大環(huán)內酯類抗生素

1、第七章第七章大環(huán)內酯類、林可霉素類及大環(huán)內酯類、林可霉素類及多肽類抗生素多肽類抗生素本章內容本章內容w 掌握掌握1、大環(huán)內酯類抗生素的抗菌機制、抗菌譜、大環(huán)內酯類抗生素的抗菌機制、抗菌譜、臨床應用與不良反應；臨床應用與不良反應；2、林可霉素類抗生素的抗菌機制及應用。、林可霉素類抗生素的抗菌機制及應用。w 了解了解1、多肽類抗生素。、多肽類抗生素。 第一節(jié) 大環(huán)內酯類抗生素u化學結構與發(fā)展化學結構與發(fā)展第一代：第一代：紅霉素紅霉素（19521952）第二代：羅紅霉素、第二代：羅紅霉素、阿奇霉素阿奇霉素等等（7070年代）年代）第三代：泰利霉素、第三代：泰利霉素、噻霉素噻霉素（近（近1010年）年

2、） 第一節(jié) 大環(huán)內酯類抗生素w 14碳大環(huán)內酯類碳大環(huán)內酯類：紅霉素紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素羅紅霉素、克拉霉素 地紅霉素、氟紅霉素、喹紅霉地紅霉素、氟紅霉素、喹紅霉素素w 15碳大環(huán)內酯類碳大環(huán)內酯類：阿奇霉素阿奇霉素w 16碳大環(huán)內酯類碳大環(huán)內酯類：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、 麥迪霉素麥迪霉素、羅他霉素、交沙霉羅他霉素、交沙霉素素u分類分類w 1. 1. 紅霉素不耐酸紅霉素不耐酸, ,口服吸收少口服吸收少, , 新大環(huán)內新大環(huán)內酯類不易被胃酸破壞；酯類不易被胃酸破壞；w 2. 2. 分布較廣分布較廣, ,但但不易通過不易通過BBBBBB，肺、痰、膽肺、痰、膽汁、汁、前

3、列腺前列腺、皮下等組織內濃度明顯高于、皮下等組織內濃度明顯高于血藥濃度；血藥濃度；w 3. 3. 藥物經肝代謝，藥物經肝代謝，紅霉素、阿奇霉素紅霉素、阿奇霉素主要主要自自膽汁排泄膽汁排泄，克拉霉素主要經腎排泄，克拉霉素主要經腎排泄。 大環(huán)內酯類抗生素的共性大環(huán)內酯類抗生素的共性 -藥代動力學特點藥代動力學特點w 多數多數G+菌菌（厭氧球菌、棒狀桿菌、產酶葡（厭氧球菌、棒狀桿菌、產酶葡萄球菌）萄球菌）部分部分G-菌菌（嗜肺軍團菌）、（嗜肺軍團菌）、厭氧厭氧菌菌、支原體、衣原體支原體、衣原體、弓形蟲、非典型分、弓形蟲、非典型分枝桿菌枝桿菌w 新型大環(huán)內酯類增加、提高了對新型大環(huán)內酯類增加、提高了對

4、G-菌的活性菌的活性w 抗菌活性抗菌活性：抑菌、高濃度殺菌抑菌、高濃度殺菌 大環(huán)內酯類抗生素的共性大環(huán)內酯類抗生素的共性 -抗菌作用抗菌作用1. 抑制移位酶，抑制移位酶，阻止肽阻止肽?；；鵷RNA移位移位；2. 阻止阻止70S始動復合物始動復合物的形成；的形成； 3. 與與50S亞基上的亞基上的L27、 L22蛋白質結合，蛋白質結合，促使促使肽?；孽；鵷RNA從核糖體從核糖體上解離。上解離。 大環(huán)內酯類抗生素的共性大環(huán)內酯類抗生素的共性 -抗菌機制抗菌機制作用于作用于50S亞基亞基 對哺乳動物核糖體無影響對哺乳動物核糖體無影響w 1.產生滅活酶產生滅活酶(酯酶酯酶、 2-磷酸轉移酶、乙酰磷

5、酸轉移酶、乙酰轉移酶、核苷轉移酶）轉移酶、核苷轉移酶） 打開內酯環(huán)打開內酯環(huán)w 2.靶位結構改變：靶位結構甲基化靶位結構改變：靶位結構甲基化 50S亞基亞基w 3.攝入減少、外排增多攝入減少、外排增多 大環(huán)內酯類抗生素的共性大環(huán)內酯類抗生素的共性 -耐藥機制耐藥機制 大環(huán)內酯類抗生素的共性 -臨床應用臨床應用w (1)替代青霉素：用于對青霉素過敏者替代青霉素：用于對青霉素過敏者G+引引起的感染、鏈球菌感染起的感染、鏈球菌感染、對青霉素耐藥金、對青霉素耐藥金葡菌葡菌感染。感染。w (2)軍團菌病：嗜肺軍團菌等誘發(fā)的肺炎。軍團菌病：嗜肺軍團菌等誘發(fā)的肺炎。w (3)衣原體、支原體感染：眼部感染、呼

6、吸衣原體、支原體感染：眼部感染、呼吸系統、泌尿生殖系統的感染。系統、泌尿生殖系統的感染。w (4) 棒狀桿菌感染：白喉等。棒狀桿菌感染：白喉等。 大環(huán)內酯類抗生素的共性 -不良反應不良反應u胃腸道反應胃腸道反應：紅霉素發(fā)生率高于二代。：紅霉素發(fā)生率高于二代。u 肝損害肝損害：膽汁淤積性肝炎，：膽汁淤積性肝炎， 大劑量長期應用；大劑量長期應用；u耳毒性：大劑量、肝腎疾患、老年人易發(fā)生。耳毒性：大劑量、肝腎疾患、老年人易發(fā)生。u過敏反應：極少引發(fā)過敏性休克。過敏反應：極少引發(fā)過敏性休克。u二重感染：舌炎、偽膜性腸炎等。二重感染：舌炎、偽膜性腸炎等。紅霉素（紅霉素（erythromycin)(一一)

7、w 常用劑型常用劑型w 乳糖酸紅霉素乳糖酸紅霉素 供注射用供注射用 w 依托紅霉素（無味紅霉素）依托紅霉素（無味紅霉素） 耐酸，在耐酸，在w 硬酯酸紅霉素硬酯酸紅霉素 體內釋出體內釋出w 琥乙紅霉素琥乙紅霉素 紅霉素紅霉素w 紅霉素腸溶片紅霉素腸溶片 紅霉素（紅霉素（erythromycin)體內過程體內過程 不耐酸不耐酸,口服口服24h血藥濃度達峰值。血藥濃度達峰值。體內分布廣，易進入細胞內液，扁桃體內分布廣，易進入細胞內液，扁桃體、乳汁、胸水、腹水等組織中可達體、乳汁、胸水、腹水等組織中可達有效濃度，不易透過血有效濃度，不易透過血-腦脊液屏障。腦脊液屏障。主要經膽汁排泄，有肝腸循環(huán)主要經膽

8、汁排泄，有肝腸循環(huán)。紅霉素（紅霉素（erythromycin)應用應用w (1)首選首選:支原體肺炎、軍團菌病、沙眼衣原支原體肺炎、軍團菌病、沙眼衣原體所致兒童感染、白喉帶菌者、彎曲桿菌體所致兒童感染、白喉帶菌者、彎曲桿菌所致敗血癥、腸炎。所致敗血癥、腸炎。w (2)耐青霉素金葡菌感染或對青霉素過敏者耐青霉素金葡菌感染或對青霉素過敏者w (3)替代四環(huán)素用于斑疹傷寒、恙蟲病。替代四環(huán)素用于斑疹傷寒、恙蟲病。白白 支支 彎曲彎曲 沙沙 軍團軍團紅霉素（紅霉素（erythromycin)不良反應不良反應u局部刺激局部刺激u 肝損害肝損害 大劑量長期應用大劑量長期應用 ，無味紅霉素最強。無味紅霉素最

9、強。u耳毒性耳毒性 4g/日日u心臟損害心臟損害u過敏反應過敏反應 克拉霉素克拉霉素(clarithromycin)特點：特點：w 耐酸，口服易吸收，但首過消除明顯；耐酸，口服易吸收，但首過消除明顯；w 分布廣泛，組織中濃度分布廣泛，組織中濃度血中濃度；血中濃度；w 抗菌活性抗菌活性紅霉素（紅霉素（ G+菌、嗜肺軍團菌、肺菌、嗜肺軍團菌、肺炎衣原體）。炎衣原體）。w 不良反應發(fā)生率不良反應發(fā)生率紅霉素紅霉素，對肺炎支，對肺炎支原體最強。原體最強。w 2.耐酸，口服易吸收，分布廣，組織濃度高耐酸，口服易吸收，分布廣，組織濃度高w 3. t1/2長（長（68h）w 4.大部分以原形由糞便排泄大部分

10、以原形由糞便排泄林可霉素類抗生素林可霉素類抗生素w 林可霉素林可霉素（lincomycin，潔霉素，林肯霉素）潔霉素，林肯霉素）w 克林霉素克林霉素（clindamycin，氯林可霉素，氯氯林可霉素，氯潔霉素）潔霉素）林可霉素林可霉素克林霉素克林霉素體內過程特點體內過程特點w 1.克林霉素口服吸收較好，生物利用度高，克林霉素口服吸收較好，生物利用度高，受食物影響小；受食物影響?。粀 2.骨組織濃度高骨組織濃度高，可透過胎盤屏障，但不，可透過胎盤屏障，但不能通過正常能通過正常BBB（弓形體腦炎時可達到有（弓形體腦炎時可達到有效濃度）；效濃度）；治療金葡菌所致骨髓炎的首選藥治療金葡菌所致骨髓炎的首

11、選藥w 3.經肝代謝，可以原形經膽汁、尿排泄，經肝代謝，可以原形經膽汁、尿排泄，但尿藥濃度低。但尿藥濃度低。林可霉素類抗生素林可霉素類抗生素抗菌譜抗菌譜u對各類對各類厭氧菌厭氧菌有強大抗菌作用；有強大抗菌作用；u對需氧對需氧G+ 菌、菌、G-球菌有顯著活性；球菌有顯著活性；u對幾乎所有的革蘭陰性桿菌及肺炎支原體無效。對幾乎所有的革蘭陰性桿菌及肺炎支原體無效?？咕鷻C制：抗菌機制：與大環(huán)內酯類相同與大環(huán)內酯類相同林可霉素類抗生素林可霉素類抗生素耐藥性耐藥性 ：兩藥存在完全交叉耐藥性；兩藥存在完全交叉耐藥性； 與大環(huán)內酯類存在交叉耐藥性；與大環(huán)內酯類存在交叉耐藥性；臨床應用臨床應用w 厭氧菌感染；厭

12、氧菌感染；w 需氧需氧G+球菌引起的感染；球菌引起的感染；w 敏感菌（敏感菌（金葡菌金葡菌）所引起的急、慢性骨髓）所引起的急、慢性骨髓炎炎 首選；首選；w 弓形蟲病和衣原體感染。弓形蟲病和衣原體感染。林可霉素類抗生素林可霉素類抗生素不良反應不良反應w 胃腸道反應：腹瀉、胃腸道反應：腹瀉、假膜性腸炎假膜性腸炎w 過敏反應過敏反應w 偶見肝損傷偶見肝損傷林可霉素類抗生素林可霉素類抗生素萬古霉素類萬古霉素類w 萬古霉素（萬古霉素（vancomycin）w 去甲萬古霉素（去甲萬古霉素（norvancomycin）w 替考拉寧（替考拉寧（teicoplanin）多肽類抗生素多肽類抗生素體內過程體內過程w

13、 口服難吸收，肌注致組織壞死，適于靜脈給藥口服難吸收，肌注致組織壞死，適于靜脈給藥w 不易通過正常不易通過正常BBB和血眼屏障和血眼屏障w 主要主要由腎臟排泄由腎臟排泄，替考拉寧，替考拉寧t1/2約約47小時小時萬古霉素類萬古霉素類w 對對G+球菌抗菌作用強大，尤其是球菌抗菌作用強大，尤其是MRSA和和MRSE，耐青霉素的金葡菌尤為顯著。耐青霉素的金葡菌尤為顯著。w 對厭氧菌也有較好作用，對厭氧菌也有較好作用，去甲萬古霉素去甲萬古霉素對脆弱對脆弱類桿菌有強效類桿菌有強效。w G-菌對其不敏感菌對其不敏感 抗菌機制抗菌機制n 與細胞壁粘肽側鏈形成復合物，阻礙細與細胞壁粘肽側鏈形成復合物，阻礙細胞

14、壁合成。胞壁合成。抗菌譜抗菌譜萬古霉素類萬古霉素類臨床應用臨床應用w 嚴重嚴重G+菌感染，特別是菌感染，特別是MRSA、MRSE和和腸球菌屬所致感染；腸球菌屬所致感染；w 對對-內酰胺類過敏的患者；內酰胺類過敏的患者；w 治療治療偽膜性腸炎偽膜性腸炎、消化道感染；、消化道感染；萬古霉素類萬古霉素類不良反應（替考拉寧毒性較?。┎涣挤磻ㄌ婵祭瓕幎拘暂^小）w 耳毒性：常規(guī)劑量較少發(fā)生。耳毒性：常規(guī)劑量較少發(fā)生。w 腎毒性：發(fā)生率較高腎毒性：發(fā)生率較高14.3%。w 過敏反應過敏反應 快速快速iv萬古霉素萬古霉素紅人綜合征紅人綜合征特點男特點男女，以軀干以上及四肢皮膚發(fā)紅及并發(fā)皮疹為女，以軀干以上及

15、四肢皮膚發(fā)紅及并發(fā)皮疹為其臨床特征。其發(fā)病機理不詳，可能為萬古霉素促進其臨床特征。其發(fā)病機理不詳，可能為萬古霉素促進機體組織胺釋放，全身毛細血管擴張所致，在使用萬機體組織胺釋放，全身毛細血管擴張所致，在使用萬古霉素前預先應用抗組織胺藥可減少紅人綜合征的發(fā)古霉素前預先應用抗組織胺藥可減少紅人綜合征的發(fā)生。生。萬古霉素類萬古霉素類思考題1.金黃色葡萄球菌引起的急、慢性骨髓炎最佳選藥金黃色葡萄球菌引起的急、慢性骨髓炎最佳選藥2.軍團菌肺炎宜選用軍團菌肺炎宜選用3.紅霉素與克林霉素合用可紅霉素與克林霉素合用可A擴大抗菌譜擴大抗菌譜 B由于競爭結合部位產生拮抗作用由于競爭結合部位產生拮抗作用C增強抗菌活性增強抗菌活性 D降低毒性降低毒性4.試述大環(huán)內酯類抗生素的抗菌機制和抗菌譜試述大環(huán)內酯類抗生素的抗菌機制和抗菌譜l紅霉素具有與紅霉素具有與IA類抗心律失常藥相似的電生理特性類抗心律失常藥相似的電生理特性l增加房室不應期，延遲復極化，增加心肌動作電位增加房室不應期，延遲復極化，增加心肌動作電位時間，改變心肌膜上局部鉀的轉運，從而可引起節(jié)時間，改變心肌膜上局部鉀的轉運，從而可引起節(jié)律障礙及律