基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡模型的抗卵巢早衰中藥配伍作用的生物學機制研究

1、基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡模型的抗卵巢早衰中藥配伍作用的生物學機制研究                       作者：羅來成，劉靜，傅杰，汪勝，王建紅 【摘要】  卵巢早衰病因涉及多個方面，心理應激可以誘發(fā)。對卵巢早衰的中醫(yī)分型肝郁型中醫(yī)治療強調(diào)補腎疏肝為原則。補腎疏肝中藥配伍治療卵巢早衰作用的生物學機制復雜，應用人工神經(jīng)網(wǎng)絡建立下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌免疫因子與下丘腦-

2、垂體-卵巢軸調(diào)控關系模型，可以定量分析生物系統(tǒng)非線性相關問題，探討中藥配伍作用的復雜生物學機制。 【關鍵詞】  卵巢早衰； 人工神經(jīng)網(wǎng)絡； 中藥配伍； 生物學機制卵巢早衰是指女性在40歲以前因卵巢內(nèi)卵泡耗竭引起的以閉經(jīng)、不育、雌激素缺乏及促性腺激素水平升高為特征的一種疾病，是婦科內(nèi)分泌領域的常見病。西醫(yī)對付卵巢早衰一般采取雌激素治療，但長期使用有可能引發(fā)婦科腫瘤的發(fā)生。中醫(yī)藥在對付卵巢早衰方面有獨特優(yōu)勢，本文擬建立方法，采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡模型研究中藥配伍干預卵巢早衰作用的復雜生物學機制。1  卵巢早衰發(fā)病與心理應激相關    卵巢早衰病因復雜 ，

3、特發(fā)性卵巢早衰占高促性腺激素閉經(jīng)的81 %，是 卵巢早衰的最常見類型，這些患者通常無明確病因可循。    心理因素1如長期焦慮、憂傷、恐懼等負性情緒，不僅可以在下丘腦水平影響垂體- 卵巢軸，還可以直接影響卵巢功能，從而導致卵巢早衰。心理應激可以引起下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂，引起卵巢早衰。    中醫(yī)認為卵巢早衰與“腎”有密切關系，強調(diào)腎虛是該病的根本原因；中西醫(yī)結(jié)合基礎研究表明，“腎”與下丘腦-垂體-卵巢軸、與生殖內(nèi)分泌相關2，3；心理應激可引起生殖內(nèi)分泌的改變4，繼而引發(fā)卵巢早衰。    現(xiàn)代醫(yī)學認

4、為，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間關系密切，形成一個網(wǎng)絡，并有許多研究提示下丘腦是該網(wǎng)絡樞紐5，6，腎虛是由于介導網(wǎng)絡平衡功能的相關物質(zhì)基因表達出現(xiàn)異常，使神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡的功能失衡7，8，通過下丘腦-垂體-腎上腺軸引起下丘腦-垂體-卵巢軸功能降低，導致卵巢早衰。2  卵巢早衰肝郁型中醫(yī)治法強調(diào)補腎疏肝    卵巢早衰的中醫(yī)分型肝郁型其治法強調(diào)補腎疏肝。補腎中藥如菟絲子是中醫(yī)補益肝腎的要藥，歸腎、肝經(jīng)，在中醫(yī)臨床上常用于治療卵巢功能失調(diào)類疾病9，10?，F(xiàn)代基礎研究也多在對生殖內(nèi)分泌功能調(diào)節(jié)方面：菟絲子對下丘腦-垂體-卵巢軸有調(diào)節(jié)作用1114；也有研究提示

5、補腎中藥可直接作用于下丘腦，通過對下丘腦CRFmRNA（corticotropin releasing factor messenger ribonucleic acid, 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子的信使核糖核酸）表達的影響調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡15，繼而影響到下丘腦-垂體-卵巢軸，使卵巢功能得到調(diào)整。常用的疏肝中藥如柴胡歸肝經(jīng)，疏肝解郁，升舉陽氣，可以和補腎中藥菟絲子配伍使用。3  人工神經(jīng)網(wǎng)絡建模探討補腎疏肝中藥配伍作用生物學機制    人工神經(jīng)網(wǎng)絡是近年來采用的一種系統(tǒng)建模方法，由于人工神經(jīng)網(wǎng)絡方法在模式識別中有著獨特的作用和優(yōu)勢，因而可以處理一些

6、影響因素復雜、背景知識不清楚、推理規(guī)則不明確的問題。而RBF (Radial Basis Function Network，徑向基函數(shù)網(wǎng)絡) 是目前流行的一種人工神經(jīng)網(wǎng)絡。   本文提出采用RBF分析下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌免疫因子的相互關系，以及對下丘腦-垂體-卵巢軸的影響，用RBF定量分析生物系統(tǒng)非線性相關，闡明補腎疏肝中藥配伍作用的生物學機制，基本步驟如下：建立心理應激造成卵巢早衰動物模型。通過動物實驗獲得中藥對卵巢早衰動物的調(diào)整作用實驗的生物學數(shù)據(jù)。將實驗所得生物學數(shù)據(jù)做適當?shù)臍w一化處理。采用RBF建立下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌免疫因子與下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)控關系模型。 

7、   RBF由輸入層，隱藏層和輸出層構(gòu)成。輸入層接收外來的輸入樣本x=(u1,u2，,uk)，由隱藏層（或叫訓練部）學習確定神經(jīng)元的中心和寬度Cj,j=1,2,n和j,j=1,2,n 。進行網(wǎng)絡的權(quán)系數(shù)Wj，j=1,2,n和bj，j=1,2,n調(diào)整，然后由輸出層輸出結(jié)果Y=(Y1,Y2,Yn) 。    在此過程中，期望的輸出信號（或真值）可以作為教師信號輸入，把期望輸出信號和計算值進行比較，從而產(chǎn)生誤差信號e。即權(quán)值調(diào)整機構(gòu)根據(jù)誤差e去對學習系統(tǒng)的權(quán)系數(shù)、神經(jīng)元的中心和寬度等進行修改，修改方向應使誤差e變小，由運算程序不斷的循環(huán)進行下去，重復

8、上百次甚至上千次，直到誤差e小于規(guī)定的范圍，這時則學習過程結(jié)束，各層參數(shù)得以確定。以下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌免疫因子和下丘腦-垂體-腎上腺軸作為RBF的輸入向量，下丘腦-垂體-卵巢軸功能指標作為RBF的輸出，按照相應的學習算法將訓練集輸入到網(wǎng)絡中對網(wǎng)絡進行訓練，建立RBF模型并進行模型優(yōu)化。見圖1。進一步研究下丘腦-垂體-卵巢軸功能對模型的反饋影響，建立下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌免疫因子與下丘腦-垂體-卵巢軸功能關系的帶反饋人工神經(jīng)網(wǎng)絡模型。把RBF網(wǎng)絡輸出下丘腦-垂體-卵巢軸功能也作為網(wǎng)絡輸入加入到RBF的輸入向量中，建立帶反饋的RBF模型。見圖2。模型優(yōu)化：根據(jù)統(tǒng)計學習理論，模型的行為與模型的復雜性密切相關

9、，降低模型的系統(tǒng)復雜性可以明顯改善模型的行為，當RBF的輸入向量維數(shù)較大時，需要增加隱藏層神經(jīng)元的個數(shù)，從而使RBF的復雜性大大提高，考慮應用獨立成分分析對輸入因子進行分析，過濾輸入因子中的冗余成分，降低網(wǎng)絡的系統(tǒng)復雜性，達到提高網(wǎng)絡精確性的目的。    當RBF模型的學習和優(yōu)化過程結(jié)束后，該模型的各項參數(shù)即確定下來。由模型的各項參數(shù)：輸出層權(quán)值Wj(j=1,2,n;)和其擴展系數(shù) ，隱藏層神經(jīng)元Q1的中心Cj和寬度j ，以及它們與輸入層X，隱藏層Qj ，輸出層Y之間的函數(shù)關系，構(gòu)成了一個網(wǎng)絡體系，組成了完整的RBF模型。從而揭示了下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌免疫因子以及下丘

10、腦-垂體-腎上腺軸（用X表示）與下丘腦-垂體-卵巢軸（用Y表示）之間的網(wǎng)絡調(diào)控關系。此處隱藏層神經(jīng)元即為生物因子之間的關系，用參數(shù)及其函數(shù)關系表達。    將動物實驗中得到的幾種不同狀態(tài)的生物學數(shù)據(jù)，建立這些狀態(tài)同一種類的RBF模型。這些不同狀態(tài)分別是：正常狀態(tài)、卵巢早衰狀態(tài)、補腎中藥干預狀態(tài)、疏肝中藥干預狀態(tài)、補腎疏肝中藥配伍干預狀態(tài)。這數(shù)種狀態(tài)下RBF模型參數(shù)不同，恰好可以從一個動態(tài)的角度，細微的觀察和橫向比較RBF模型中各參數(shù)的差異，探討補腎疏肝中藥配伍對心理應激導致卵巢早衰動物下丘腦-垂體-卵巢軸功能的影響規(guī)律，闡明補腎疏肝中藥配伍作用生物學機制。4

11、60; 結(jié)語    RBF模型對非線性系統(tǒng)具有良好的逼進能力，其高效的自學習和自適應等性質(zhì)，使得它能更精確的反映各生物因子之間的非線性調(diào)控關系。由于生物系統(tǒng)的復雜性，目前人們對影響下丘腦-垂體-卵巢軸功能調(diào)控的生物因子的了解還不夠全面，但由于人工神經(jīng)網(wǎng)絡模型具有自學習、自適應能力，一旦基本的人工神經(jīng)網(wǎng)絡模型建立后，便可以不斷增加輸入信號（人們逐漸認識的生物因子），逐步提高其精確性，使它更加逼近生物體內(nèi)復雜精密調(diào)控規(guī)律?？傊?，人工神經(jīng)網(wǎng)絡模型應用于分析生物系統(tǒng)，尤其涉及復雜生物學機制的研究是有效、可取的方法?！緟⒖嘉墨I】  1謝梅青.卵巢早衰的病因J. 實

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