藥物流行病學(xué)

1、藥物流行病學(xué)pharmacoepidemiology,PE目錄概述藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與預(yù)警系統(tǒng)研究藥物利用研究相關(guān)生命質(zhì)量評價及其方法藥物流行病學(xué)研究的基本方法第一節(jié)第一節(jié) 概述概述一、基本概念流行病學(xué)是研究疾病和健康在人群中的分布及影響分布的因素，借以闡明分布規(guī)律、探索病因，從而制定防治疾病的策略和措施并評價其效果，以達到預(yù)防、控制和消滅疾病的一門學(xué)科。藥物流行病學(xué)是運用流行病學(xué)的原理和方法，研究藥物在人群中的應(yīng)用和作用及其影響因素的應(yīng)用科學(xué)，研究的重點是藥物的安全性。我國于1989年成立衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心，藥物流行病學(xué)雜志于1992年創(chuàng)刊；中國藥學(xué)會藥物流行病學(xué)專業(yè)委員會于1995年

2、9月成立，藥物流行病學(xué)的學(xué)科建設(shè)具有堅實的社會與學(xué)術(shù)基礎(chǔ)，有著良好的發(fā)展前景。二二 藥物流行病學(xué)研究內(nèi)容藥物流行病學(xué)研究內(nèi)容藥物流行病學(xué)研究內(nèi)容包括：藥物上市前臨床試驗的設(shè)計，以提高臨床試驗質(zhì)量；對上市后藥物進行有效性、安全性評價，也是藥物流行病學(xué)的主要任務(wù)之一；藥物流行病學(xué)研究內(nèi)容還包括藥物利用情況的調(diào)查研究和藥物經(jīng)濟學(xué)研究；國家基本藥物目錄的遴選需要藥物流行病學(xué)的支持。（一）藥物上市前臨床試驗的設(shè)計；（二）上市后藥物再評價；（三）藥物利用情況的調(diào)查研究；（四）藥物經(jīng)濟學(xué)研究；（五）國家基本藥物遴選。三三 藥物流行病學(xué)的作用藥物流行病學(xué)的作用藥物流行病學(xué)能夠促進藥物的發(fā)展和應(yīng)用，藥理學(xué)和流行

3、病學(xué)方法能夠擴展疾病病因?qū)W的知識，我國社會的健康狀態(tài)將從藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和流行病學(xué)的相互關(guān)系中得到益處，通過研究藥物在人群中產(chǎn)生的效應(yīng)，為臨床醫(yī)療與藥事管理部門提供合理用藥的依據(jù)。藥物流行病學(xué)還可通過藥物利用情況的調(diào)查研究，了解藥物在廣大人群中的實際使用情況，查詢藥物使用指征是否正確，查明藥物使用不當?shù)脑?、糾正辦法、藥源性疾病的機制與防治措施，促進合理用藥，提高生命質(zhì)量。第二節(jié)第二節(jié) 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測與預(yù)警系統(tǒng)研究藥物不良反應(yīng)監(jiān)測與預(yù)警系統(tǒng)研究 123一、基本概念一、基本概念（一）藥品不良反應(yīng)是指合格藥品在正常用法、用量下出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。藥品不良反應(yīng)包括副作用、毒性作用

4、、后遺作用、藥物依賴性、特異性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)以及致突變、致癌、致畸作用等。藥品不良反應(yīng)按其發(fā)生的機理可分為以下三種：A型不良反應(yīng)：與藥物的藥理作用密切相關(guān)，系由于藥物作用過強所致，與劑量相關(guān)，具有可預(yù)測性，停藥或減量后癥狀很快減輕或消失，發(fā)病率高但死亡率低。B型不良反應(yīng)：與正常藥理作用下不相干的異常反應(yīng)，與劑量無關(guān)，難預(yù)測，常規(guī)毒理學(xué)篩選難發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率低但死亡率高。C型不良反應(yīng)：背景發(fā)生率高，長期用藥后出現(xiàn)，潛伏期較長，用藥與反應(yīng)沒有明確的時間關(guān)系，難預(yù)測，不可重現(xiàn)，發(fā)生機制不清。（二）藥品不良反應(yīng)監(jiān)測藥品不良反應(yīng)監(jiān)測是指藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控制的過程。中華人民共和國藥品

5、管理法明確規(guī)定，國家實行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測制度，規(guī)定了藥品上市后要繼續(xù)進行監(jiān)測和再評價。國家藥品監(jiān)督管理局會同衛(wèi)生部于1999年11月正式頒布了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測辦法（試行），標志著我國在藥品上市后法制化監(jiān)督管理上邁出了重要的一步。三三 藥物警戒藥物警戒藥物警戒是指對藥物應(yīng)用于人體后不良作用及涉及用藥問題和意外（包括用藥錯誤、調(diào)劑錯誤、藥品質(zhì)量等）的發(fā)現(xiàn)，對因果關(guān)系的探討和對應(yīng)用安全性的全面分析，是發(fā)現(xiàn)、評價、認識和預(yù)防藥物不良作用或其他任何與藥物相關(guān)問題的科學(xué)和活動。目的：盡早獲取藥物安全問題信號，為藥品監(jiān)督管理提供依據(jù)，向衛(wèi)生專業(yè)人員及時傳遞信息，以減少藥品不良反應(yīng)的影響和范圍，最終達到安全、

6、合理地使用藥物。實現(xiàn)途徑：早期發(fā)現(xiàn)未知不良反應(yīng)和藥物相互作用；檢測已知不良反應(yīng)發(fā)生率的增高；確定風(fēng)險因素，探索不良反應(yīng)發(fā)生機制；對藥品風(fēng)險、效益進行定量評價和分析，并將相關(guān)信息進行反饋，以改進處方、藥品發(fā)放、完善藥品相關(guān)法律法規(guī)。二二 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測方法藥品不良反應(yīng)監(jiān)測方法（一）自發(fā)呈報系統(tǒng)：是指醫(yī)務(wù)人員在醫(yī)療實踐中對某種藥物所引起的不良反應(yīng)通過醫(yī)學(xué)文獻、雜志等進行報道，或直接呈報給藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)、制藥廠、衛(wèi)生主管部門等。分為真是自發(fā)呈報監(jiān)察和非正式自發(fā)呈報監(jiān)察。（二）重點藥物監(jiān)測：主要是對一部分新藥進行上市后監(jiān)察，以便及時發(fā)現(xiàn)一些未知或非預(yù)期的不良反應(yīng)，并作為這類藥品的早期預(yù)警系統(tǒng)。

7、（三）重點醫(yī)院監(jiān)測；（四）處方事件監(jiān)測；（五）醫(yī)院集中監(jiān)測三三 藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評價藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評價(一）評價原則：（1）開始用藥時間與可疑藥品不良反應(yīng)出現(xiàn)的時間有無合理的先后關(guān)系；（2）可疑藥品不良反應(yīng)是否符合該藥品已知的藥品不良反應(yīng)類型；（3）所懷疑藥品不良反應(yīng)是否可以用患者的病理狀況、合并用藥、并用療法、曾用藥、曾用療法來解釋；（4）停藥或降低劑量后，可疑藥品不良反應(yīng)是否減輕或消失；（5）再次接觸該可疑藥品后，是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)。（二）評價方法（二）評價方法Karch和Lasagan評定方法將因果關(guān)系的確實程度分為五種：藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系評定的五級標準 肯定 很可能 可能

8、 條件 可疑 時間順序合理 時間順序合理 時間順序合理 時間順序合理 不符合前述各項標準 與已知的ADR 相符 與已知的ADR 相符 與已知的ADR 相符 與已知的ADR 相符 停藥后反應(yīng)停止 停藥后反應(yīng)停止 患者疾病或其他治療也可造成這樣的結(jié)果 不能合理地以患者疾病來解釋 重新用藥反應(yīng)再現(xiàn) 無法用病人疾病來合理解釋 第三節(jié)第三節(jié) 藥物利用研究藥物利用研究一、計量單位（1）限定日劑量: 用藥頻度DDD或DDDs DDDs=藥品總量/DDD (2)處方日劑量；（3）治療日：治療日=（單位包裝藥品總量/平均日治療劑量）消耗量（4）處方數(shù)量；（5）金額指標；（6）銷售數(shù)量；（7）日用藥金額：治療日用

9、藥金額=某類藥的用藥金額/總DDDs二二 藥物利用研究基本分析方法藥物利用研究基本分析方法（一）用藥頻度分析具體做法是：（1）確定DDD值。（2）以藥品某段時間內(nèi)的總購入量除以相應(yīng)的DDD值求該藥的DDDs,即日用藥人數(shù)。（3）分別計算與購入量對應(yīng)的總金額，以總金額數(shù)除以DDD數(shù)求得每天的治療費用。（4）對總購藥金額、總購入量、DDD值、DDD數(shù)進行數(shù)據(jù)處理，求得購藥金額序號和用藥人次序號。（5）求得購藥金額與用藥人數(shù)是否同步的指標，比值接近于1.0，表明同步較好，反之，則差。（二）醫(yī)院處方分析可采用指數(shù)分析法：藥物使用指數(shù)分析法，即利用藥物利用指數(shù)（drug utilization inde

10、x,DUI)對DDD方法作補充，通過用DDDs除以患者總用藥天數(shù)來測量醫(yī)生使用某藥的日處方量，對醫(yī)生用藥的合理性進行分析，若DUI1.0,說明醫(yī)生的日處方劑量大于DDD；若DUI1.0，說明醫(yī)生的日處方劑量低于DDD。通過DUI的測算，可以了解醫(yī)生的用藥習(xí)慣，發(fā)現(xiàn)用藥的流行趨勢，估計用藥可能出現(xiàn)的問題，監(jiān)測用藥的合理性，防止藥物濫用或誤用。（三）購藥金額分析；（四）趨勢預(yù)測；（五）藥物經(jīng)濟學(xué)分析；（六）藥品消耗數(shù)據(jù)分析。0101制定藥物利用分析初步計劃0202確立分析方法0303收集、整理數(shù)據(jù)0404結(jié)果評估三、開展藥物利用分析的基本步驟：三、開展藥物利用分析的基本步驟：（四）結(jié)果評估：根據(jù)收

11、集的數(shù)據(jù)，進行不同類別分析，對藥物利用進行評估，得出評價結(jié)論?？咕幬锖侠響?yīng)用分析屬于藥物利用研究，是近年來醫(yī)學(xué)期刊上出現(xiàn)最多的藥物利用研究之一。我國抗菌藥物不合理應(yīng)用調(diào)查顯示：每年約有三萬名兒童因不恰當?shù)厥褂枚拘运幬锒斐啥@，其中95%以上為氨基糖苷類藥物?？咕幬锏臑E用還導(dǎo)致藥物資源的巨大浪費，加重國家和人民群眾經(jīng)濟負擔，1998年的一個統(tǒng)計表明，僅不合理使用第三代孢這一項，就使我國每年浪費衛(wèi)生資源7億元。湖北省15所三級甲等醫(yī)院常見病原菌部分監(jiān)測資料表明：一些細菌的耐藥率已從1996年的1%上升到2002年的19%。相關(guān)生命質(zhì)量基本概念第四節(jié)第四節(jié) 相關(guān)生命質(zhì)量評價及其方法相關(guān)生命質(zhì)

12、量評價及其方法生命質(zhì)量（quality of life，QQL）也稱生存質(zhì)量或生活質(zhì)量，是個體在不同的文化背景和價值體系下，與個體目標、期望、標準以及所關(guān)心的事物有關(guān)的生存狀況體驗。生命質(zhì)量不僅包括維持生命、保持軀體的完好，而且強調(diào)生活的多彩、與社會的和諧，以及自身價值的實現(xiàn)和對社會的作用。生命質(zhì)量包括生理功能、心理功能、角色活動、社會適應(yīng)能力和對健康狀況的總體感受等。其中，生理功能反應(yīng)個體的活動能力和體力，主要包括軀體活動受限。自我照料能力和體力下降；疾病和環(huán)境因素會給患者帶來不同程度的心理變化，心理功能反應(yīng)的是情緒反應(yīng)（焦慮、抑郁、緊張等）和認知功能（時間地點定位、注意力、記憶力、思維能力

13、等） ；角色活動是指疾病給患者造成工作或?qū)W習(xí)或家庭活動的影響；社會適應(yīng)能力則主要體現(xiàn)在個人的社會適應(yīng)能力著主要體現(xiàn)在個人的社會關(guān)系網(wǎng)的質(zhì)量和數(shù)量；健康狀況的總體感受是由患者對自身的健康狀況滿意度做出自我的評價，體現(xiàn)了患者對自身生活狀況的主觀感受。生命質(zhì)量評價由于生命質(zhì)量的大多數(shù)內(nèi)容為患者的主觀體由于生命質(zhì)量的大多數(shù)內(nèi)容為患者的主觀體驗，因此常用進行生命質(zhì)量來評價驗，因此常用進行生命質(zhì)量來評價: :普通生命質(zhì)量表專用生命質(zhì)量量表1、疾病影響表（sickness impact profile，SIP）2、諾丁漢健康量表（Nottingham health profile3、健康質(zhì)量量表（quali

14、ty of well being，QWB）4、SF-36（MOS 36-item short-form health survey）1、AIMS（arthritis impact measurement scales)2、Lee功能清單3、HAQ（health assessment questionnaire)4、MHAQ5、MHIQ（McMaster health index questionnaire)6、PET（problem elicitation technique)（二）健康相關(guān)生命質(zhì)量：生命質(zhì)量的理論與醫(yī)學(xué)結(jié)合形成健康生命質(zhì)量（health-related quality of

15、life,HRQL)的概念。健康相關(guān)生命質(zhì)量是指在疾病、醫(yī)療干預(yù)、個體經(jīng)濟收入、年齡老化、社會環(huán)境變化等影響下的健康狀況，是與經(jīng)濟、文化背景和價值取向相聯(lián)系的主觀滿意度，是在臨床情況下或在臨床研究中受到正面或負面影響的生命質(zhì)量方面。生命質(zhì)量評價能從患者的角度出發(fā)，真實反映疾病、治療對患者的作用，以患者的體驗為基礎(chǔ)，能充分反映患者的全部真實感受，能真實地反映患者真實的生命質(zhì)量。生命質(zhì)量評價方法在藥物流行病學(xué)研究中，生命質(zhì)量測定作為一種方法學(xué)，主要用于臨床藥物療效的評價（包括藥物、疫苗預(yù)防疾病效果的評價）及不同藥物治療方案的藥物經(jīng)濟學(xué)分析。生命質(zhì)量通常采用兩種方法進行測定：一是觀察法，即通過醫(yī)師、

16、護士、患者家屬或研究人員對病人進行觀察，并根據(jù)觀察結(jié)果直接給病人評分；二是詢問法，即通過病人、病人家屬或調(diào)查人員填寫生命質(zhì)量測定來進行測定，這是生命質(zhì)量測定最常用的方法。（一）生命質(zhì)量評價實施步驟（一）生命質(zhì)量評價實施步驟（1）、選擇測量生命質(zhì)量有意義的課題；（2）、確定生命質(zhì)量測量次數(shù)和時間，同時測量對照組和研究組的生命質(zhì)量和生理資料，測量的時間一般為2周。（3）選擇均數(shù)來分析生命質(zhì)量數(shù)據(jù)，也可選擇時序分析、多因素方差分析、COX回歸模型分析等分析法。右圖為 量表制作流程專題小組訪談、編譯文獻資料、建立條目庫初步編制量表預(yù)試驗反復(fù)文字修改、條目分析初次臨床試用文字修改，條目分析，信度、效度檢

17、驗修訂量表 再次臨床試用條目分析，信度、效度檢驗（二）健康相關(guān)生命質(zhì)量（二）健康相關(guān)生命質(zhì)量1、質(zhì)量調(diào)整壽命年（quality adjusted life years，QALYs),用生命質(zhì)量來調(diào)整期望壽命或生存年數(shù)而得到一個新的指標。它綜合反映人群生命質(zhì)量和生存質(zhì)量的指標，是生命質(zhì)量與生存質(zhì)量的有機統(tǒng)一。質(zhì)量調(diào)整壽命年的計算，首先將通過生命評價方法得出的各種功能狀態(tài)或不健康狀態(tài)的效用值（參考尺度0-1.0,0表示死亡，1表示完全健康）作為權(quán)重，再計算各種狀態(tài)下的生存年數(shù)。一個QALY反映一個健康生存年，即：它可反映在疾病狀態(tài)下或干預(yù)后剩余（經(jīng)調(diào)整)的健康的壽命年。2、傷殘調(diào)整壽命年（disa

18、bility adjusted life year，DALY）是定量計算因各種疾病造成的早死與殘疾對健康壽命年損失的綜合指標，早死造成的損失和因傷殘造成的健康損失二者結(jié)合起來加以測算。一個DALY表示一個健康壽命年的損失，它反映的是疾病狀態(tài)下?lián)p失的壽命年通過干預(yù)挽回的壽命年損失。第五節(jié)第五節(jié) 藥物流行病學(xué)研究的基本方法藥物流行病學(xué)研究的基本方法流行病研究方法除了上述這些傳統(tǒng)的流行病學(xué)研究方法外，近年來針對藥物暴露引起急性不良事件的分析問題，發(fā)展了病例交叉設(shè)計；針對疾病嚴重程度帶來的指示混亂和服藥可能隨時間而改變的特點，發(fā)展了 （1）病例-時間-對照研究； （2）巢式病例對照研究； （3)病例-

19、隊列研究。一、藥物流行病學(xué)的描述性研究一、藥物流行病學(xué)的描述性研究描述性研究描述疾病（與藥物有關(guān)的事件）在人群、時間和地區(qū)的頻率分布特征（如年齡、性別、職業(yè)、民族等）、變動趨勢，通過對比提供疾病發(fā)生和變化的原因的線索，為進一步分析性研究打下基礎(chǔ)。研究的信息來源：普查資料、生命統(tǒng)計記錄、篩檢或健康檢查的記錄、自愿報告系統(tǒng)或病例報告資料、醫(yī)院臨床記錄或醫(yī)院藥品不良反應(yīng)集中監(jiān)測系統(tǒng)資料等。描述性研究包括：病例報告、生態(tài)學(xué)研究、斷面研究和不良反應(yīng)監(jiān)測等研究方法。（一）病例報告；（二）生態(tài)學(xué)研究：概念 又稱相關(guān)性研究，它是以人群組為基本單位收集和分析資料，從而進行暴露因素（如服用某種藥品或接觸某因子）與

20、疾病關(guān)系的研究，即用代表人群組特征的量度來描述某些暴露因素與疾病的關(guān)系，例如，年齡、時間、衛(wèi)生服務(wù)的利用等。分類 生態(tài)比較研究和生態(tài)趨勢研究生態(tài)學(xué)研究的步驟：首先確定研究人群；接下來是收集資料和分析資料；最后是解釋結(jié)果。 斷面研究：又稱橫斷面研究，現(xiàn)況研究，是在特定時間對某一特定人群中疾病（或其他健康特征）和其他變量之間關(guān)系的研究，或在規(guī)定時間內(nèi)對調(diào)查人群或?qū)δ硞€有代表性的樣本中每個成員患者與否及其他有關(guān)變量的有無進行調(diào)查。步驟：首先確定調(diào)查研究的目的，確定研究對象及其標準，同時選擇抽樣方法，計算樣品量大小，確定收集資料、測量、檢驗的方法，擬定調(diào)查表，挑選和培訓(xùn)調(diào)查員，將調(diào)查資料進行整理分析，

21、最后寫出書面調(diào)查報告。斷面研究的抽樣方法：單純隨機抽樣、系統(tǒng)抽樣、分層抽樣、整群抽樣、多級抽樣。調(diào)查方法：詢問、信訪、電話調(diào)查、自我管理式調(diào)查。斷面研究的資料分析：首先要對原始資料進行檢查核對，填補缺漏，剔除重復(fù)，改正錯誤，以保證資料的完整性和可靠性；其次，對資料按人群、時間、地區(qū)分布的特征進行分組，計算有關(guān)的統(tǒng)計指標，如均數(shù)及其標準差，標準誤，各種率、構(gòu)成比及其標準誤等；最后，進行流行病學(xué)關(guān)聯(lián)分析，為分析流行病學(xué)研究提供線索。二二 藥物流行病學(xué)等分析性研究藥物流行病學(xué)等分析性研究分析性流行病學(xué)又叫流行病學(xué)，是對所假設(shè)的病因或流行因素進一步在選擇人群中探找疾病發(fā)生的條件和規(guī)律，以驗證所提出的假

22、設(shè)。對藥物流行病學(xué)來說，就是對藥物不良反應(yīng)的可能性和確實性并加以驗證。藥物流行病學(xué)研究方法主要有兩種：病例對照研究和隊列研究。（一）病例對照研究步驟：首先選擇研究對象，確定病例組合對照組；進行資料收集和分析；根據(jù)上面表格中數(shù)據(jù)計算病例組和對照組的暴露情況：病例組的暴露情況為a/(a+c),對照組的暴露情況為b/(b+d).通過比較病例組合對照組的暴露情況可確定暴露因素與疾病的關(guān)系。病例對照研究資料整理表暴露史病例對照合計有aba+b無cdc+d合計a+cb+da+b+c+d如用病例對照研究探討抗甲狀腺藥物與粒細胞缺乏之間關(guān)系，資料分組、歸納后，研究數(shù)據(jù)整理研究結(jié)果見下表：在該研究中，病例組和對

23、照組的暴露情況分別為：病例組的暴露情況=a/(a+c)=45/262=17.18%;對照組的暴露情況=b/(b+d)=5/1771=0.28%。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗，兩組具有顯著意義，說明服用抗甲狀腺藥物與粒細胞缺乏的發(fā)生有關(guān)?？辜谞钕偎幬锱c粒細胞缺乏之間關(guān)系表是否服用抗甲狀腺藥物出現(xiàn)粒細胞缺乏癥未出現(xiàn)粒細胞缺乏癥是45（a)5(b)否217(c)1766(d)合計262(a+c)1771(b+d)隊列研究又叫群組研究、定群研究，是研究對象按是否暴露于所研究的因素分為暴露組合未暴露組，隨訪其發(fā)病結(jié)局，比較兩組發(fā)病率的差異，從而判斷暴露與疾病是否存在因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)程度大小的研究方法。步驟：隊列研究首先在

24、查閱文獻的基礎(chǔ)上確定研究因素（如明確暴露因素的性質(zhì)，暴露時間、頻率、強度等），在此基礎(chǔ)上確定暴露組與非暴露組的界限以及暴露因素分級的標準。接下來要選擇研究對象，可以按規(guī)定的暴露選擇一組特殊暴露人群，再選擇沒有暴露的對照人群，也可以選擇一個暴露因素分布不均的人群，將這個人群根據(jù)暴露情況分為暴露組或?qū)φ战M。計算暴露組合對照組的發(fā)病率或死亡率：例如，離子型與非離子型造影劑對在放射診斷中應(yīng)用發(fā)生不良反應(yīng)的對比。日本在全國范圍58所醫(yī)院及148所附屬醫(yī)院中選擇兩年內(nèi)應(yīng)用離子型與非離子型造影劑病例35萬份，按年齡、劑量及反應(yīng)程度分層觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，離子型造影劑不良反應(yīng)發(fā)生率為12.66%，非離子型造影劑不良反應(yīng)發(fā)生率3.13%，比值為0.22，可信限為0.22-0.23，P0.01,結(jié)論：非離子型造影劑價格雖高，但不良反應(yīng)小，臨床應(yīng)用更安全。三三 藥物流行病學(xué)的實驗性研究藥物流行病學(xué)的實驗性研究（一）