骨質(zhì)疏松新指南解讀

1、會(huì)計(jì)學(xué)1骨質(zhì)疏松新指南解讀骨質(zhì)疏松新指南解讀第1頁/共81頁第2頁/共81頁第3頁/共81頁危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估診斷與診斷與鑒別診斷鑒別診斷預(yù)防預(yù)防及治療及治療2011年新指南1新增：l更詳細(xì)闡述危險(xiǎn)因素l風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具l風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具l跌倒及其危險(xiǎn)因素新增：l鑒別診斷l(xiāng)鑒別診斷需要做的基本檢查l骨質(zhì)疏松診斷流程新增：l國(guó)內(nèi)新批準(zhǔn)的抗骨質(zhì)疏松藥物l對(duì)各類藥物的應(yīng)用和注意事項(xiàng)闡述得更清楚明了l每類藥物安全性問題l聯(lián)合用藥和療效監(jiān)測(cè)l康復(fù)治療2006年指南2l簡(jiǎn)單闡述了危險(xiǎn)因素l沒有風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估l沒有提到鑒別診斷以及骨質(zhì)疏松診斷流程l藥物治療闡述比較簡(jiǎn)單，籠統(tǒng)。l沒有提到聯(lián)合用藥等問題1.

2、原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中國(guó)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.2.臨床診療指南：骨質(zhì)疏松癥和骨礦鹽疾病分冊(cè).人民衛(wèi)生出版社.2006.第4頁/共81頁每類藥物安全性問題的關(guān)注，以及聯(lián)合用藥的問題。第5頁/共81頁第6頁/共81頁第7頁/共81頁正常骨正常骨骨質(zhì)疏松性骨骨質(zhì)疏松性骨WHO 定義定義1“骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病” NIH 定義定義2“骨質(zhì)疏松癥是以骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)性增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病” 1. Genant HK， et al. Osteoporos Int. 1999；10:259-26

3、4. 2. Osteoporosis prevention， diagnosis， and therapy. JAMA. 2001；285:785-795. 第8頁/共81頁本指南僅涉及原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥本指南僅涉及原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥1.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中國(guó)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.第9頁/共81頁n女性一生發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)性（40%）高于乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的總和，男性一生發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)性（13%）高于前列腺癌。女性女性20.7%男性男性14.4%50歲以上人群總患病率歲以上人群總患病率原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中國(guó)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽

4、疾病雜志.2011;4(1):2-17.第10頁/共81頁原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中國(guó)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.第11頁/共81頁Cooper C, Am J Med, 1997;103(2A):12S-17S40%無法獨(dú)立行走無法獨(dú)立行走30%永久致殘永久致殘20%一年之內(nèi)死亡一年之內(nèi)死亡80%髖部骨折一年之內(nèi)髖部骨折一年之內(nèi): :患者患者 (%)日常生活中至少喪失一項(xiàng)日常生活中至少喪失一項(xiàng)獨(dú)立活動(dòng)的能力獨(dú)立活動(dòng)的能力第12頁/共81頁Karachalios T, et al. J Bone Joint Surg Br. 2004;86(3):350-358.

5、髖髖部部骨折后骨折后1年內(nèi)的臨床結(jié)局不容樂觀年內(nèi)的臨床結(jié)局不容樂觀再骨折發(fā)生率再骨折發(fā)生率，致死率，致死率骨質(zhì)疏松骨折，發(fā)病形式嚴(yán)峻骨質(zhì)疏松骨折，發(fā)病形式嚴(yán)峻第13頁/共81頁年份年齡住院天數(shù)費(fèi)用最高費(fèi)用（元）最長(zhǎng)住院天數(shù)（天）200274.867.6723.7126.919571.229413.2267675.75265200575.007.4930.3424.8213812.0413305.7854239.2151200772.006.8421.8616.1033063.9421108.89163877.89151P值0.000.000.00第14頁/共81頁原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中國(guó)

6、骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.第15頁/共81頁u Simonelli CSimonelli C, et al., et al. Mayo Clin Proc. 2002 Apr;77(4):334-8. Fractures which are caused by falling from standing height or less are named fragility fractures. A fragility fracture sustained spontaneously or from a fall no greater than standing h

7、eight.第16頁/共81頁第17頁/共81頁第18頁/共81頁原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中國(guó)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.第19頁/共81頁原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中國(guó)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.第20頁/共81頁National Osteoporosis Foundation./sites/default/files/pdfs/NOF-Clinia-Guide2008.pdf.第21頁/共81頁風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別OSTA指數(shù)低 -1中-1 -4高 11 2.52.5 2.5并伴有脆性骨折診斷診斷T值值T值用于

8、表示絕經(jīng)后婦女和大于50歲男性的骨密度水平。對(duì)于兒童、絕經(jīng)前婦女以及小于50歲的男性，其骨密度水平建議用Z值表示： Z值= (測(cè)定值-同齡人骨密度均值)/ 同齡人骨密度標(biāo)準(zhǔn)差原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中國(guó)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.第40頁/共81頁有影響骨代謝疾病或使用影響骨代謝藥物史（參考附件二）IOF骨質(zhì)疏松癥一分鐘測(cè)試題回答結(jié)果陽性（2011新增）OSTA結(jié)果 -1 （2011新增）原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中國(guó)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.第41頁/共81頁骨關(guān)節(jié)炎骨轉(zhuǎn)移瘤多發(fā)性骨髓瘤骨軟化原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥第42頁/共81

9、頁第43頁/共81頁骨形成標(biāo)志物骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物血清堿性磷酸酶（ALP）空腹2小時(shí)的尿鈣/肌酐比值骨鈣素（OC）血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）骨堿性磷酸酶（BALP）血清1型膠原交聯(lián)C-末端肽（S-CTX）1型原膠原C-端前肽(PICP)尿吡啶啉（Pyr）1型原膠原N-端前肽（PINP）尿脫氧吡啶啉（D-Pyr）尿1型膠原交聯(lián)C-末端肽（U-CTX）尿1型膠原交聯(lián)N-末端肽（U-NTX）國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)（IOF）推薦的敏感性相對(duì)較好指標(biāo)是：1型原膠原N-端前肽(PINP)血清1型膠原交聯(lián)C-末端肽（S-CTX）原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中國(guó)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.

10、2011;4(1):2-17.第44頁/共81頁原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中國(guó)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.第45頁/共81頁第46頁/共81頁預(yù)防目標(biāo)預(yù)防目標(biāo)初級(jí)預(yù)防初級(jí)預(yù)防（骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥危危險(xiǎn)因素者）險(xiǎn)因素者）防止或延緩其防止或延緩其發(fā)展為骨質(zhì)疏發(fā)展為骨質(zhì)疏松癥并避免發(fā)松癥并避免發(fā)生第一次骨折生第一次骨折二級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防（骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥）避免發(fā)生骨折避免發(fā)生骨折或再次骨折或再次骨折原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中國(guó)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.第47頁/共81頁第48頁/共81頁第49頁/共81頁第50頁/共81頁阿侖膦酸鈉阿侖

11、膦酸鈉依替膦酸鈉依替膦酸鈉伊班膦酸鈉伊班膦酸鈉利噻膦酸鈉利噻膦酸鈉唑來膦酸注唑來膦酸注射液射液適應(yīng)癥絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥男性骨質(zhì)疏松癥糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥藥物引起的骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效用法口服70mg/周或10mg/日空腹，保持直立口服0.2g/次，每日二次兩餐間服用靜脈注射2mg/三月口服5mg/日或35mg/周空腹，保持直立靜脈注射5mg/年注意胃及十二指腸潰瘍、反流性食管炎慎用腎功能損害者、孕婦及哺乳期婦女慎用肌酐清除率35ml/分不用胃及十二指腸潰瘍、反流性食管炎慎用肌酐清除率35ml

12、/分不用第51頁/共81頁1. Nancollas GH et al. Bone. 2006;38:617-6272. Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.3. Siris E, et al. Mayo Clin Proc. 2006；81:1013-1022.第52頁/共81頁R1 = OH, R2 = CH2 利塞膦酸利塞膦酸膦酸基團(tuán)是藥物與骨組織羥基膦灰石結(jié)合的關(guān)鍵部位，決定藥物的生化特性R1 = OH, R2 = (CH2)2NH2 帕米膦酸帕米膦酸R1 = OH, R2 = (CH2)3NH2 阿倫膦酸阿倫膦酸NR1 =

13、 OH, R2 = CH2 唑來膦酸唑來膦酸N NR2R1R2 基團(tuán)決定的是藥物抗骨吸收能力，以及與羥基磷灰石的結(jié)合力當(dāng)R1 基團(tuán)是羥基時(shí)，可以增加藥物與骨的結(jié)合力第53頁/共81頁與骨表面結(jié)合與骨表面結(jié)合釋放以及細(xì)胞釋放以及細(xì)胞的吸收的吸收BPBPBPBPBPBPBPBPBoneBoneBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBP在骨吸收活躍在骨吸收活躍的部位濃集的部位濃集BoneBoneBoneBone喪失骨吸收喪失骨吸收能力能力BPBPBPBPBPBPBPBPBP = bisphosphonatesCourtesy of Professor M. Rogers.雙膦酸鹽藥物療

14、雙膦酸鹽藥物療效強(qiáng)弱取決于效強(qiáng)弱取決于藥物對(duì)破骨細(xì)胞藥物對(duì)破骨細(xì)胞FPPFPP合成酶抑制作用強(qiáng)弱合成酶抑制作用強(qiáng)弱藥物與骨組織表藥物與骨組織表面結(jié)合力強(qiáng)弱面結(jié)合力強(qiáng)弱第54頁/共81頁Osteoclast Osteoclasts are bone resorbing cells and are final executors of diseases associated with bone ergrinH+proteasesboneboneruffledbordersealingzone第55頁/共81頁Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:61

15、7-627.0124氯曲膦酸 依替膦酸利塞膦酸 伊班膦酸 阿侖膦酸唑來膦酸3羥磷灰石吸附力指數(shù)羥磷灰石吸附力指數(shù) (L/mol x 10 (L/mol x 106 6) )第56頁/共81頁Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:235-242.0.25FPP 合成酶IC50 (M)0.000.00FPPFPP合成酶：法尼基焦磷酸合成酶，合成酶：法尼基焦磷酸合成酶，是破骨細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白形成所必需的酶是破骨細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白形成所必需的酶FPPFPP合成酶受到抑制，則破骨細(xì)胞將合成酶受到抑制，則破骨細(xì)胞將無法進(jìn)行骨吸收，

16、最終凋亡無法進(jìn)行骨吸收，最終凋亡IC50IC50是使是使50%FPP50%FPP合成酶受到抑制所需合成酶受到抑制所需要的藥物劑量，要的藥物劑量，IC50IC50越低則代表藥物越低則代表藥物的作用越強(qiáng)。的作用越強(qiáng)。帕米膦酸利塞膦酸伊班膦酸阿侖膦酸唑來膦酸第57頁/共81頁u Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.高鈣血癥小鼠體內(nèi)相對(duì)抑制強(qiáng)度體外相對(duì)抑制強(qiáng)度，骨培養(yǎng)10100 010101 110102 210103 310104 410105 510106 610100 010101 110102 210103 3唑來膦酸唑來膦酸利塞

17、膦酸鹽伊班膦酸鹽阿侖膦酸鹽奧帕膦酸鹽帕米膦酸NeridronateNeridronate氯屈膦酸鹽羥乙雙膦酸鹽R = 0.97R = 0.97動(dòng)物研究證實(shí)：唑來膦酸的骨吸收抑制強(qiáng)度是帕米膦酸鹽的100-850倍唑來膦酸是作用最強(qiáng)的雙膦酸鹽唑來膦酸是作用最強(qiáng)的雙膦酸鹽第58頁/共81頁胃腸道胃腸道反應(yīng)反應(yīng)流感樣流感樣不良反應(yīng)不良反應(yīng)腎功能腎功能下頜骨壞死下頜骨壞死心房纖心房纖顫顫非典型性非典型性骨折骨折口服雙膦酸鹽輕度上腹疼痛反酸等食管炎胃潰瘍癥狀無肌酐清除率35ml/分不用罕見對(duì)患有嚴(yán)重口腔疾病或需要接受牙科手術(shù)的患者不建議不確定長(zhǎng)期應(yīng)用，非典型性骨折的少數(shù)報(bào)道，確切原因尚不清楚靜脈雙膦酸鹽無

18、一過性發(fā)熱、骨痛、肌痛，3天后緩解第59頁/共81頁適應(yīng)證適應(yīng)證療效療效用法用法注意注意安全性安全性鮭魚降鈣素絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥鼻噴劑應(yīng)用劑量為200 IU/日注射劑50 IU/次，27次/周皮下或肌肉注射面部潮紅、惡心偶有過敏現(xiàn)象良好鰻魚降鈣素絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥注射劑，20 U/周，肌肉注射面部潮紅、惡心偶有過敏現(xiàn)象良好第60頁/共81頁鮭魚降鈣素鰻魚降鈣素與人體降與人體降鈣素結(jié)果鈣素結(jié)果相同相同S-SS-S鍵，與人體降鈣素結(jié)構(gòu)相同，更適鍵，與人體降鈣素結(jié)構(gòu)相同，更適合在體內(nèi)代謝，發(fā)揮生理作用合在體內(nèi)代謝，發(fā)揮生理作用C-CC-C鍵鍵活性高活性高為所有降鈣素生物活性最高的，是人降為所有降鈣素生物

19、活性最高的，是人降鈣素的鈣素的40-5040-50倍倍僅為人降鈣素的僅為人降鈣素的20-3020-30倍倍臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用廣泛廣泛有大量世界范圍的臨床應(yīng)用報(bào)告，已通有大量世界范圍的臨床應(yīng)用報(bào)告，已通過過FDAFDA，收載于歐美各國(guó)藥典，收載于歐美各國(guó)藥典僅少數(shù)國(guó)家的散在應(yīng)用，臨床報(bào)告少，僅少數(shù)國(guó)家的散在應(yīng)用，臨床報(bào)告少，未獲未獲FDAFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn)循證醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分證據(jù)充分大量研究證實(shí)，密蓋息治療大量研究證實(shí)，密蓋息治療1 12 2周，顯周，顯著緩解骨痛著緩解骨痛少量研究證實(shí)，鰻魚降鈣素治療少量研究證實(shí)，鰻魚降鈣素治療3 34 4周周，達(dá)顯著緩解疼痛療效，達(dá)顯著緩解疼痛療效鮭魚降鈣素與鰻

20、魚降鈣素的比較鮭魚降鈣素與鰻魚降鈣素的比較Lyritis GP, et al. Acta Orthop Scand Suppl. 1997;275:112-114. Cranney A, et al. Endocr Rev. 2002;23:540-551. Clissold SP, et al. Drugs Aging. 1991;1:405-423. Inzerillo AM, Zaidi M, Huang CL. Thyroid. 2002;12:791-798. 孟迅吾等. 中華內(nèi)分泌代謝雜志. 1993;9:155-157. 密蓋息說明書。益蓋寧說明書。 http:/ （1）明確的適

21、應(yīng)證和禁忌證 （保證利弊的基礎(chǔ)） （2）絕經(jīng)早期開始用(60歲), 收益更大風(fēng)險(xiǎn)更小 （3）應(yīng)用最低有效劑量 （4）治療方案?jìng)€(gè)體化 （5）局部問題局部治療 （6）堅(jiān)持定期隨訪和安全性監(jiān)測(cè)（尤其是乳腺和子宮） （7）是否繼續(xù)用藥應(yīng)根據(jù)每位婦女的特點(diǎn)每年進(jìn)行利弊評(píng)估第62頁/共81頁甲狀旁腺激素甲狀旁腺激素選擇性雌激素選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類受體調(diào)節(jié)劑類鍶鹽鍶鹽維生素維生素K2（四烯甲萘醌）（四烯甲萘醌）適應(yīng)癥國(guó)外批準(zhǔn)男性和女性嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥國(guó)內(nèi)即將上市絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效用法20 g/天，皮下注射口服，雷洛昔芬60 mg/日口服2 g/日，睡前服用口服15mg，一

22、日三次，飯后服用注意應(yīng)監(jiān)測(cè)血鈣水平防止高鈣血癥的發(fā)生潮熱癥狀嚴(yán)重的圍絕經(jīng)期婦女暫時(shí)不宜用不宜與鈣和食物同時(shí)服用，肌酐清除率30 mL/min不推薦禁忌用于服用華法令的病人安全性合并Pagets病、骨骼疾病放射治療史、腫瘤骨轉(zhuǎn)移及合并高鈣血癥避免使用靜脈栓塞病史及有血栓傾向者禁用惡心、腹瀉、頭痛、皮炎等。高靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)慎用有胃部不適、腹痛、皮膚瘙癢等第63頁/共81頁貫應(yīng)用骨形成促進(jìn)劑和骨吸收抑制劑，能較好維持療效，臨床上是可行的。第64頁/共81頁n骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物了解骨吸收抑制劑或骨形成促進(jìn)劑的作用效果療效監(jiān)測(cè)依從性骨密度骨轉(zhuǎn)化生化標(biāo)志物第65頁/共81頁第66頁/共81頁第67頁/共81頁骨科醫(yī)生的責(zé)任第68頁/共81頁骨科醫(yī)生的責(zé)任第69頁/共81頁骨科醫(yī)生的責(zé)任第70頁/共81頁Lindsay R, et al. JAMA. 2001. 17;285(3):320-323. 椎體骨折發(fā)生率椎體骨折發(fā)生率 (%)基線狀態(tài)椎體骨折發(fā)生數(shù)基線狀態(tài)椎體骨折發(fā)生數(shù)01 1 20510RR=5.1 (3.1, 8.4)RR=2.6 (1.4, 4.9)15R