--染色體病和遺傳性代謝病課件

1、第一頁，共五十一頁。 一、了解染色體畸變類型(lixng)、病因和預防。 二、掌握21一三體綜合征本征的臨床特征及診斷 第二頁，共五十一頁。第三頁，共五十一頁。 根據遺傳物質的結構和功能改變的不同，可根據遺傳物質的結構和功能改變的不同，可將遺傳病分為五類：將遺傳病分為五類：1 1染色體病染色體病 染色體數目或結構異常，造成許染色體數目或結構異常，造成許多基因物質的缺失而引起的疾病多基因物質的缺失而引起的疾病(jbng)(jbng)。2. 2. 單基因遺傳病單基因遺傳病 種類極多，在一對基因中只要有種類極多，在一對基因中只要有一個致病基因存在就能表現性狀稱顯性基因，一個致病基因存在就能表現性狀稱

2、顯性基因，一對基因需一對基因需2 2個基因同時存在病變時才能表現性個基因同時存在病變時才能表現性狀稱隱性基因。狀稱隱性基因。 第四頁，共五十一頁。常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳(ychun)(ychun) 父母一方有病，子女有父母一方有病，子女有5050風險風險率；父母雙方有病，子女有率；父母雙方有病，子女有7575風險率；男女發(fā)病機會均等。風險率；男女發(fā)病機會均等。常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳 家系特點：父母只帶家系特點：父母只帶1 1個致病隱性基因，個致病隱性基因，患者為純合子，同胞中患者為純合子，同胞中25%25%發(fā)病，發(fā)病，25%25%正常，正常，50%50%為攜帶者。為攜帶者。

3、近親婚配發(fā)病率增高。近親婚配發(fā)病率增高。X X連鎖隱性遺傳連鎖隱性遺傳 家系特點：男性患者與正常女性婚配，家系特點：男性患者與正常女性婚配，男性都正常，女性都是攜帶者；女性攜帶者與正常男性男性都正常，女性都是攜帶者；女性攜帶者與正常男性婚配，男性婚配，男性50%50%是患者，女性是患者，女性50%50%為攜帶者。為攜帶者。 X X連鎖顯性遺傳連鎖顯性遺傳 家系特點：患者雙親之一是患者，男性患家系特點：患者雙親之一是患者，男性患者后代中女性都是患者，男性都正常；女性患者所生子女，者后代中女性都是患者，男性都正常；女性患者所生子女，50%50%為患者。女性患者病情較輕。為患者。女性患者病情較輕。Y

4、 Y連鎖遺傳連鎖遺傳 Y Y連鎖遺傳致病基因位于連鎖遺傳致病基因位于Y Y染色體上。染色體上。第五頁，共五十一頁。3. 3. 多基因遺傳病多基因遺傳病 疾病由多對基因共同作用，基因的疾病由多對基因共同作用，基因的總效應和加上環(huán)境因素的影響，決定了個體的性狀?？傂图由檄h(huán)境因素的影響，決定了個體的性狀。例如例如2 2型糖尿病、高血壓等。型糖尿病、高血壓等。4. 4. 線粒體病線粒體病 按母系遺傳，與脂肪酸氧化障礙、呼吸鏈按母系遺傳，與脂肪酸氧化障礙、呼吸鏈酶缺陷、特殊類型的糖尿病等有關。酶缺陷、特殊類型的糖尿病等有關。5. 5. 基因組印記基因組印記 基因根據來源親代的不同基因根據來源親代的不

5、同(b tn(b tn) )而有而有不同不同(b tn(b tn) )的表達，活性隨親源而改變，兩條染色的表達，活性隨親源而改變，兩條染色體如皆來自父源或母源則有不同體如皆來自父源或母源則有不同(b tn(b tn) )的表現形式。的表現形式。第六頁，共五十一頁。遺傳性疾病的診斷：遺傳性疾病的診斷：1 1病史病史2 2母親妊娠史，孕期用藥母親妊娠史，孕期用藥(yn(yn yo) yo)史及病史史及病史3 3家族史家族史4 4體格檢查體格檢查5 5實驗室檢查實驗室檢查 染色體核型分析、生物化學染色體核型分析、生物化學檢查、基因診斷檢查、基因診斷第七頁，共五十一頁。一級預防一級預防防止出生缺陷發(fā)生

6、防止出生缺陷發(fā)生 以婚前檢查以及孕期以婚前檢查以及孕期(ynq)保健為中心，包括保健為中心，包括合理營養(yǎng)，預防感染，謹慎用藥，戒煙戒酒，避合理營養(yǎng)，預防感染，謹慎用藥，戒煙戒酒，避免放射線照射及接觸同位素，減少環(huán)境污染，避免放射線照射及接觸同位素，減少環(huán)境污染，避免高齡生育；普遍開展生殖健康教育、遺傳咨詢。免高齡生育；普遍開展生殖健康教育、遺傳咨詢。第八頁，共五十一頁。二級預防二級預防減少出生缺陷兒出生減少出生缺陷兒出生 對一級預防的補充，對孕早期疑有接觸不良因素的婦女，對一級預防的補充，對孕早期疑有接觸不良因素的婦女，進行必要進行必要(byo)(byo)的產前診斷檢查，一旦確診，則及時處理，

7、的產前診斷檢查，一旦確診，則及時處理，減少出生缺陷兒的出生。減少出生缺陷兒的出生。 產前篩查、產前診斷：方法有早期絨毛活檢、羊膜產前篩查、產前診斷：方法有早期絨毛活檢、羊膜囊穿刺、超檢查、母血生化測定等。囊穿刺、超檢查、母血生化測定等。第九頁，共五十一頁。 三級預防三級預防出生缺陷的治療出生缺陷的治療l新生兒群體疾病普查。新生兒群體疾病普查。l疑有先天性疾病的，出生后即盡可能利用血生化疑有先天性疾病的，出生后即盡可能利用血生化檢查或染色體分析，作出遺傳病的早期診斷檢查或染色體分析，作出遺傳病的早期診斷(zhndun)(zhndun)，及時的內科、外科治療。，及時的內科、外科治療。第十頁，共五十

8、一頁。 由各種原因引起的染色體的數目或由各種原因引起的染色體的數目或/ /和結構異和結構異常的疾病，常造成機體多發(fā)畸形、智力低下、常的疾病，常造成機體多發(fā)畸形、智力低下、生長發(fā)育遲緩和多系統(tǒng)的功能障礙生長發(fā)育遲緩和多系統(tǒng)的功能障礙臨床特征臨床特征常染色體病共同的特征為常染色體病共同的特征為: :生長發(fā)育遲緩；生長發(fā)育遲緩；智能智能(zh nn(zh nn) )發(fā)育落后；發(fā)育落后；多發(fā)性先天畸形多發(fā)性先天畸形: :內臟畸形、骨胳畸形、特殊內臟畸形、骨胳畸形、特殊面容、皮膚紋理改變面容、皮膚紋理改變第十一頁，共五十一頁。染色體畸變類型及特點：染色體畸變類型及特點： 染色體數目異常染色體數目異常 減

9、數分裂或有絲分裂不分離減數分裂或有絲分裂不分離 導致單體導致單體(dn t)(dn t)病、三體病、多體病病、三體病、多體病 染色體結構異常染色體結構異常 缺失、重復、易位缺失、重復、易位 環(huán)狀、等臂染色體環(huán)狀、等臂染色體第十二頁，共五十一頁。常染色體病常染色體病 1-221-22號染色體畸變號染色體畸變 常見常見21-21-三體、三體、18-18-三體、三體、13-13-三體三體性染色體病性染色體病 占染色體病總數占染色體病總數(zngsh)(zngsh)的的1/31/3 X X和和Y Y染色體的缺如或增多染色體的缺如或增多 TurnerTurner綜合征，綜合征，KlinefelterKl

10、inefelter綜合征等綜合征等第十三頁，共五十一頁。在臨床上，若患者出現以下情況則需考慮進行在臨床上，若患者出現以下情況則需考慮進行染色體核型分析檢查染色體核型分析檢查: :懷疑患有染色體病者；懷疑患有染色體病者；有多種先天性畸形；有多種先天性畸形；有明顯生長發(fā)育有明顯生長發(fā)育(fy)(fy)障礙或智能發(fā)育障礙或智能發(fā)育(fy)(fy)障礙；障礙；性發(fā)育異?；虿蝗?；性發(fā)育異常或不全；孕母年齡過大、不孕或多次自然流產史；孕母年齡過大、不孕或多次自然流產史；有染色體畸變家族史有染色體畸變家族史 第十四頁，共五十一頁。第十五頁，共五十一頁。 第第2121號染色體增加號染色體增加(zngji)(z

11、ngji)了一條，成三條了一條，成三條 新生兒發(fā)生率為新生兒發(fā)生率為1:6001:6001:10001:1000 我國每年增加患者約我國每年增加患者約20,00020,000例例第十六頁，共五十一頁。 21- 21-三體綜合征的原因三體綜合征的原因 環(huán)境因素影響配子的減數分裂環(huán)境因素影響配子的減數分裂 ( (放射線、病毒感染、化學放射線、病毒感染、化學(huxu)(huxu)因素因素) ) 高齡產婦高齡產婦 遺傳因素；如染色體易位遺傳因素；如染色體易位第十七頁，共五十一頁。 特殊面容及體征特殊面容及體征 眼裂小、眼距寬、鼻梁塌陷、眼外側上斜、內眥贅眼裂小、眼距寬、鼻梁塌陷、眼外側上斜、內眥贅皮

12、皮 外耳小、低位耳、舌外伸、頭小而圓、前囟大閉外耳小、低位耳、舌外伸、頭小而圓、前囟大閉合延遲、通貫手合延遲、通貫手 體格發(fā)育延遲體格發(fā)育延遲 矮小、骨齡落后、關節(jié)松弛矮小、骨齡落后、關節(jié)松弛 智能發(fā)育障礙：最突出，最嚴重的表現智能發(fā)育障礙：最突出，最嚴重的表現(bioxin)(bioxin) 伴發(fā)其他畸形，如先心、甲低、白血病伴發(fā)其他畸形，如先心、甲低、白血病第十八頁，共五十一頁。第十九頁，共五十一頁。根據核型分析分為根據核型分析分為3 3型型標準型：標準型：4747，XX(XY) XX(XY) 21 21 占占9595 減數分裂減數分裂(jin sh fn li)(jin sh fn li

13、)使染色體不分離所致使染色體不分離所致易位型：多為羅伯遜易位，以易位型：多為羅伯遜易位，以1313、1414號染色體易位最號染色體易位最常見常見嵌合體型：嵌合體型： 正常與正常與2121三體細胞株混合，占三體細胞株混合，占2%2%4%4%第二十頁，共五十一頁。標準型：標準型： 47 47，XYXY，2121第二十一頁，共五十一頁。診斷：臨床特點染色體核型分析(fnx)確診第二十二頁，共五十一頁。對象：對象： 母親年齡在母親年齡在3535歲以上歲以上 已生育過先天愚型患兒或畸形死胎已生育過先天愚型患兒或畸形死胎 有染色體畸變家族史有染色體畸變家族史 父母一方父母一方(y fn(y fn) )系表

14、型正常的平衡易位攜帶者系表型正常的平衡易位攜帶者 經常接觸放射線或化學物質的孕婦經常接觸放射線或化學物質的孕婦第二十三頁，共五十一頁。 檢出染色體平衡檢出染色體平衡(pnghng)(pnghng)易位攜帶者易位攜帶者 避免近親婚配避免近親婚配 避免不良的環(huán)境因素避免不良的環(huán)境因素 孕早期預防感染孕早期預防感染 產前診斷產前診斷第二十四頁，共五十一頁。 對象：年齡對象：年齡3535歲孕婦、高危歲孕婦、高危( (o wi)o wi)胎兒胎兒 方法：方法： 1. 1. 傳統(tǒng)：絨毛膜或羊水穿刺進行染色體核型分析傳統(tǒng)：絨毛膜或羊水穿刺進行染色體核型分析 2. 2. 母體血清生化檢測：母體血清生化檢測：

15、AFP/ AFP/ hCG/ hCG/free free E3E3第二十五頁，共五十一頁。 尚無有效的治療方法尚無有效的治療方法 預防預防(yfng)(yfng)感染感染 加強教育加強教育 伴發(fā)畸形者，手術矯正伴發(fā)畸形者，手術矯正第二十六頁，共五十一頁。 遺傳性代謝病是由于基因突變，引起蛋白質分子在結構和功能上遺傳性代謝病是由于基因突變，引起蛋白質分子在結構和功能上發(fā)生改變，導致酶、受體、載體等的缺陷，使機體的生化發(fā)生改變，導致酶、受體、載體等的缺陷，使機體的生化(shn(shn hu) hu)反應和代謝出現異常，反應底物或者中間代謝產物在體內大量蓄反應和代謝出現異常，反應底物或者中間代謝產物

16、在體內大量蓄積，引起一系列臨床表現的一大類疾病。積，引起一系列臨床表現的一大類疾病。 遺傳性代謝病種類繁多，常見有遺傳性代謝病種類繁多，常見有400400500500種，單一病種患病種，單一病種患病率較低，總體發(fā)病率較高、危害嚴重、診斷需測定代謝、酶率較低，總體發(fā)病率較高、危害嚴重、診斷需測定代謝、酶活性或者進行基因診斷活性或者進行基因診斷 第二十七頁，共五十一頁。第二十八頁，共五十一頁。 目的要求目的要求 一、了解苯丙酮尿癥的病因、遺傳方式和發(fā)病機制(jzh)。 二、掌握苯丙酮尿癥的臨床表現、診斷及治療措施。第二十九頁，共五十一頁。 發(fā)病率：我國為發(fā)病率：我國為1/11 0001/11 00

17、0，北方高于南方，北方高于南方 遺傳?。撼Ｈ旧w隱性遺傳性疾病遺傳?。撼Ｈ旧w隱性遺傳性疾病 病因病因(bngyn)(bngyn)：苯丙氨酸羥化酶缺陷：苯丙氨酸羥化酶缺陷 危害：嚴重的智能發(fā)育障礙危害：嚴重的智能發(fā)育障礙 可治疾?。盒柙缭\斷，早治療可治疾?。盒柙缭\斷，早治療第三十頁，共五十一頁。 19341934年挪威醫(yī)師年挪威醫(yī)師FollingFolling用用FeClFeCl3 3檢查智力障礙小兒檢查智力障礙小兒, ,發(fā)發(fā)現尿液呈綠色反應，并分離現尿液呈綠色反應，并分離(fnl)(fnl)出苯丙酮酸。出苯丙酮酸。 19381938年年FollingFolling發(fā)現這類病人血苯丙氨酸濃度升

18、高。發(fā)現這類病人血苯丙氨酸濃度升高。 19471947年年JervisJervis發(fā)現正常人肝臟組織的上清液能將苯發(fā)現正常人肝臟組織的上清液能將苯丙氨酸轉變?yōu)槔野彼幔彼徂D變?yōu)槔野彼幔?PKU PKU病人肝組織不能。病人肝組織不能。第三十一頁，共五十一頁。 19531953年德國醫(yī)師年德國醫(yī)師BickelBickel首先報道用低首先報道用低PhePhe奶方治療奶方治療PKUPKU獲得獲得成功成功 19631963年美國年美國GuthrieGuthrie醫(yī)師首創(chuàng)醫(yī)師首創(chuàng)(shuchung)(shuchung)細菌抑制法進行新細菌抑制法進行新生兒篩查生兒篩查 19761976年年LeemingL

19、eeming發(fā)現第一例生物蝶呤合成酶發(fā)現第一例生物蝶呤合成酶PTPSPTPS缺乏缺乏 19831983年美國年美國WooWoo克隆了克隆了PKUPKU的致病基因苯丙氨酸羥化酶，為的致病基因苯丙氨酸羥化酶，為基因診斷和產前診斷開辟了道路?；蛟\斷和產前診斷開辟了道路。第三十二頁，共五十一頁。苯丙氨酸苯丙氨酸 苯丙氨酸羥化酶苯丙氨酸羥化酶 酪氨酸酪氨酸 BH4BH4 甲狀腺素甲狀腺素苯丙酮酸苯丙酮酸 苯乙酸多巴DHPRPTPSGTP-CH第三十三頁，共五十一頁。 常染色體隱性遺傳病常染色體隱性遺傳病 苯丙氨酸羥化酶基因位于苯丙氨酸羥化酶基因位于(wiy)(wiy)第第1212 號染色體長臂號染色體

20、長臂2 2區(qū)區(qū)2-4 2-4 帶帶 患兒的父母是疾病的攜帶者患兒的父母是疾病的攜帶者 子代發(fā)病的概率子代發(fā)病的概率2525第三十四頁，共五十一頁。 毛發(fā)、皮膚顏色淺淡毛發(fā)、皮膚顏色淺淡(qin dn) 尿、汗等分泌物有鼠臭味尿、汗等分泌物有鼠臭味 智能發(fā)育落后智能發(fā)育落后、行為異常（興奮、憂郁、多動、孤僻）行為異常（興奮、憂郁、多動、孤僻） 伴有點頭樣或嬰兒痙攣樣抽痙伴有點頭樣或嬰兒痙攣樣抽痙第三十五頁，共五十一頁。經典型經典型(dinxng)(dinxng)PKUPKU 苯丙氨酸羥化酶活性為正常人活苯丙氨酸羥化酶活性為正常人活 性的性的0 04%4% 具有經典型具有經典型PKUPKU的臨床表

21、現的臨床表現 尿尿FeClFeCl3 3、DNPHDNPH試驗強陽性試驗強陽性 血血PhePhe濃度濃度1200umol/l(20mg/dl)1200umol/l(20mg/dl)第三十六頁，共五十一頁。暫時型暫時型PKU PKU 由于苯丙氨酸羥化酶成熟由于苯丙氨酸羥化酶成熟(chngsh)(chngsh)延遲延遲 生后生后3 3個月后可出現輕度個月后可出現輕度PKUPKU的癥狀的癥狀 血血PhePhe濃度在濃度在2 2歲后下降至正常歲后下降至正常 生長及智能發(fā)育可正常。生長及智能發(fā)育可正常。第三十七頁，共五十一頁。 四氫生物蝶呤（四氫生物蝶呤（BH4BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）是苯丙

22、氨酸、酪氨酸、色氨酸羥化酶的輔基羥化酶的輔基 BH4BH4缺乏癥是一種特殊類型的缺乏癥是一種特殊類型的PKUPKU 常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳 BH4BH4缺乏癥臨床類似缺乏癥臨床類似(li s)(li s)PKUPKU，易誤診，易誤診 預后比預后比PKUPKU差，需特殊治療差，需特殊治療第三十八頁，共五十一頁。 尿三氯化鐵（尿三氯化鐵（FeClFeCl3 3）試驗）試驗 2,4-2,4-二硝基苯肼二硝基苯肼(DNPH)(DNPH)試驗試驗 血苯丙氨酸測定血苯丙氨酸測定(cdng)(cdng) 尿蝶呤譜分析：主要用于尿蝶呤譜分析：主要用于BH4BH4缺乏癥的鑒別診斷缺乏癥的鑒別診斷 DH

23、PRDHPR活性測定活性測定 DNADNA分析分析第三十九頁，共五十一頁。 PKUPKU患兒頭顱患兒頭顱(tul)(tul)CTCT或或MRIMRI可無異常發(fā)現。可無異常發(fā)現。 MRIMRI對腦白質各種病變顯示明顯優(yōu)于對腦白質各種病變顯示明顯優(yōu)于CTCT MRIMRI的的T1T1加權圖像上可顯示腦室三角區(qū)加權圖像上可顯示腦室三角區(qū) 周圍腦組織條形或斑片狀高信號區(qū)周圍腦組織條形或斑片狀高信號區(qū) 常見腦白質的病變部位在頂枕葉、顳葉后部常見腦白質的病變部位在頂枕葉、顳葉后部第四十頁，共五十一頁。 腦電圖腦電圖 約約8080病兒有腦電圖異常，表現為高峰節(jié)律紊亂、病兒有腦電圖異常，表現為高峰節(jié)律紊亂、灶

24、性棘波等。灶性棘波等。 智力測定智力測定 評估智能發(fā)育評估智能發(fā)育(fy)(fy)程度。程度。第四十一頁，共五十一頁。 臨床表現 血苯丙氨酸升高(shn o) 排除BH4缺乏癥第四十二頁，共五十一頁。 治療原則治療原則 低苯丙氨酸飲食低苯丙氨酸飲食 開始治療的年齡越小，預后越好，開始治療的年齡越小，預后越好， 發(fā)病后治療者可能減輕癜癇和行為發(fā)病后治療者可能減輕癜癇和行為(xngwi)(xngwi)異常異常 對已存在的腦組織損害無明顯改善對已存在的腦組織損害無明顯改善 PhePhe是一種必需氨基酸，應保持血是一種必需氨基酸，應保持血PhePhe濃度在濃度在120120至至360mol/L360mol/L第四十三頁，共五十一頁。 一經診斷，停止哺乳一經診斷，停止哺乳 給予低苯丙氨酸奶方治療給予低苯丙氨酸奶方治療, ,控制血苯丙氨酸濃度控制血苯丙氨酸濃度 待血濃度降至理想濃度時，逐漸少量添加天然待血濃度降至理想濃度時，逐漸少量添加天然(tinrn)(tinrn)飲食，首選母乳飲食，首選母乳 進食后進食后2 2小時采血小時采血 每次添加天然飲食或更換食譜后每次添加天然飲食或更換食譜后3 3天天, ,復查血苯丙復查血