危重癥中白蛋白的應(yīng)用

1、危重癥中白蛋白的應(yīng)用兩難中的選擇 東莞市人民醫(yī)院ICU科安曙光白蛋白的前世今生 n 白蛋白是血漿中含量最高的蛋白質(zhì)，平均分子量69000道爾頓，由585個氨基酸組成， 占血漿總蛋白的50%60%，循環(huán)中半衰期為1820天。臨床使用的人血白蛋白是的一種天然血液制品,是乙肝疫苗免疫健康人的血漿或血清，經(jīng)低溫乙醇法分離純化，并經(jīng)60度10小時加溫滅活病毒后制成。n白蛋白的合成：白蛋白在肝細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成后分泌到細(xì)胞表面。白蛋白的合成受（ 1 ）血漿膠體滲透壓；（ 2 ）細(xì)胞因子；（ 3 ）營養(yǎng)底物；（ 4 ）代謝激素等因素的影響。n白蛋白的降解：白蛋白降解部位尚不清楚，可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)。通常白

2、蛋白的降解率相當(dāng)?shù)?，每天相?dāng)于大約 3% ，分解速度依賴血漿濃度，其分解過程是隨機(jī)的。n血清白蛋白的功能是：n（ 1 ）維持血漿膠體滲透壓，血管內(nèi)的白蛋白，產(chǎn)生約 80% 的血漿膠體滲透壓（ 27mmHg ）。n（ 2 ）轉(zhuǎn)運(yùn)血中各種物質(zhì)：內(nèi)源性的如膽紅素、脂肪酸等，外源性的包括各種藥物，低白蛋白血癥時，這些藥物的代謝動力學(xué)將發(fā)生改變。n很多臨床觀察提示不論是急性或慢性疾病，血清白蛋白水平的降低往往預(yù)示著病人的預(yù)后不良。一項隊列研究的系統(tǒng)回顧數(shù)據(jù)顯示，血清白蛋白水平每下降2.5 g/L，病人發(fā)生死亡的風(fēng)險會增加24%56%。從某種程度上說，血清白蛋白水平被作為判斷預(yù)后的一個指標(biāo)。所以低白蛋白血

3、癥時給予外源性白蛋白，提高患者血清白蛋白水平，成為以前治療營養(yǎng)不良的主要手段。時至今日，在臨床工作中還是有很多醫(yī)師抱守這個觀點(diǎn)，將白蛋白作為營養(yǎng)藥物使用。 然而，80年代末有研究者通過氨基酸分析發(fā)現(xiàn)，白蛋白有584個氨基酸殘基，所含氨基酸的組成中，谷氨酸、天門冬氨酸、賴氨酸及精氨酸較多，而人體必須的氨基酸如色氨酸和異亮氨酸則缺乏，所含必需氨基酸比例十分不均衡。白蛋白輸入人體并分解后，重新合成蛋白質(zhì)的再利用率相當(dāng)?shù)?，反而促進(jìn)自身蛋白質(zhì)的分解。因此現(xiàn)在認(rèn)為白蛋白并不適合作為營養(yǎng)蛋白。 而且由于白蛋白的血漿半衰期約為1821 天，人體僅能利用降解而成的氨基酸，當(dāng)日輸入的白蛋白并不能發(fā)揮營養(yǎng)作用。對營

4、養(yǎng)不良的患者，寄希望于輸入外源性白蛋白糾正低蛋白血癥，只能在檢驗結(jié)果上帶給醫(yī)師某種“成就感”，而對于糾正患者營養(yǎng)失衡狀態(tài)本身，無異于緣木求魚。因此，2000年世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布將白蛋白從營養(yǎng)不良治療基本藥物目錄中剔出。但白蛋白的處方用量卻呈逐年遞增趨勢。產(chǎn)生這種趨勢的部分原因在于，人們發(fā)現(xiàn)白蛋白在維持人體血管內(nèi)膠體滲透壓(COP)方面的重要作用。COP主要靠白蛋白、球蛋白和纖維蛋白維持，而白蛋白在COP中起的作用約占80 %。在各種原因?qū)е碌牡桶椎鞍籽Y時（如肝硬化或腎臟疾?。?，COP下降，體液向組織間隙和第三間隙擴(kuò)散，形成組織水腫和胸、腹水。多項大規(guī)模臨床試驗證明，無論對于門診還是住

5、院患者，長期輸入外源性白蛋白可以提高COP，提高慢性肝臟疾病患者的生存率。 n另一方面，白蛋白處方量增加還與危重癥與液體復(fù)蘇中使用增加有關(guān)。在美國約25 %的白蛋白是用于急性低血容量(如手術(shù)失血、創(chuàng)傷出血) 患者，約12 %的白蛋白用于其它原因的低血容量(如感染) 。循環(huán)內(nèi)的每克白蛋白可結(jié)合18ml水，以5%白蛋白滲液靜脈輸注后，15分鐘內(nèi)可將3.5倍體積的水份吸入血循環(huán)。n因此，它是一種療效極好的血容量擴(kuò)充劑，對低血容量患者可迅速擴(kuò)容維持心搏出量，在搶救急性創(chuàng)傷性、出血性休克等重?；颊邥r效果顯著，有人工膠體液無法比擬的運(yùn)輸(膽紅素、游離脂肪酸) 功能和與陰離子、陽離子、活性或有毒的游離物質(zhì)可

6、逆結(jié)合的能力，同時也是自由基清除劑。因此，在液體復(fù)蘇時，白蛋白常常作為膠體溶液的首選，處方量逐年增加。 人們發(fā)現(xiàn)，多種類型的危重病患者，包括大手術(shù)后、創(chuàng)傷、感染和急性胰腺炎患者，都廣泛存在低白蛋白血癥。白蛋白快速從血管內(nèi)向血管外分布與丟失是危重病早期白蛋白快速下降的重要原因。這主要是由于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性的增加所造成的。在嚴(yán)重疾病狀態(tài)下，血管內(nèi)皮通道開放，白蛋白滲漏到組織間隙中。正常的跨毛細(xì)血管滲漏率在感染性休克患者可增加300%，在心臟手術(shù)后的患者也可增加100%。血管外的白蛋白也可以進(jìn)入到不能發(fā)生交換的部位，如腸壁以及手術(shù)或創(chuàng)傷的傷口。n在慢性感染患者或外科應(yīng)激患者內(nèi)穩(wěn)態(tài)相對穩(wěn)定的階段

7、，白蛋白合成減少和分解增加則成為低白蛋白血癥的主要原因。在危重病情況下白蛋白的合成數(shù)量減少，合成速度也會顯著改變。在急性期反應(yīng)中，細(xì)胞因子(白介素-6)和腫瘤壞死因子（TNF-）可以降低白蛋白基因的轉(zhuǎn)錄。營養(yǎng)尤其是蛋白質(zhì)的攝入不足可以使得問題更為復(fù)雜。持續(xù)存在的炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致白蛋白合成的長期抑制。在合成減少的同時，白蛋白的分解卻在增加。有報道，接受全胃腸外營養(yǎng)支持的外科重癥患者，其白蛋白的半衰期僅為511天，與通常認(rèn)為的1821天相差甚遠(yuǎn)。 n如上所述，危重癥患者常常呈現(xiàn)頑固性低白蛋白血癥，而后者就如同一把達(dá)摩克利斯之劍懸于危重癥患者之上。 Mangialardi等總結(jié)北美7 個ICU 的資

8、料表明，低白蛋白血癥與ARDS 的發(fā)生率和病死率顯著相關(guān)。根據(jù)一項隊列研究所做的分析，危重癥患者血清白蛋白濃度每下降2.5g/L，可增加24%-26%的死亡危險，調(diào)整了危險因素和基礎(chǔ)疾病以后，這種危險依然存在。 n從Medline、Cochrane Library和EMBASE 等數(shù)據(jù)庫收集到71份組群研究提示：血清白蛋白濃度與患者的預(yù)后和病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。血漿白蛋白低于25 g/L的危重病人并發(fā)癥發(fā)生率將提高4倍，病死率升高6倍。絕大部分危重病人死亡前的血漿白蛋白都難糾正至正常水平。因此有醫(yī)師認(rèn)為，血漿白蛋白含量不僅僅是病人的營養(yǎng)指標(biāo)，更重要的是危重病人并發(fā)癥和死亡率的重要預(yù)測指標(biāo)。n

9、鑒于上述大量臨床觀察數(shù)據(jù)，絕大多數(shù)臨床醫(yī)師看到檢驗結(jié)果回報，提示自己的患者有低蛋白血癥時，最直接的線性思維就是補(bǔ)充白蛋白缺什么補(bǔ)什么這似乎是天經(jīng)地義的事情。但我們的努力真的有效嗎？ n1990年Foley首先對此提出了質(zhì)疑：盡管多數(shù)研究表明危重病患者的病死率與白蛋白水平呈現(xiàn)明顯的負(fù)相關(guān)關(guān)系，但它是危重癥的結(jié)果，還是危重的原因，抑或是因果交織？是否就意味著補(bǔ)充白蛋白能夠改變他們命懸一線的危境？隨后的一些列研究似乎打碎了人們心中“皇帝新衣”的童話。爭論由此開始并持續(xù)至今。 紛爭中的選擇nFoley等人將40例低白蛋白血癥（25g/L，而對照組則僅予以常規(guī)治療。結(jié)果提示無論是死亡率、住院日、ICU停

10、留日還是機(jī)械通氣時間，兩組患者均無明顯差異。說明其昂貴的價格卻不能帶來相應(yīng)的成本/效益比。n隨后，Golub和Rubin也得到相似的研究結(jié)果。但是由于他們所做研究的樣本量較少且為單中心研究，結(jié)果可信性飽受攻擊。 n1998年英國醫(yī)學(xué)雜志（BMJ）發(fā)表了回顧性文獻(xiàn)“對危重病人使用白蛋白：隨機(jī)對照試驗的系統(tǒng)回顧”。文章認(rèn)為：沒有證據(jù)證明給予白蛋白可降低包括低血容量、燒傷或低白蛋白血癥等危重病人的死亡率。相反，強(qiáng)烈提示其可增高死亡率。 n因此對危重病人使用白蛋白應(yīng)立即給予重新審視，而且只限于在嚴(yán)格指導(dǎo)下的隨機(jī)對照試驗中使用。由此掀起的軒然大波，使危重癥患者是否使用白蛋白的爭論進(jìn)入白熱化。有批評者指出

11、該文章的結(jié)論有過分夸大之嫌；也有人認(rèn)為該結(jié)論僅僅是由統(tǒng)計學(xué)家過分依賴數(shù)字得出，而沒有考慮臨床實(shí)際；更有作者認(rèn)為這樣的總結(jié)性文章對于未來的治療毫無指導(dǎo)意義。 n這些爭論其實(shí)反映了某些臨床醫(yī)師的一種心態(tài)，人血白蛋白用于重癥創(chuàng)傷患者已有半個多世紀(jì)的歷史，但新近分析結(jié)果顯示其應(yīng)用卻使相對死亡危險性增加，難道我們一貫采取的治療是錯誤的？難道對于低白蛋白血癥患者補(bǔ)充白蛋白是錯誤的？這的確有些讓人難解接受。歷史往往有其重復(fù)性。 n1990年以前，許多臨床醫(yī)生并不相信那些顯示在心肌梗塞后，預(yù)防性使用抗心律失常藥物會增加死亡率的結(jié)論，直到這個事實(shí)被CAST試驗肯定。10 余年過去了，由于觀念更新而摒棄使用這些藥

12、物在美國所避免病人過早死亡的人數(shù)，超過越南戰(zhàn)爭中死亡的美國士兵。平息爭論最好的方式就是用像CAST試驗一樣設(shè)計良好、充分有力的對照試驗來解答是否糾正低蛋白血癥是有益的問題，提出補(bǔ)充療法的真正合理機(jī)制。n 2004年，具有劃時代意義的“白蛋白和生理鹽水在容量復(fù)蘇中的比較研究（SAFE）”發(fā)表，它觸及到了重癥監(jiān)護(hù)治療中最基本也是最具爭議的問題。這項前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲試驗主要在澳大利亞和新西蘭完成，包括16個ICU的6997名患者。在為期28天的時間里，3500名患者接受生理鹽水治療，3497名患者接受4%白蛋白治療；兩組患者的基本背景相似。 n結(jié)果顯示 ，兩組死亡率；ICU住院的平均時間

13、；新出現(xiàn)的單個器官和多器官衰竭的病人數(shù) ；機(jī)械通氣時間；腎臟替代治療時間均無差異。進(jìn)一步根據(jù)不同的基礎(chǔ)病癥亞組觀察，提示在創(chuàng)傷病人似乎生理鹽水組病死率稍低，而在嚴(yán)重感染組則傾向于白蛋白組有較低的病死率；但由于各組的病例數(shù)較少，尚不能作出結(jié)論。n也有作者提出異議，從臨床實(shí)踐的角度觀察，SAFE研究沒有出現(xiàn)白蛋白的相關(guān)損害，并未遵循既有病理生理學(xué)原理和有益的基礎(chǔ)上使用（并沒有使用20%-25%的高濃度白蛋白）。批評者繼續(xù)指出，這種濃度上的差異可能導(dǎo)致白蛋白滲透壓和非滲透壓的生物學(xué)特性問題。同時，如果考慮到滲透壓，滴注速度也是一個影響預(yù)后的變量。 n盡管如此，F(xiàn)ink 仍然飽含熱情的對其評價：SAF

14、E試驗應(yīng)被視為危重病研究領(lǐng)域的里程碑。在此之前，危重癥領(lǐng)域的臨床研究大約有一半入選患者少于100人，而多中心參與不到10%。是SAFE改變了這一局面。n受到SAFE的鼓舞，歐洲危重病協(xié)會開展了多國多中心急癥患者膿毒癥研究（SOAP，Sepsis Occurrence in Acutely Ill Patients）研究。對于2002年5月1日-5月15日收治的危重癥患者進(jìn)行60天隨訪觀察，以在ICU中是否接受白蛋白治療分為兩組。再3147名患者中，354 (11.2%)接受了白蛋白治療，2,793 (88.8%)沒有接受白蛋白治療。n盡管接受白蛋白的患者多為腫瘤、外科重癥、膿毒癥和肝硬化等患者

15、，在ICU的停留時間較長并且有較高的死亡率，有較高的簡化生理評分II（SAPS II）和較高的序貫器官衰竭評分（SOFA），但是經(jīng)過COX風(fēng)險模型校正后，結(jié)論卻是令人沮喪：危重病人使用白蛋白確實(shí)會造成生存率下降。白蛋白組的ICU和住院期間死亡率均高于對照組。n2007年6月在中國完成的START研究是全球首項比較人工膠體(6%羥乙基淀粉130/0.4)和白蛋白對外科手術(shù)后病人并發(fā)癥影響的多中心、隨機(jī)對照研究。研究者選擇術(shù)前血清白蛋白水平在30 g/L以上的腹部中等以上手術(shù)后病人，術(shù)后分別使用20%白蛋白或6%羥乙基淀粉 (130/0.4)，觀察比較兩組間術(shù)后28天內(nèi)的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率。n研究共

16、納入654例病人，手術(shù)方式包括:胃癌根治術(shù)、結(jié)(直)腸癌根治術(shù)、脾切除術(shù)、肝切除術(shù)、胰體尾切除術(shù)等。結(jié)果顯示，6%羥乙基淀粉 (130/0.4)組與20%白蛋白組在術(shù)后28天手術(shù)并發(fā)癥、ICU停留時間、術(shù)后住院時間、機(jī)械通氣時間等主要觀察指標(biāo)方面均無顯著差異，而在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)上，6%羥乙基淀粉(130/0.4)組的治療費(fèi)用僅為白蛋白組的1/5。盡管現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果在白蛋白安全性問題上相互矛盾，但至少從現(xiàn)有的大規(guī)模臨床試驗SAFE和SOAP結(jié)果看，在全部危重癥患者群體中，使用白蛋白的益處有限。在亞組分層研究中，似乎提示對創(chuàng)傷患者使用白蛋白沒有益處；對膿毒癥患者使用白蛋白可能有益，但這又與北美共識

17、會議(North American Consensus Conference)達(dá)成的一致意見，對膿毒血癥休克的治療不應(yīng)使用白蛋白相矛盾，使臨床醫(yī)師們再次陷入決斷的困惑中。一個看似簡單的問題，一種日常的治療手段，在迷茫中紛爭，在紛爭中選擇，在“做”與“不做”，在“生存”與“死亡”中徘徊。這就是目前臨床使用白蛋白的現(xiàn)狀?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)是嚴(yán)格的證據(jù)科學(xué)，憑不得半點(diǎn)感覺，一旦有了更加確鑿的證據(jù)作參考，在診療中醫(yī)師們絕不會陷入不可調(diào)和的矛盾，這有賴于未來進(jìn)一步臨床研究的結(jié)果，而危重癥醫(yī)學(xué)，就是在這樣的迷茫、紛爭和選擇中發(fā)展。低蛋白血癥的防治策略低蛋白血癥的防治策略 n 降低炎癥反應(yīng)：感染病人的低蛋白血癥全身炎

18、癥反應(yīng)綜合征（ SIRS ）在肝臟和代謝方面的表現(xiàn)，因此，改善外科引流，控制感染，調(diào)節(jié)炎癥免疫反應(yīng)是防治感染病人低蛋白血癥最重要的環(huán)節(jié)。 n保護(hù)腸黏膜屏障：根據(jù)目前研究，內(nèi)毒素是介導(dǎo)肝臟白蛋白 mRNA 表達(dá)抑制的重要因素，因此，在治療過程中，保護(hù)腸黏膜屏障，減少內(nèi)毒素吸收是防治低蛋白血癥的另一重要的環(huán)節(jié)，采取的措施包括：維持血液動力學(xué)的穩(wěn)定，維護(hù)臟器的灌注，避免腸道缺血缺氧；腸內(nèi)營養(yǎng)；腸黏膜上皮細(xì)胞的特需營養(yǎng)物，如谷氨酰胺等。 n合理的營養(yǎng)支持：適量的營養(yǎng)底物是合成白蛋白的物質(zhì)基礎(chǔ)，可防止底物限制性代謝，但感染病人的低蛋白血癥遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了營養(yǎng)的范疇，已不是營養(yǎng)底物本身所能解決的。早年過高熱卡和高氮的營養(yǎng)支持，沒能有效阻止低蛋白血癥。 Cerra 等的“代謝支持”原則：非蛋白熱卡（ NPC ）不超過 125 146KJ/Kg ；脂肪和糖混合供能，兩者能量比為 4 ： 6 ；將 NPC 與氮的比例， 418KJ ： 1g 氮以下。腸內(nèi)營養(yǎng)更具有明顯的優(yōu)越性：抑制代謝激素，降低腸源性高代謝反應(yīng)；糾正腸黏膜缺血，增加內(nèi)