含氟β-氨基酸及其衍生物的合成進(jìn)展

1、2005年第 25卷 有 機(jī) 化 學(xué) V ol. 25, 2005第 5期 , 485495 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 5, 485495 *E-mail:jhaoReceived July 12, 2004; revised October 11, 2004; accepted October 29, 2004.國家自然科學(xué)基金 (No. 20472049、上海市教委基金 (No. 02AK43和國家教委留學(xué)回國人員基金資助項(xiàng)目.486有 機(jī) 化 學(xué) V ol. 25, 2005 圖 2HIV-1 蛋白酶的抑制劑Figure 2 HIV

2、-1 protease inhibition物性能的特殊貢獻(xiàn) , 近十年來 , 其合成方法的研究已經(jīng) 引起國內(nèi)相關(guān)科學(xué)工作者的廣泛關(guān)注 . 本文總結(jié)了最近 十幾年來部分相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道 , 從合成方法學(xué)的角度 , 介紹了較為典型的含氟 -氨基酸及其衍生物合成方法 , 并在此基礎(chǔ)上 , 對今后此類化合物合成方法的發(fā)展方向 作了淺略的展望 .1 合成方法在有機(jī)化合物中引入氟原子或含氟基團(tuán)的主要方 法可分為直接氟化法和間接氟化法 1416, 本文將以直 接氟化法和間接氟化法為分類 , 對含氟 -氨基酸及其衍 生物的合成進(jìn)行概述 .1.1 直接氟化法直接氟化法合成含氟 -氨基酸及其衍生物 , 是指直 接

3、利用氟化試劑與反應(yīng)底物中的某些官能團(tuán)發(fā)生反應(yīng) , 引入氟原子或含氟基團(tuán) , 從而合成含氟 -氨基酸及其衍 生物的方法 .1.1.1 親電性氟化試劑Davis 等 17利用親電性氟化試劑成功合成含氟紫杉 醇類似物 13碳的側(cè)鏈 , 并將其用作生物探針 (probe, 來 探測含氟紫杉醇類似物的藥用機(jī)理 . -氨基酸酯 4在堿 的作用下生成烯醇式中間體 , 然后用親電性氟化試劑 , 鄰苯磺酰氟化胺 (N -fluoro-O -benzenedisulfonimide, 7 或 苯磺酰氟化胺 (N -fluorobenzenesulfonimide, 8 進(jìn)行直接 氟化 , 以 41%94%的產(chǎn)率生

4、成 -單氟取代的 -氨基酸 酯 6. 在這個反應(yīng)中加入氯化鋰可提高反應(yīng)的得率 . 反 應(yīng)經(jīng)分子內(nèi)手性誘導(dǎo)和鋰離子與底物中氧原子的配位 作用 , 使反應(yīng)具有一定的立體選擇性 . 選擇空間位阻相 對較大的親電氟化試劑 8時 , 其非對映體過量 (de 值 可 達(dá) 62%, 同時產(chǎn)率為 65% (Scheme 1.1.1.2 親核性氟化試劑Somekh 等 18利用親核性氟化試劑二乙基胺基三氟 化硫 (Diethylaminosulfur trifluoride, 簡稱 DAST與氨基 酸酯 , 如 絲 氨酸酯 9、 異絲 氨酸酯 10反應(yīng) , 成功合成了含 氟 -氨基酸 . 在反應(yīng)進(jìn)行過 程 中

5、, 化合物 9和 10生成了 Scheme 1同一 種氮雜 環(huán) 丙烷 中間體 11, 再 經(jīng) 脫保護(hù) , 生成 -氟代 的 -氨基酸酯 13, 產(chǎn)率為 90% (Scheme 2. Scheme 2為了提高藥物的親 脂 性和 穩(wěn) 定性 , Cabrera-Escribano等 19以 D-葡萄糖 為起 始 原 料 , 利用親核性氟化試劑 DAST 進(jìn)行直接氟化 , 經(jīng)過類似的重 排 反應(yīng) , 成功 地 合 成了含有 吡喃糖苷 基環(huán) 狀 并有構(gòu) 象限 制的含氟 -氨基 酸衍生物 15 (Eq. 1.(11.2 間接氟化法間接氟化法合成含氟 -氨基酸及其衍生物通 常 也 被稱作含氟 砌塊 (Flu

6、orinated building block合成法 , 是 指利用已有的或較 易 制 備且?guī)?有某些可 供轉(zhuǎn)換 的官能 團(tuán)的含氟化合物為合成 砌塊 , 通過 各種 合成反應(yīng) , 選擇 性 地 將氟原子或含氟基團(tuán)引入到其 它 有機(jī)分子中 去 , 從 而合成含氟 -氨基酸及其衍生物的方法 .No. 5 彭榮達(dá)等:含氟 -氨基酸及其衍生物的合成進(jìn)展 487含氟 -氨基酸及其衍生物 屬 1,3-二官能團(tuán)化合物 . 基于這 種 結(jié)構(gòu) , 一 般 可利用含氟 羧 酸衍生物或類似 醛酮 結(jié)構(gòu)的含氟胺 、亞 胺或 鹵 代 亞 胺作為含氟合成 砌塊 , 通 過化學(xué)反應(yīng) , 合成含氟 -氨基酸及其衍生物 . 從

7、文獻(xiàn)報(bào) 道和合成 策 略來 看 , 合成 砌塊 大 致 可分為 兩 類 :含氟 羧 酸類 砌塊 和含氟 亞 胺類 砌塊 .1.2.1 含氟羧酸類化合物作為含氟合成砌塊1.2.1.1 , -二氟 -溴乙酸乙酯砌塊, -二氟 -溴 乙酸乙酯是一 種 已被 商業(yè) 化的含氟 合成 砌塊 , 也是合成含 偕 二氟 亞 甲基化合物最 常 用的含 氟合成 砌塊 之一 . 通 常情況 下 , 可由 , -二氟 -溴 乙酸 乙酯在反應(yīng)體 系 中生成的 Reformastky 試劑 , 再 與含有 碳 氮雙鍵 或碳 氮 單 鍵 的化合物反應(yīng) , 合成 , -二氟 -氨 基酸及其衍生物 .Katritzky 20a

8、和 Marchand-Brynaert 等 20b用 , -二氟 - -溴 乙 酸 乙 酯 (16 作 為 含 氟 合 成 砌 塊 與 胺 17經(jīng) Reformastky 反應(yīng) , 成功 地 合成含氟 -氨基酸乙酯 (18, 再 經(jīng) 催 化 氫 化 、脫保護(hù) 和 水解 , 最后得到 , -二氟 -丙 氨酸乙酯 (19, 總產(chǎn)率為 61%. 該 反應(yīng) 充 分利用了苯并 三 唑 基的 拉 電子效應(yīng)和 易消去 的特性 (Scheme 3. Scheme 3Soloshonok 等 21利用手性對甲苯 亞砜亞 胺為手性 亞 胺 合 成 原 料 , , -二 氟 -溴 乙 酸 乙 酯 (16 發(fā) 生 R

9、eformastky 反應(yīng) , 高立體選擇性 地 合成 , -二氟 -氨 基酸 22. 其中經(jīng) Reformastky 反應(yīng)生成化合物 21的反 應(yīng)產(chǎn)率可達(dá)到 82%, de 值達(dá)到 98% (Scheme 4. Vidal 等 22首次把 Reformastky 反應(yīng)成功應(yīng)用于 , -二氟 -氨基酸衍生物的 固 相合成 . 將對甲基二苯甲 胺 (MBHA組 成的合成 樹脂附載 氨基酸 , 生成酰胺類化 合物 23, 再 與 醛 反應(yīng)生成 亞 胺 24, 最后與 , -二氟 -溴 乙酸乙酯 (16 經(jīng) Reformastky 反應(yīng) , 合成了 , -二 氟 -氨基酸的衍生物 25, 但 反應(yīng)的

10、產(chǎn)率 不 高 . 因此 , Vidal 等 參照 Katritzky 20a報(bào)道的方法對這個反應(yīng)進(jìn)行 了 改 進(jìn) , 改 進(jìn)后化合物 25的產(chǎn)率提高到 76%98%, 其 Scheme 4de 值高達(dá) 88% (Scheme 5.Scheme 5Quirion 等 23運(yùn) 用手性 2-苯基取代 1,3-噁唑烷 (26 與 , -二氟 -溴 代乙酸乙酯 (16 經(jīng)過分子內(nèi)手性誘導(dǎo) , 以 65%的產(chǎn)率和大于 99%的 de 值 , 立體選擇性 地 合成 了手性含氟 -內(nèi)酰胺 27, 然后經(jīng)酸性 水解 和 催 化 氫解 , 得到 光 學(xué) 純 的 , -二氟 -氨基酸 (29 (Scheme 6.

11、Scheme 6488有 機(jī) 化 學(xué) V ol. 25, 2005Fokina 等 24報(bào)道了 , -二氟 -溴 代乙酸乙酯 (16 和 醛 經(jīng) Reformastky 反應(yīng) , 以 81%91%的高產(chǎn)率合了成 , -二氟 -羥 基 羧 酸乙酯 (30, 再 利用 Mitsunobu 反應(yīng) , 將生成的 , -二氟 -羥 基乙酸乙酯 30轉(zhuǎn)變 為 , -二 氟 -氨基酸乙酯 (31. 最后經(jīng) 水解、脫保護(hù) 合成 , -二 氟 -氨基酸 (32. 這個反應(yīng)的關(guān) 鍵步驟 是 Mitsunobu 反 應(yīng)這一 步 , 在 該步 反應(yīng)中 , 試劑 滴 加的 順序 對產(chǎn)率 影響 較大 , 當(dāng) 偶氮 二 羧

12、 酸乙酯 (DEAD最后 滴 入時 , 化合物 31的產(chǎn)率高達(dá) 95%, 后一 步 以 53%57%的產(chǎn)率進(jìn)行 脫 保護(hù) , 合成了 , -二氟 -氨基酸 (32 (Scheme 7. Scheme 7另外 , , -二氟 -氯代乙酸乙酯 25和 -氟代乙酸甲 酯 17也可作為一 種 與 16相類似的合成 砌塊 , 用來合成 相應(yīng)的含氟 -氨基酸 .1.2.1.2 -氟烷基 -酮酸酯類含氟砌塊Soloshonok 等 2634利用 -氟 烷 基 -酮 酸酯類含氟 砌塊 含氟 砌塊 和胺反應(yīng)生成的含氟烯胺或 亞 胺化合物 , 并在堿的作用下 , 進(jìn)行生物 模擬轉(zhuǎn) 氨化 1,3-質(zhì) 子 遷移 反應(yīng)

13、 , 成功 地 合成了一 系列 -全 氟 烷 基 -氨基酸及其 衍生物 . 這 種 方法被認(rèn)為是一 種 概 念 性 、 獨(dú) 創(chuàng) 性的含氟 -氨基酸的合成方法 .反應(yīng)過 程 大 致 如下 :-氟 烷 基 -酮 酸酯 (33 與手性 胺 34反應(yīng) , 先 生成烯胺或 亞 胺類中間體 , 后在堿 , 如 :三乙胺 、 1,8-氮雜雙 環(huán) 5.4.0-7-十一碳烯 (DBU或 1,4-氮雜 二環(huán) 2.2.2辛烷 (DABCO的作用下 , 進(jìn)行生物 模擬 的 轉(zhuǎn) 氨化 1,3-質(zhì) 子 遷移 反應(yīng) , 以 50%96%的 ee 值和 40%88%的產(chǎn)率生成 -全 氟 烷 基 -氨基酸衍生物 36, 再 經(jīng)

14、 水解 后 , 得到 -全 氟 烷 基 -氨基酸 (37 (Scheme 8 2634.該 研究 小組 26,27b,28還 于 1994年 首次 對合成的 -烷 基 -全 氟 烷 基 -氨基酸酯進(jìn)行生物 催 化 拆 分 , 得到 純 手性的 -全 氟 烷 基 -氨基酸 .1.2.1.3 含氟酰胺類砌塊Stanforth 等 35報(bào)道 , 以含氟酰胺 38為含氟合成 砌 塊 與 帶 有乙酸酯的 膦葉 立 德 39經(jīng) Wittig 反應(yīng) , 生成烯胺 40和 亞 胺 41, 再 經(jīng) 還 原以 32%74%的總產(chǎn)率得到化合 物 42, 脫保護(hù) 和 水解 后生成含氟的 -氨基酸 43. 該 反應(yīng) S

15、cheme 8設(shè)計(jì)巧妙 , 通過 Wittig 反應(yīng)在含氟酰胺的 羰 基上引入乙 酸酯基團(tuán) , 從而成功合成含氟的 -氨基酸 (Scheme 9.Scheme 91.2.1.4 含氟烷基取代 , -不飽和羧酸類砌塊一 般情況 下 , 含氟 烷 基取代的 , -不飽 和 羧 酸類化 合物作為含氟合成 砌塊 可與含 氮 親核試劑 , 如氨 、 胺或 胺的衍生物發(fā)生 Michael 加成反應(yīng) , 合成含氟 烷 基 -氨 基酸及其衍生物 .Robert 等 36以 -三氟甲基 丙 烯酸乙酯 (44 作為合成 砌塊 , 先水解 生成 -三氟甲基 丙 烯酸 (45, 后與氨 氣 發(fā) 生 Michael 加

16、成反應(yīng) , 以總產(chǎn)率 93%生成 3-氨基 -4,4,4-三氟 丁 酸 (46 (Scheme 10. Scheme 10Ojima 等 37利用 -三氟甲基 丙 烯酸 (47 為含氟合成 砌塊 , 與氨 氣 或胺反應(yīng)得到 -三氟甲基 -氨基酸 (49, 其總的產(chǎn)率 各 為 97%, 100% (Scheme 11.No. 5彭榮達(dá)等:含氟 -氨基酸及其衍生物的合成進(jìn)展489 Scheme 11Volonterlo 等 38,39首次 報(bào)道了利用 Michael 加成反 應(yīng)進(jìn)行含氟 -氨基酸及其衍生物的 固 相合成 . 在合成 樹 脂 上 附載 氨基酸后 , 與含氟合成 砌塊:三氟甲基取代的

17、3-(烯?；?-1,3-噁唑烷 -2-酮 (51 發(fā)生 Michael N -加成反 應(yīng) . 在此類反應(yīng)中 , 化合物 51不但 用作合成 砌塊 , 而 且 也用作 不 對稱合成的手性誘導(dǎo) 源 , 以 42%77%的產(chǎn)率 和 75%的 de 值立體選擇性合成了 帶 有含氟的 -氨基酸 單 元 的化合物 53 (Scheme 12.Scheme 12沈延昌 等 40以含氟 烷 基取代的 , -不飽 和 炔 酸酯 54為含氟合成 砌塊 與 芐 胺 55發(fā)生 Michael 加成的反應(yīng) , 生成 Z 式 -含氟 烷 基 -烯氨酯 (56, 再 經(jīng) 催 化 還 原 , 以 總產(chǎn)率 43%49%得到 -

18、含氟 烷 基 -氨基酸酯 (57 (Scheme 13.Scheme 131.2.1.5 含氟烷基羧酸酯合成砌塊Bravo 等 41運(yùn) 用含氟 烷 基 羧 酸酯 (59 合成 砌塊 , 與 手性 亞砜 58反應(yīng)得到中間體 60后 , 再 與 CH 2卡賓 反 應(yīng)生成環(huán)氧化合物 61, 其 de 值高達(dá) 94%, 產(chǎn)率最高可達(dá) 92%, 選擇性 開 環(huán)后得到單一對映體 -氟 烷 基 -羥 基 -氨基酸 (63 (Scheme 14.Scheme 141.2.2 含氟亞胺類化合物作為含氟合成砌塊1.2.2.1 含氟烷基酰偕氯代亞胺類合成砌塊Uneyama 等 42,43最 早 報(bào)道了含氟 烷 基酰

19、 偕 氯代 亞 胺類合成 砌塊 64的合成的方法 , 并將其成功 運(yùn) 用于一 些含氟氨基酸及衍生物的合成 . 含氟 烷 基酰 偕 氯代 亞 胺 類合成 砌塊 64具有多官能團(tuán)化 , 較為 穩(wěn) 定 , 便 于大量合 成等特 點(diǎn) . 近年來已有大量應(yīng)用此類含氟合成 砌塊 的報(bào) 道 .該 含氟合成 砌塊 的一個主要用 途 是用于合成含氟 -取代 -氨基酸及其衍生物 . 含氟 烷 基酰 偕 氯代 亞 胺類 合成 砌塊 64與乙醇酸酯反應(yīng)生成 亞 胺 醚 類化合物 65, 亞 胺 醚 類化合物 65可在堿 存 在下發(fā)生分子內(nèi)重 排 反應(yīng) ,生成含氟 -羥 基 - -氨基酸的 前 體 66, 化合物 66

20、再 經(jīng) 亞 胺 雙鍵 的 不 對稱 還 原 , 以 86%的產(chǎn)率和 88%的 de 值合 成化合物 67, 氧化 脫保護(hù) 得到含氟 anti -羥 基 -氨基 酸酯 (68 (Scheme 1544,45.490有 機(jī) 化 學(xué) V ol. 25, 2005 Scheme 15Fustero 等 46,47,49報(bào)道了利用含氟 烷 基酰 偕 氯代 亞 胺類合成 砌塊 64立體選擇性 地 合成的含氟 -烷 基 -氨 基酸 (73 及其衍生物的方法 . 非對映選擇性 還 原在此合 成方法中 占 有主導(dǎo) 地 位 . 當(dāng)選用 NaBH 4/ZnI2為 還 原試 劑時 , 由于 Zn 與 O 和 N 的配

21、位作用 , 使得化合物 72非 對映體過量最高達(dá)到 96%, 產(chǎn)率可高達(dá) 99% (Scheme16.Scheme 16同時 , 他們 48也報(bào)道了手性 2-烷 基 -1,3-噁唑啉 (74 作為手性 輔 基 , 與含氟合成 砌塊 64發(fā)生反應(yīng) , 通過手性 輔 基的 不 對稱誘導(dǎo) 還 原 , 立體選擇性 地 合成了含氟 烷 基 取代的 -氨基酸 (77. 并以 60%90%的產(chǎn)率和高達(dá) 94%的 de 值得到 還 原產(chǎn)物化合物 76 (Scheme 17. 若 選 用 帶 有手性 輔 基的內(nèi)酰胺與含氟合成 砌塊 64反應(yīng) , 產(chǎn) 物的立體選擇性 不 是特別理 想 46,49. 此外 , 該

22、類含氟合成 砌塊還 被 首次 應(yīng)用于合成環(huán) 狀 的含氟 -氨基酸 50.Scheme 171.2.2.2 含氟亞胺及含氟 -內(nèi)酰胺類合成砌塊含氟 亞 胺在結(jié)構(gòu)上與 醛、酮 類化合物相似 , 作為合 成 砌塊 , 可 參 與 各 類相關(guān)的有機(jī)反應(yīng) , 合成相應(yīng)的含氟 -氨基酸及其衍生物 . 此類合成一 般 利用分子間的親核 加成反應(yīng) 完 成 ; 而含氟 -內(nèi)酰胺通 常情況 下是由含氟的 亞 胺與乙烯 酮 進(jìn)行 2+2環(huán)加成反應(yīng)或是與 羧 酸酯發(fā)生 環(huán) 縮 合反應(yīng)得到 .Kitazume 等 51a報(bào)道了酯的烯醇化產(chǎn)物與二氟甲基 取代的 亞 胺 78進(jìn)行親核加成反應(yīng) , 并以產(chǎn)率 82%92%合成

23、了相應(yīng)的 -二氟甲基 -氨基酸酯 (79 (Eq. 2. -二 氟甲基 -丙 氨酸是一 種 潛在的 GABA-T 的抑制劑 51b.(2Fustero 等 49報(bào)道利用含氟 亞 胺 砌塊 合成含氟 -氨 基酸的方法 . 含氟 亞 胺 80與 位 帶 有活 潑氫 的 羧 酸酯 81經(jīng) Mannich 反應(yīng) , 制 備 含氟 -氨基酸酯 82和 83. 當(dāng)化合物 81為 丙 酸甲酯時 , 產(chǎn)率是 38%, anti syn =64 36, 當(dāng)化合物 81為乙酸 8-苯基 薄荷 酯時 , 產(chǎn)率是 58%, R S =69 31 (Eq. 3 .另外 , Gong 等 52報(bào)道了含氟 亞 胺 80和

24、-溴 代乙酸 乙酯 , 經(jīng) Reformastky 反應(yīng) , 成功合成含三氟甲基的 -氨基酸乙酯的方法 .Burger 等 53利用含氟合成 砌塊 84與 丙 烯酸甲酯 (85 發(fā)生 Morita-Baylis-Hillman (MBH反應(yīng) , 以 53%的 總產(chǎn)率合成了 -甲基 -, -二三氟甲基 -氨基酸酯 (88 (Scheme 18 .No. 5彭榮達(dá)等:含氟 -氨基酸及其衍生物的合成進(jìn)展491 Scheme 18由于含氟 -內(nèi)酰胺在酸性 條件 下 很容易開 環(huán)生成 含氟 -氨基酸及其衍生物 . 因此 , 也可以 把 其作為一類 含氟合成 砌塊 . 而 且 , 含氟 -內(nèi)酰胺是到 目前

25、 為 止 較為 成功用于合成含氟 -氨基酸的有效方法之一 . 同時 , 含 氟的 -內(nèi)酰胺本 身 也是有生理活性的一類化合物 , 文獻(xiàn) 中有 許 多其合成方法的報(bào)道 51a,54.其典型的例子是 :Ojima 及其研究 小組 和 B égu é 及其研究 小組 911,55利用含氟 -內(nèi)酰胺作為合成 砌塊順 利合成了含氟 -氨基酸及其衍生物 , 并 且 , 他們 利用這一 砌塊 成功 地 合成了含氟的紫杉醇類似物 2及 HIV-I 蛋白 酶的抑制劑 3具有生理活性化合物 . 1997年 , Ojima及其研究 小組 9,10,55報(bào)道了利用含氟 亞 胺 (80, 與乙烯 酮

26、 進(jìn)行 2+2環(huán)加成反應(yīng) , 生成 消旋 的含氟 -內(nèi)酰胺 (89, 再 與 漿果霉素 III (baccatin III (90 在 動力 學(xué) 拆 分 條件 下 開 環(huán)和酯 交換 , 以 41%59%的產(chǎn)率成功合成 光 學(xué) 純 的含氟紫杉醇 (91, 并對其進(jìn)行 了藥性和藥理研究 (Eq. 4.同一年 , Bégu é及其研究 小組 11,56成功 地 將手性引 入到含氟 亞 胺 砌塊 上 , 使手性含氟 亞 胺 92與化合物 93反應(yīng) , 通過底物 92的手性 源 進(jìn)行分子內(nèi)定向誘導(dǎo) , 選擇 性 地 合成非對映體過量的含氟 -內(nèi)酰胺 94, 產(chǎn)率 90%, de 值

27、15%, 拆 分后在酸性 條件 下 開 環(huán)并 氫解 , 得到單一光 學(xué)活性的含氟 -羥 基 -氨基酸 (95 (Scheme 19. 1.2.2.3 含氟取代 N , O 半縮醛、縮醛類合成砌塊Akiyama 等 57以三氟甲基取代 N,O 半縮醛 (96 為 含氟合成 砌塊 , 與 硅 的烯醇 醚 化合物 97, 在 少 量三氯化 鎵 和苯甲酰氯 存 在下 , 進(jìn)行 Mannich 反應(yīng) , 以 82%86%的產(chǎn)率和 10%的 de 值合成了含氟 -氨基酸酯 前 體 98, 脫保護(hù) 后生成含氟 -氨基酸酯 (99 (Scheme 20.Gong 等 52用含有三氟甲基的 N, O縮醛 (10

28、0 和 -溴 代 羧 酸乙酯 (101 發(fā)生 Reformastky 反應(yīng) , 可成功合成(4Scheme 19Scheme 20492有 機(jī) 化 學(xué) V ol. 25, 2005 -烷 基 -三氟甲基 -氨基酸乙酯 (102. 其反應(yīng)產(chǎn)率為 27%72% (Eq. 5.(5Brigaud 等 56從非對映體過量的 2-三氟甲基 -1,3-噁 唑烷 (103 為合成 砌塊 出發(fā) , 在 路易斯 酸 催 化下與烯醇化 合物 104進(jìn)行立體選擇性合成 , 生成 68% de 光 學(xué) 純 的 化合物 105, 后經(jīng) 拆 分 、 還 原得到單一的 -三氟甲基 -氨基酸 106 (Scheme 21.S

29、cheme 211.2.3 其它含氟合成砌塊1.2.3.1 三氟甲基取代氮雜環(huán)丙烷類合成砌塊Davoli 等59報(bào)道 , 通過化學(xué) 酵素催 化 拆 分可得到手性的 trans-N-三氟甲基 -1-氮雜 環(huán) 丙烷 -2-羧 酸乙酯 (107, 再 經(jīng) 區(qū)域 選擇性 開 環(huán)后 , 以大于 95%的 ee 值和 43%的總 產(chǎn)率得到 光 學(xué)活性的含氟 -氨基酸 109 (Scheme 22.Scheme 22王毅 等 60也合成了一 系列 三氟甲基取代的 氮雜 環(huán) 丙烷 合成 砌塊 111, 區(qū)域 選擇性 開 環(huán)后以 58%的總產(chǎn)率 得 到 了 消 旋 的 含 氟 的 anti -羥 基 -氨 基

30、酸 (112 (Scheme 23.1.2.3.2 N -苯甲酰基 -1-氯 -2,2,2-三氟乙胺2002年 , Burger等61報(bào)道了以化合物 113為含氟合Scheme 23成 砌塊 , 在 路易斯 酸 存 在下 , 與 丙 烯酸酯的 金屬鋁 試劑 114反應(yīng) , 以 65%的產(chǎn)率得到 -三氟甲基 -氨基酸 (115, 并以 28%總產(chǎn)率 、 75%的 de 值得到 -羥 基 -三 氟甲基 -氨基酸 (116. 通過在化合物 115的 位上的加 成反應(yīng)可以合成含氟 -氨基酸的衍生物 (Scheme 24.Scheme 241.2.3.3 含三氟甲基手性二醇2003年 , 卿風(fēng)翎 等 6

31、2設(shè)計(jì) 并合成了 帶 有手性的含 氟二醇合成 砌塊 117 , 并成功將其應(yīng)用于合成一 系列 含 有三氟甲基的 -氨基酸 . 手性含氟二醇合成 砌塊 117可 由三氟甲基取代的烯類衍生物經(jīng) Sharpless 不 對稱 雙羥 化反應(yīng)制得 , 經(jīng)過 六步 反應(yīng) , 以 72%的總產(chǎn)率高立體選 擇性 地 得到了 (2S ,3S -4,4,4-三氟 異蘇 氨酸 (119 (Scheme 25 63.Scheme 252 結(jié)束語綜 上 所 述 , 含氟氨基酸作為多 種 酶抑制劑及其在抗 腫瘤、 抗 真菌 和細(xì)胞 毒 性以及治療 各種 功能性 紊亂 等方 面所表 現(xiàn)出來的特殊生理活性 , 近年來已受到包

32、 括 有機(jī) 化學(xué)工作者在內(nèi)廣大科研工作者的關(guān)注 . 含氟 -氨基酸 及其衍生物在其中 扮演 著 舉足輕 重的角 色 , 并已成為一 些 新 型抗癌藥物的重要 組 成部分 . 本文從有機(jī)合成方法No. 5 彭榮達(dá)等:含氟 -氨基酸及其衍生物的合成進(jìn)展 493論 的角度 , 按 氟化方法進(jìn)行分類 , 對近十多年來 涌 現(xiàn)出 來的此類化合物較典型的合成方法進(jìn)行了 歸納 和總結(jié) . 從方法 論 的角度出發(fā) , 含氟 -氨基酸及其衍生物的合成 可大 致 分為直接氟化法和間接氟化法 . 直接氟化法對 少 氟取代的 -氨基酸及其衍生物的合成較為有利 , 但 由于 大部分氟化試劑在使用時 條件 較為 激烈 ,

33、 反應(yīng)的 區(qū)域 選 擇性較 差 , 使用并 不 十分普 遍 . 間接氟化法 , 也 就 是通 常意義 上的含氟 砌塊 合成法 , 是有效合成含氟 -氨基酸 的重要的手 段 . 由于此 種 方法原 料易 得 , 反應(yīng) 條件溫 和 、區(qū)域 選擇性和立體選擇性 均 較高 , 在含氟 -氨基酸 及其衍生物的合成中被廣泛 采 用 .由于在合成含氟 -氨基酸及其衍生物時經(jīng) 常會遇 到同時生成 兩 個或 兩 個以上手性中 心 的 問題 , 提 升 了含 氟 -氨基酸及其衍生物 不 對稱合成的 難 度 . 所 以 , 發(fā)展 高效 、易 得和 適 用 范圍 廣的含氟合成 砌塊 , 實(shí) 現(xiàn)高 區(qū)域 選擇性和立體選

34、擇性 地 合成含氟 -氨基酸及其衍生物 , 將是今后 該 有機(jī)合成化學(xué) 領(lǐng)域 的發(fā)展方向 . References1 (a Liu, M.; Sibi, M, P. Tetrahedron 2002, 58, 7991.(b Cardillo, G.; Tomasini, C. Chem . Soc . Rev . 1996, 117.(c Cole, D. C. Tetrahedron 1994, 50, 9517.2 Ma, Z. H.; Zhao, Y. H.; Wang, J. B. Chin . J . Org . Chem . 2002, 22, 807 (in Chinese.(

35、馬自華 , 趙永華 , 王劍波 , 有機(jī)化學(xué) , 2002, 22, 807. 3 (a Kukhar, V. P.; Soloshonok, V. A. Fluorine -containing Amino Acid: Synthesis and Properties, Wiley, Chichester, UK, 1995.(b Soloshonok, V. A. Enatiocontrolled Synthesis of Fluoroorganic Compounds, Wiley, Chichester, UK, 2000. (c Kirk, K. L.; Filler, R. In

36、Biomedical Frontiers of Fluo-rine Chemistry, ACS Symposium Series 639, Eds.: Ojima, I.; McCarthy, J. R.; Welch, J. T., American Chemical Society, Washington, DC, 1996, p. 1.(d Filler, R. In Asymmetric Fluoroorganic Chemistry: Syn-thesis , Applications , and Future Directions, ACS Sympo-sium Series 7

37、46, Ed.: Ramachandran, P. V., American Chemical Society, Washington, DC, 1999, p. 1.4 (a Qiu, X. L.; Meng, W. D.; Qing, F. L. Tetrahedron 2004, 60, 5201.(b Qiu, X. L.; Qing, F. L. J . Org . Chem . 2003, 68, 3614.(c Qiu, X. L.; Qing, F. L. J . Org . Chem . 2002, 67, 7162.(d Qiu, X. L.; Qing, F. L. J

38、. Chem . Soc ., Perkin Trans. 1 2002, 2052.5 (a Qiu, X. L.; Meng, W. D.; Qing, F. L. Tetrahedron 2004,60, 6711.(b Zhu, S.; Jin, G.; Xu, Y. Tetrahedron 2003, 59, 4389. 6 Perboni, A.; Tamburini, B.; Rossi, T.; Tarzia, G.; Gaviraghi, G. In Recent Advances in the Chemistry of Anti-InfectiveAgents , Eds.

39、: Bentley, P. H.; Ponsford, R., RSC, Cam-bridge, 1993, p. 21.7 Wollomann, T.; Gerlach, U.; Horlein, R.; Krass, N.; Lattrell, R.; Limbert, M.; Markus, A. In Recent Advances in the Chemistry of Anti-infective Agents, Eds.: Bentley, P. H.; Ponsford, R., RSC, Cambridge, 1993, p. 50.8 Geor, G. I.; Chen,

40、T. T.; Ojima, I.; Vyas, D. M. Taxane Anticancer Agents: Basic Science and Current Status, American Chemical Society, Washington, DC, 1995. 9 Ojima, I.; Kuduk, S. D.; Slater, J. C.; Gimi, R. H.; Sun, C. M.; Chakravarty, S.; Ourevitch, M.; Abouabdellah, A.; Bonnet-Delpon, D.; Bégu é, J. P.;

41、Veith, J. M.; Pera, P.; Bernacki, R. J. In Biomedical Frontiers of Fluorine Chem-istry , ACS Symposium Series 639, Eds.: Ojima, I.; McCarthy, J. R.; Welch, J. T., American Chemical Society, Washington, DC, 1996, p. 228.10 Ojima, I.; Inoue, T.; Slater, J. C.; Lin, S.; Kuduk, S. D.; Chakravarty, S.; W

42、alsh, J. J.; Cresteil, T.; Monsarrat, B.; Perra, P.; Bernacki, R. J. In Asymmetric Fluoroorganic Chemistry : Synthesis , Applications , and Future Directions. ACS Symposium Series 746, Ed.: Ramachandran, P. V., American Chemical Society, Washington, DC, 1999, p. 158. 11 Abouabdellah, A.; B égu

43、é, J. P.; Bonnet-Delpon, D.; Korn-ilov, A.; Rodrigues, I.; Nga, T. T. T. In Asymmetric Fluoro-organic Chemistry: Synthesis , Applications , and Future Di-rections , ACS Symposium Series 746, Ed.: Ramachandran, P. V., American Chemical Society, Washington, DC, 1999, p. 84.12 Doucet, C.; Vergely,

44、 I.; Reboud-Ravaux, M.; Guilhem, J.; Kobaiter, R.; Joyeau, R.; Wakselman, M. Tetrahedron : Asymmetry 1997, 8, 739.13 Welch, J. T.; Araki, K.; Kawecki, R.; Wichtowski, J. A. J . Org . Chem . 1993, 58, 2454.14 Chen, Q. Y. In Development of Chinese Organoflurine Chemistry in 10 Years, Eds.: Huang, W. Y

45、.; Du, C. P.; Zhu, S. Z., Higher Education Press, Beijing, 1999, pp. 117 (in Chinese.(陳慶云 , 中國有機(jī)氟化學(xué)十年進(jìn)展 , 主編 : 黃維垣 , 杜 燦屏 , 朱士正 , 高等教育出版社 , 北京 , 1999, pp. 117. 15 Huang, W. Y. Organoflurine Chemistry in China, Shanghai Scientific & Technical Publishers, Shanghai, 1996, pp. 305310 (in Chinese.(黃維

46、垣 , 中國有機(jī)氟化學(xué)研究 , 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社 , 上海 , 1996, pp. 305310.16 (a Zhao, G.; Zhu, S. Z. In Development Strategy of Organic Chemnitry in the 21st Century, Eds.: Du, C. P.; Liu, L. S.; Zhang, H., Chemical Industry Press, Beijing, 2002, pp. 149155 (in Chinese.(趙剛 , 朱士正 , 21世紀(jì)有機(jī)化學(xué)發(fā)展戰(zhàn)略 , 主編 : 杜燦 屏 , 劉魯生 , 張恒 , 化學(xué)工業(yè)

47、出版社 , 北京 , 2002, pp. 149155.(b Huang, X. H.; Shi, G. Q. Chin . J . Org . Chem . 1997, 17, 394 (in Chinese.(黃賢海 , 施國強(qiáng) , 有機(jī)化學(xué) , 1997, 17, 394.494有 機(jī) 化 學(xué) V ol. 25, 200517 Davis, F. A.; Reddy, R. E. Tetrahedron : Asymmetry 1994, 5, 955.18 Somekh, L.; Shanzer, A. J . Am . Chem . Soc . 1992, 104, 5836.19

48、Vera-Ayoso, Y.; Borrachero, P.; Cabrera-Escribano, F.; Dianez, M. Z.; Estrada, M. D.; Gomez-Guillen, M.; Lo-pez-Castro, A.; Perez-Garrido, S. Tetrahedron : Asymmetry 2001, 12, 2031.20 (a Katritzky, A. R.; Nichols, D. A.; Qi, M. Tetrahedron Lett . 1998, 39, 7063.(b Cheguillaume, A.; Lacroix, S.; Marc

49、hand-Brynaert, J. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2375.21 Soloshonok, V. A.; Ohkura, H.; Sorochinsky, A.; Voloshin, N.; Markovsky, A.; Belik, M.; Yamazaki, T. Tetrahedron Lett . 2002, 43, 5445.22 Vidal, A.; Nefzi, A.; Houghten, R. A. J . Org . Chem . 2001, 66, 8268.23 Marcotte, S.; Pannecoucke, X.; Feas

50、son, C.; Quirion, J. C. J . Org . Chem . 1999, 64, 8461.24 Fokina, N. A.; Kornilov, A. M.; Kukhar, V. P. J . Flourine Chem . 2001, 111, 69.25 Tsukamoto, T.; Kitazume, T. J . Chem . Soc ., Perkin Trans. 1 1993, 1177.26 Soloshonok, V. A.; Soloshonok, V. I.; Kukhar, V. P.; Sve-das, V. K. J . Org . Chem

51、 . 1998, 63, 1878.27 (a Soloshonok, V. A.; Kirilenko, A. G.; Kukhar, V. P.; Resnati, G. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3621.(b Soloshonok, V. A.; Kirilenko, A. G.; Fokina, N. A.; Shishkina, I. P.; Gakushko, S. V.; Kukhar, V. P.; Svedas, V. K.; Kozlova, E. V. Tetrahedron : Asymmetry 1994, 5, 1119. 28 So

52、loshonok, V. A.; Kirilenko, A. G.; Fokina, N. A.; Kukhar, V. P.; Galushko, S. V.; Sevdas, V. K.; Resnati, G. Tetrahe-dron : Asymmetry 1994, 5, 1225.29 Soloshonok, V. A.; Ono, T. Tetrahedron 1996, 52, 14701. 30 Soloshonok, V. A.; Kukhar, V. P. Tetrahedron 1997, 53, 8307.31 Soloshonok, V. A.; Kirilenk

53、o, A. G.; Galushko, S. V.; Kukhar, V. P. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5063.32 Soloshonok, V. A.; Kukhar, V. P. Tetrahedron 1996, 52, 6953.33 Soloshonok, V. A.; Ono, T.; Soloshonok, V. I. J . Org . Chem . 1997, 62, 7538.34 Soloshonok, V. A. In Asymmetric Fluoroorganic Chemistry: Synthesis , Applicatio

54、ns , and Future Directions, ACS Sym-posium Series 746, Ed.: Ramachandran, P. V., American Chemical Society, Washington, DC, 1999, p. 74.35 Stanforth, S. P. Tetrahedron 2001, 57, 1833.36 Bevilacqua, P. F.; Keith, D. D.; Roberts, J. L. J . Org . Chem . 1984, 49, 1430.37 Ojima, I.; Kato, K.; Nakahashi,

55、 K.; Fuchikami, T.; Fujita, M. J . Org . Chem . 1989, 54, 4511.38 (a Volonterio, A.; Bravo, P.; Moussier, N.; Zanda, M. Tet-rahedron Lett. 2000, 41, 6517.(b Volonterio, A.; Chiva, G.; Fustero, S.; Piera, J.; Rosello,M. S.; Sani, M.; Zanda, M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7019.39 (a Volonterio, A.; Br

56、avo, P.; Zanda, M. Org . Lett . 2000, 2, 1827.(b Volonterio, A.; Bravo, P.; Zanda, M. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3134.40 Cen, W.; Ni, Y.; Shen, Y. J . Fluorine Chem. 1995, 73, 161. 41 (a Bravo, P.; Farina, A.; Frigerio, M.; Meille, S. V.; Viani, F.; Soloshonok, V. A. Tetrahedron : Asymmetry 1994, 5

57、, 987.(b Arnone, A.; Bravo, P.; Frigerio, M.; Viani, F.; Solosho-nok, V. A. Tetrahedron 1998, 54, 11841.42 Tamura, K.; Mizukami, T.; Meada, K.; Watanabe, H.; Une-yama, K. J . Org . Chem . 1993, 58, 32.43 Uneyama, K. J . Fluorine Chem. 1999, 97, 11.44 Uneyama, K.; Hao, J.; Amii, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4079.45 Uneyama, K.; Ohkura, H.; Hao, J.; Amii, H. J . Org . Chem . 2001, 66, 1026.46 Fustero, S.; Pina, B.; Simon-Fuentes, A. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6771.47 Fustero, S.; Pina, B.; Tor