血液和組織樣本進行了非靶向脂質組

13、學分析，結果顯示OC大多數脂質水平呈下降趨勢，而神經酰胺（Cer）、三酰甘油（TAG）等脂質水平則顯著升高，且證實Cer、TAG、LPC、PC和SM等脂類小分子生個新思路，以OC脂類異常代謝途徑及相關酶為靶點的天然活性化物標記物對OC具有診斷和預后價值。脂質代謝重編程為OC患者選擇新的檢測或治療靶點提供了新思路，并且已開始了臨床前或臨床抗月中瘤治療研究。2.3 蛋白質和氨基酸代謝氨基酸不僅是癌細胞重要的營養(yǎng)物質，更是眾多代謝途徑的中間體，非靶向代謝組學顯示某些氨基酸在OC患者中的濃度與正常細胞有明顯差異，這可能為OC提供了潛在的臨床診斷生物標志物或針對特定代謝途徑的癌癥治療監(jiān)測的療效生物標志物

14、。目前，OC氨基酸代謝相關研究進展主要包括以下幾方面：1、谷氨酰胺（glutamine,Gln）,Gln是喋吟或喀呢合成的供氮體，同時其合成過程也可以為TCA循環(huán)提供中間體。ObristF等27研究了對順柏耐藥的OC細胞代謝過程，結果發(fā)現該類細胞在核甘生物合成過程中極度依賴Gln,且對Gln缺乏非常敏感，稱為“谷氨酰胺成癮性"。2、Gln合成酶（glutaminesynthetase,GS,GS是OC的有效預后因子，GS高表達與OC預后不良呈正相關,FurusawaA等28研究發(fā)現減少胞外Gln對低表達GS的OC細胞生長抑制有效，且GS*此類細胞中重新表達則會導致癌細胞增殖明顯被抑制

15、，而對高表達OCM胞的生長抑制無效，高表達OCM胞通過內源性合成Gln即可滿足增殖需要，因此，對于低表達Gln的OC細胞，抑制細胞外Gln的吸收可能是一個有效的治療策略。3、泛素特異性肽酶13（USP13）是最大的去泛素化酶家族，而泛素化修飾在調節(jié)蛋白質穩(wěn)定性和代謝酶活性中起著主要作用，研究證實29,敲除USP13a因不僅抑制谷氨酰胺分解代謝，還可誘導OC細胞線粒體功能障礙、降低谷氨酸驅動的還原性竣化和脂質合成，最終減少OCffi胞增殖。4、色氨酸和組氨酸，5-磷酸核糖-1焦磷酸（PRPP混組氨酸、色氨酸、喋吟和喀呢合成的關鍵1234567891011121314151617181920212

16、223242526272829303132底物，而色氨酸和組氨酸可通過反饋調節(jié)PRPP句接調控核甘酸合成。相比于健康人群和卵巢交界性月中瘤，OC患者血漿色氨酸和組氨酸含量顯著降低30,OC細胞主要通過呷咪胺2,3-二氧酶降解色氨酸致犬尿素合成增加，抑制T淋巴細胞和NK細胞增殖，破壞機體免疫功能31。5、其他，瓜氨酸、鳥氨酸、丙氨酸、天門冬酰胺等在OC細胞中的也有重要臨床意義，PlewaS等30分析了三組患者：OC良性卵巢月中瘤（BOT）及健康組（HC）,以此對各型氨基酸進行效用評估，結果顯示由組氨酸和鳥氨酸兩種預測因子組成的模型鑒別OC和HC的靈敏度為1 32%,由5個變量（組氨酸、瓜氨酸、丙

17、氨酸、天門冬酰胺、鳥氨酸）模型獲得的關于OC寸比組合BOTf口HC的靈敏度為60.53%。阻斷或者促進OC細胞氨基酸代謝過程有助于抗腫瘤治療，OC患者體內的氨基酸或其代謝物有希望成為。醛斷潛在的生物標志物，并可以作為多標記模型的組成成分。3小結OC細胞的營養(yǎng)代謝機制復雜且多變，目前尚不能完全明確各代謝途徑的變化及作用。葡萄糖仍然是OCffi胞增殖和生存的主要營養(yǎng)物質，腹水中的OC會發(fā)生脂質代謝重編程，在各類氨基酸中，谷氨酰胺在OCffl胞中的作用尤其突出。本文對OCffi胞近期營養(yǎng)代謝研究熱點進行了簡要闡述，以期為OC患者的靶向營養(yǎng)代謝治療、生物標志物的選擇以及營養(yǎng)狀況的改善提供一種新思路。目

18、前來說，OC營養(yǎng)代謝主要有以下問題：1、OCM胞營養(yǎng)代謝機制非常復雜，雖然已經發(fā)現大量特異性生物標志物，但應用于臨床者屈指可數；2、OCffl胞具有高度的代謝異質性，當某一種通路受阻時，癌細胞會自動切換或啟動其他通路，這是靶向營養(yǎng)代謝途徑治療的主要障礙之一；3、目前大量與營養(yǎng)代謝相關試驗均與促進OC細胞凋亡或抑制其增殖有關，很少有試驗關注OC患者營養(yǎng)狀況，殊不知，營養(yǎng)與預后密切相關。相信隨著對月中瘤營養(yǎng)代謝研究的進一步研究、科學水平的進步以及OC關注的不斷加深，月中瘤營養(yǎng)代謝治療勢必會為OC患者的抗月中瘤治療提供新的可能性?！緟⒖嘉墨I】1王碩，楊書紅，王世宣.微小RNA在卵巢功能調節(jié)中的作用J

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