新藥開發(fā)中藥物相互作用研究-終

1、LOGOLOGODrug Interaction StudiesFDAFDA要求：試驗性新藥與要求：試驗性新藥與其他藥物之間的相互作其他藥物之間的相互作用研究應該在藥物開發(fā)用研究應該在藥物開發(fā)過程中過程中進行，其作為藥進行，其作為藥物物有效性和安全性評價有效性和安全性評價的一部分。的一部分。 LOGO目的：判定試驗性新藥與其他藥物之間是否存在潛在的相互作用： 若存在，是否表明要采取劑量調(diào)整、額外的治療監(jiān)測、聯(lián)用禁忌或者其他降低危險的措施。內(nèi)容：鑒別其主要消除路徑； 藥物分布中酶和轉運體的作用程度； 描述藥物-藥物相互作用的機制。LOGOLOGO一般策略LOGO體外研究 1.1.藥物代謝酶的鑒別

2、藥物代謝酶的鑒別 體外實驗系統(tǒng)體外實驗系統(tǒng)重組重組P450P450酶酶肝微粒體肝微粒體肝細胞肝細胞LOGO 代謝酶介導的代謝酶介導的主要消除途徑主要消除途徑可依據(jù)決策樹進行可依據(jù)決策樹進行確證和進一步研究。確證和進一步研究。 但特定條件下代謝酶介導的但特定條件下代謝酶介導的次要消除途徑次要消除途徑也需也需要進一步研究，在一些特殊群體中，這些酶會要進一步研究，在一些特殊群體中，這些酶會產(chǎn)生重要影響產(chǎn)生重要影響 例如：腎臟功能障礙的患者服用主要通過腎臟消例如：腎臟功能障礙的患者服用主要通過腎臟消除的藥物；某酶的慢代謝型人服用由該酶代謝的藥除的藥物；某酶的慢代謝型人服用由該酶代謝的藥物；患者在同時服

3、用介導次要消除途徑的代謝酶的物；患者在同時服用介導次要消除途徑的代謝酶的強烈抑制劑。強烈抑制劑。LOGO 在確定藥物是否會抑制某一特定在確定藥物是否會抑制某一特定 CYP 酶的體外試驗中，酶的體外試驗中，可將藥物與該酶的探針底物共孵育可將藥物與該酶的探針底物共孵育 對于可逆性抑制劑，當抑制劑在酶活性位點的濃度接近或?qū)τ诳赡嫘砸种苿?，當抑制劑在酶活性位點的濃度接近或超過超過KiKi值時，就會產(chǎn)生明顯的抑制作用。值時，就會產(chǎn)生明顯的抑制作用。 I/KiI/Ki值值預測體內(nèi)相互作用是否存在預測體內(nèi)相互作用是否存在n 若若I/KiI/Ki比值越大，相互作用的可能性越大。若比值越大，相互作用的可能性越大

4、。若I/KiI/Ki值值大于大于0.10.1, , 則有可能存在相互作用，有必要作進一步的體內(nèi)研究。則有可能存在相互作用，有必要作進一步的體內(nèi)研究。 ICIC5050：酶催化反應被抑制達到：酶催化反應被抑制達到50%50%最大抑制作用時抑制劑的最大抑制作用時抑制劑的濃度濃度2.確認受試藥物是否是代謝酶的抑制劑或誘導劑LOGOn 對于機制性抑制劑，由于其抑制作用具有時間依對于機制性抑制劑，由于其抑制作用具有時間依賴性，要在加入底物前，對抑制劑預孵育賴性，要在加入底物前，對抑制劑預孵育30min30min。n 若產(chǎn)物生成率既有時間依賴性又有濃度依賴性，若產(chǎn)物生成率既有時間依賴性又有濃度依賴性，則說

5、明該抑制劑為機制性抑制劑。則說明該抑制劑為機制性抑制劑。n 若體外研究發(fā)現(xiàn)某抑制劑的抑制作用具有時間依若體外研究發(fā)現(xiàn)某抑制劑的抑制作用具有時間依賴性，則需要進行進一步的體內(nèi)研究賴性，則需要進行進一步的體內(nèi)研究。LOGO體外誘導試驗的模型體外誘導試驗的模型- -原代原代肝細胞肝細胞。 在評價藥物是否能誘導某一在評價藥物是否能誘導某一 P450P450酶時，酶時，需要需要陰性對照陰性對照和和陽性對照陽性對照。 陽性對照：使用陽性對照：使用有效的誘導劑有效的誘導劑（即濃度（即濃度 500mol/L500mol/L時，能使催化活性增加時，能使催化活性增加2 2倍以上的倍以上的誘導劑），可判斷來源于不同

6、個體的肝細胞誘導劑），可判斷來源于不同個體的肝細胞酶活性是否存在差異。酶活性是否存在差異。 2.確認受試藥物是否是代謝酶的抑制劑或誘導劑LOGO 試驗藥引起酶活性的改變與陽性對照相比試驗藥引起酶活性的改變與陽性對照相比40%40%時，可視時，可視為酶誘導劑。為酶誘導劑。 ECEC5050值：產(chǎn)生值：產(chǎn)生50%50%最大誘導作用時的有效藥物濃度。最大誘導作用時的有效藥物濃度。 其他一些體外鑒定酶誘導作用的實驗方法，如：用其他一些體外鑒定酶誘導作用的實驗方法，如：用WesternWestern免疫印跡法或免疫沉淀法來測定酶蛋白含量的變免疫印跡法或免疫沉淀法來測定酶蛋白含量的變化，用化，用RT-PC

7、RRT-PCR在在mRNAmRNA水平測定酶含量的變化，或者進水平測定酶含量的變化，或者進行受體基因試驗。行受體基因試驗。但是這些試驗只能提供支持性的資料，但是這些試驗只能提供支持性的資料，并不一定能體現(xiàn)酶活性。并不一定能體現(xiàn)酶活性。實驗方法實驗方法%LOGO 實驗設計 研究群體 底物和作用藥物的選擇 給藥途徑 給藥劑量 研究終點 統(tǒng)計方面的考慮3.體內(nèi)研究體內(nèi)研究LOGO 3.3.1 實驗設計根據(jù)試驗目的，可采用以下幾種設計方法：根據(jù)試驗目的，可采用以下幾種設計方法： 隨機交叉法（如先服用隨機交叉法（如先服用S S后服用后服用S+IS+I組和先組和先服用服用S+IS+I后服用后服用S S組）

8、；組）； 同種序貫交叉法同種序貫交叉法 （總是先服用（總是先服用S S后服用后服用S+I,S+I,或者相反）；或者相反）； 平行設計（一組服用平行設計（一組服用S S，另一組服用，另一組服用S+IS+I）。）。LOGO 如果實驗需要達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度而底物或作用藥物如果實驗需要達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度而底物或作用藥物和（或）其代謝物的半衰期較長，此時可以給予和（或）其代謝物的半衰期較長，此時可以給予負荷劑量負荷劑量以以迅速達到穩(wěn)態(tài)，也可以考慮特殊的實驗設計，比如選擇同種迅速達到穩(wěn)態(tài)，也可以考慮特殊的實驗設計，比如選擇同種序貫交叉法或者平行設計法，而不是隨機交叉法；序貫交叉法或者平行設計法，而不是隨機交叉

9、法； 對于一個快速可逆的抑制劑，其服用時間應該在測定當對于一個快速可逆的抑制劑，其服用時間應該在測定當天服用底物前或同時服用，這樣才能增加其敏感性。天服用底物前或同時服用，這樣才能增加其敏感性。 如果對聯(lián)合用藥方案中的兩種藥物彼此相互作用效應進如果對聯(lián)合用藥方案中的兩種藥物彼此相互作用效應進行評估，可以在兩個獨立試驗進行，也可以在同一個試驗中行評估，可以在兩個獨立試驗進行，也可以在同一個試驗中進行，試驗可設計為隨機三階段交叉、平行分組和同種序貫進行，試驗可設計為隨機三階段交叉、平行分組和同種序貫交叉。交叉。 設計方案時注意：設計方案時注意：LOGO 當涉及共同抑制或誘導時，當涉及共同抑制或誘導

10、時，給藥時間給藥時間至關重要。例至關重要。例如，如果受試藥物為代謝酶和如，如果受試藥物為代謝酶和OATPOATP（有機陰離子轉運多（有機陰離子轉運多肽）共有底物，以利福平作（肽）共有底物，以利福平作（OATPOATP抑制劑）為酶的誘導抑制劑）為酶的誘導劑時，受試藥物和利福平同時給藥可能會造成對誘導作劑時，受試藥物和利福平同時給藥可能會造成對誘導作用的低估，因此推薦底物受試藥物推遲給藥，但推遲的用的低估，因此推薦底物受試藥物推遲給藥，但推遲的最佳時間需要試驗確定。另外，在撤掉相互作用藥物之最佳時間需要試驗確定。另外，在撤掉相互作用藥物之后，考察其對底物的影響作用也是很重要的。后，考察其對底物的影

11、響作用也是很重要的。為避免試驗中不確定因素對結果的影響，必須嚴為避免試驗中不確定因素對結果的影響，必須嚴格控制飲食。格控制飲食。在涉及到代謝酶的遺傳藥理學（在涉及到代謝酶的遺傳藥理學（基因多態(tài)性基因多態(tài)性）的）的不同基因亞型上的藥物相互作用可能有所不同，應在適不同基因亞型上的藥物相互作用可能有所不同，應在適當時機進行針對性研究。當時機進行針對性研究。LOGO 選擇健康受試者，研究結果可以推論到患選擇健康受試者，研究結果可以推論到患者群體。者群體。 基于安全性考慮，有時不能采用健康受試基于安全性考慮，有時不能采用健康受試者進行試驗。者進行試驗。 當需要使用藥效學終點時，需要采用受試當需要使用藥效

12、學終點時，需要采用受試藥物擬用患者進行試驗。藥物擬用患者進行試驗。 當實驗涉及具有顯著當實驗涉及具有顯著基因多態(tài)性基因多態(tài)性的的P450P450酶酶（CYP2D6CYP2D6、2C92C9、2C192C19）時，要考慮藥物在）時，要考慮藥物在不同代謝類型人群中可能存在的差異。不同代謝類型人群中可能存在的差異。 3.2 實驗群體LOGO3.3 底物和作用藥物的選擇受試藥物作為受試藥物作為CYPCYP酶的酶的底物底物在研究受試藥物的代謝可能受到抑制或誘導在研究受試藥物的代謝可能受到抑制或誘導（即作為底物）時，相互作用藥物應首先選用所研究（即作為底物）時，相互作用藥物應首先選用所研究途徑的途徑的強抑

13、制劑或誘導劑強抑制劑或誘導劑作為相互作用藥物。作為相互作用藥物。 例如，若受試藥物被例如，若受試藥物被CYP3ACYP3A代謝，則可選擇酮康唑代謝，則可選擇酮康唑和利福平分別作為抑制劑和誘導劑。如果試驗結果是和利福平分別作為抑制劑和誘導劑。如果試驗結果是陰性，則可認為對于這一代謝途徑不存在具有臨床重陰性，則可認為對于這一代謝途徑不存在具有臨床重要性的藥物要性的藥物- -藥物相互作用；若結果為陽性，則需選用藥物相互作用；若結果為陽性，則需選用其他較弱的抑制劑或誘導劑進一步研究。其他較弱的抑制劑或誘導劑進一步研究。 若受試藥物經(jīng)具有若受試藥物經(jīng)具有多態(tài)性多態(tài)性的酶代謝，則受試藥物在的酶代謝，則受試

14、藥物在慢代謝型人群和快代謝型人群中藥代動力學參數(shù)的對慢代謝型人群和快代謝型人群中藥代動力學參數(shù)的對比可以替代這一代謝途徑的研究。比可以替代這一代謝途徑的研究。LOGO受試藥物作為受試藥物作為CYPCYP酶的酶的抑制劑或誘導劑抑制劑或誘導劑一般應選用一般應選用敏感底物敏感底物，以觀察到受試藥物最大的影響作用。，以觀察到受試藥物最大的影響作用。如如CYP3ACYP3A：咪達唑侖；：咪達唑侖；CYP1A2CYP1A2：茶堿；：茶堿；CYP2B6CYP2B6：安：安非他酮；非他酮；CYP2C8CYP2C8：瑞格列奈；：瑞格列奈；CYP2C9CYP2C9：華法林；：華法林；CYP2C19CYP2C19：

15、奧美拉唑；：奧美拉唑；CYP2D6CYP2D6：地昔帕明。：地昔帕明。如果最初階段的研究表明受試藥物可以抑制或誘導敏感如果最初階段的研究表明受試藥物可以抑制或誘導敏感底物的代謝，可根據(jù)合并使用的可能性選取其他底物做進底物的代謝，可根據(jù)合并使用的可能性選取其他底物做進一步研究；一步研究；如果試驗結果為陰性，則可推斷受試藥物對次敏感底物如果試驗結果為陰性，則可推斷受試藥物對次敏感底物的代謝沒有影響。的代謝沒有影響。a. 3.3 底物和作用藥物的選擇LOGOn 受試藥物為受試藥物為CYPCYP酶的酶的抑制劑抑制劑，可依據(jù)其對敏感底物，可依據(jù)其對敏感底物代謝的抑制程度進行分類。以代謝的抑制程度進行分類

16、。以CYP3ACYP3A酶抑制劑為例：酶抑制劑為例：如果受試藥物使口服咪達唑侖或其他底物的如果受試藥物使口服咪達唑侖或其他底物的AUCAUC升升高大于等于高大于等于5 5倍，則屬強抑制劑；如果倍，則屬強抑制劑；如果AUCAUC升高在升高在2 25 5倍間，則為中等強度抑制劑；如果倍間，則為中等強度抑制劑；如果AUCAUC升高在升高在1.251.252 2倍間倍間, ,則為弱抑制劑。則為弱抑制劑。n 受試藥物受試藥物既是某既是某CYPCYP酶的抑制劑又是其誘導劑酶的抑制劑又是其誘導劑（如（如利托那韋對于利托那韋對于CYP3ACYP3A），則需警告由該藥引起的相），則需警告由該藥引起的相互作用具有

17、不確定性?；プ饔镁哂胁淮_定性。3.底物和作用藥物的選擇LOGO在一個實驗中受試者同時服用多種在一個實驗中受試者同時服用多種CYPCYP酶底物酶底物（即雞尾酒模式）（即雞尾酒模式） 考慮到下列因素：考慮到下列因素： 一種特定酶的底物對該酶具有較高的選擇性；一種特定酶的底物對該酶具有較高的選擇性； 底物之間沒有相互作用發(fā)生；底物之間沒有相互作用發(fā)生；a.a.受試者的數(shù)量達到統(tǒng)計學要求。受試者的數(shù)量達到統(tǒng)計學要求。這種雞尾酒實驗的陰性結果可以免除對其中某這種雞尾酒實驗的陰性結果可以免除對其中某個具體酶的進一步評價，然而陽性結果則需要個具體酶的進一步評價，然而陽性結果則需要進一步的體內(nèi)研究。進一步的體

18、內(nèi)研究?！半u尾酒”（cocktail）法LOGO3.4 給藥途徑 對于受試藥物，給藥途徑一般與對于受試藥物，給藥途徑一般與擬臨床擬臨床應用應用的給藥方式一致。的給藥方式一致。 如果正開發(fā)多種給藥途徑，則是否有必要針如果正開發(fā)多種給藥途徑，則是否有必要針對所有途徑進行研究應取決于預期的相互作用機對所有途徑進行研究應取決于預期的相互作用機制以及相應的原形藥物和代謝物濃度制以及相應的原形藥物和代謝物濃度- -時間曲線的時間曲線的相似性。相似性。LOGO3.5 給藥劑量對于底物和作用藥物來說，實驗設計應該盡可對于底物和作用藥物來說，實驗設計應該盡可能將相互作用的結果能將相互作用的結果最大化最大化。 作

19、用藥物（抑制劑或誘導劑）使用作用藥物（抑制劑或誘導劑）使用最大安全劑最大安全劑量量和和最短給藥間隔最短給藥間隔。 考慮到底物血藥濃度升高的安全性問題而使用考慮到底物血藥濃度升高的安全性問題而使用低于臨床常用劑量的給藥方案時，體內(nèi)藥物相互作低于臨床常用劑量的給藥方案時，體內(nèi)藥物相互作用研究方案應在結果報告中進行討論。用研究方案應在結果報告中進行討論。LOGO3.6 研究終點 藥代動力學參數(shù)的變化通常被用來評估藥藥代動力學參數(shù)的變化通常被用來評估藥物物- -藥物相互作用的臨床重要性。調(diào)查結果的藥物相互作用的臨床重要性。調(diào)查結果的解釋取決于在普通人群或特定人群中，解釋取決于在普通人群或特定人群中，劑

20、量劑量/ /濃度濃度和和濃度濃度/ /響應響應關系的一個很好的理解。關系的一個很好的理解。 在某些情況下，在藥代動力學參數(shù)基礎上，在某些情況下，在藥代動力學參數(shù)基礎上，依賴于藥效學終點可能是有效的，包括依賴于藥效學終點可能是有效的，包括INRINR測測量或量或QTQT間期的測量。間期的測量。LOGOn 底物的暴露指標底物的暴露指標（AUCAUC、CmaxCmax、達峰時間、達峰時間TmaxTmax等）普遍應用于相互作用研究，計算得藥動等）普遍應用于相互作用研究，計算得藥動學參數(shù)（清除率、分布容積和半衰期等）有助于學參數(shù)（清除率、分布容積和半衰期等）有助于理解試驗結果。理解試驗結果。n 在某些情

21、況下，在某些情況下，抑制劑或誘導劑抑制劑或誘導劑的這些指標的這些指標也可能有價值，尤其是在評估兩種試驗藥物彼此也可能有價值，尤其是在評估兩種試驗藥物彼此之間可能的相互作用時。之間可能的相互作用時。3.6 研究終點LOGOn 在某些情況下，對于劑量、血藥濃度水平和在某些情況下，對于劑量、血藥濃度水平和效應之間相互關系的理解可能造成某些藥動效應之間相互關系的理解可能造成某些藥動學指標和學指標和/ /或參數(shù)更受關注?；騾?shù)更受關注。 例如：例如： 如果某種臨床結果（如使用擬交感神經(jīng)藥物如果某種臨床結果（如使用擬交感神經(jīng)藥物造成的心動過速）與峰濃度緊密相關，那么造成的心動過速）與峰濃度緊密相關，那么C

22、maxCmax或其他早期暴露指標更為適用；或其他早期暴露指標更為適用； 相反，如果臨床結果與吸收程度關系密切，相反，如果臨床結果與吸收程度關系密切，則應選擇則應選擇AUCAUC。 3.6 研究終點LOGOn 采樣的頻率采樣的頻率應足以準確測定原形藥物及其代謝物應足以準確測定原形藥物及其代謝物的相關指標和的相關指標和/ /或參數(shù)?；騾?shù)。 n 對于底物，對其相關對于底物，對其相關代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物進行藥代動力學行進行藥代動力學行為的研究非常重要。對于這些代謝產(chǎn)物的研究有為的研究非常重要。對于這些代謝產(chǎn)物的研究有助于區(qū)分抑制劑或誘導劑對不同助于區(qū)分抑制劑或誘導劑對不同CYPCYP酶介導的代酶介導的代

23、謝途徑的影響。謝途徑的影響。3.6 研究終點LOGO藥動學終點指標一般足以進行代謝性藥物藥動學終點指標一般足以進行代謝性藥物- -藥物相互作用研究。藥物相互作用研究。 不過，在受關注的底物研究終點的藥動學不過，在受關注的底物研究終點的藥動學/ /藥效學關系尚未建立，或者藥效學變化不僅僅藥效學關系尚未建立，或者藥效學變化不僅僅由藥動學相互作用導致（如奎寧丁和三環(huán)類抗由藥動學相互作用導致（如奎寧丁和三環(huán)類抗抑郁藥的心血管累加效應）時，藥效學指標有抑郁藥的心血管累加效應）時，藥效學指標有時可以提供其他有價值的信息。時可以提供其他有價值的信息。3.6 研究終點LOGO3.7 統(tǒng)計學方面的考慮n研究的結

24、果應以有相互作用藥物（研究的結果應以有相互作用藥物（S+IS+I）和沒）和沒有相互作用藥物（有相互作用藥物（S S）情況下得到的藥動學指標）情況下得到的藥動學指標的幾何均數(shù)比值的的幾何均數(shù)比值的90%90%置信區(qū)間置信區(qū)間進行報告。進行報告。n置信區(qū)間是對（置信區(qū)間是對（S+IS+I）和（）和（S S）情況下系統(tǒng)暴露）情況下系統(tǒng)暴露指標比值的分布的估計，并表明相互作用強度指標比值的分布的估計，并表明相互作用強度的概率估計。的概率估計。n相比之下，這些研究相比之下，這些研究不適于進行顯著性檢驗不適于進行顯著性檢驗，這是由于較小的、持續(xù)出現(xiàn)的暴露差異在統(tǒng)計這是由于較小的、持續(xù)出現(xiàn)的暴露差異在統(tǒng)計學

25、上可能具有顯著差異（學上可能具有顯著差異（p0.05），但卻沒有），但卻沒有臨床相關性。臨床相關性。LOGO分析方法分析方法 研究過程涉及到實驗系統(tǒng)或生物樣品中底物研究過程涉及到實驗系統(tǒng)或生物樣品中底物含量的測定，最常用的方法為含量的測定，最常用的方法為LC-MS/MSLC-MS/MS（尤其（尤其是在雞尾酒法中，要同時測定多個底物探針的是在雞尾酒法中，要同時測定多個底物探針的含量），其次為含量），其次為HPLCHPLC。 也可以用電化學方法進行測定，如：將也可以用電化學方法進行測定，如：將CYP3A4CYP3A4酶固定在玻碳電極上，在陽離子聚合電酶固定在玻碳電極上，在陽離子聚合電解質(zhì)背景下以計

26、時安培分析法測紅霉素（底物）解質(zhì)背景下以計時安培分析法測紅霉素（底物）濃度變化，以表征抑制劑的抑制作用。濃度變化，以表征抑制劑的抑制作用。LOGO例例 1: 1:體內(nèi)試驗體內(nèi)試驗 Effects of Ketoconazole and Rifampicin on the Pharmacokinetics of Gemigliptin, a Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor: A Crossover DrugDrug Interaction Study in Healthy Male Korean Volunteers 酮康唑和利福平對吉格列?。ǘ幕拿竿颠?/p>

27、和利福平對吉格列?。ǘ幕拿?IV-IV的抑的抑制劑）藥動學的影響：以韓國健康男性為受試者制劑）藥動學的影響：以韓國健康男性為受試者的交叉藥物的交叉藥物- -藥物相互作用研究藥物相互作用研究 Noh Y H, Lim H S, Jin S J, et al. J. Clinical therapeutics, 2012, 34(5): 1182-1194. LOGOLOGO 目的：多次口服酮康唑或利福平對單次口服吉目的：多次口服酮康唑或利福平對單次口服吉格列汀藥代動力學，在韓國健康空腹男性中的格列汀藥代動力學，在韓國健康空腹男性中的影響。影響。 實驗設計：實驗設計：single-center

28、, open-label, 2-part, 3-single-center, open-label, 2-part, 3-treatment, 1-sequence, 2-period, crossover drug treatment, 1-sequence, 2-period, crossover drug drug interaction studydrug interaction study采用開放標簽，采用開放標簽，2 2 個部分，個部分，3 3種處理方式，種處理方式，1 1序列，序列，2 2周期交叉的研究方法。周期交叉的研究方法。LOGOA A、B B兩部分各兩部分各12 12名受

29、試者名受試者LOGO分析方法：LC-MS/MS內(nèi)標：內(nèi)標：1313C4-C4-吉格列汀、吉格列汀、1313C4-LC15-0516 C4-LC15-0516 乙腈混合溶液（含乙腈混合溶液（含2%2%甲酸）甲酸）(20/10ng/mL)(20/10ng/mL)色譜柱：色譜柱：C8 column (3m, 30C8 column (3m, 30* *2.0 mm)2.0 mm)流動相：二元梯度洗脫流動相：二元梯度洗脫 A A：乙腈：乙腈：10-mM 10-mM 乙酸乙酸 （10:9010:90） （含（含0.1%0.1%甲酸）甲酸） B B：乙腈：甲醇：乙腈：甲醇：10-mM 10-mM 醋酸銨（

30、醋酸銨（45:45:1045:45:10）（含（含0.1%0.1%甲酸）甲酸）檢測模式：陽離子檢測模式：陽離子 多反應選擇監(jiān)測（多反應選擇監(jiān)測（MRMMRM） 吉格列?。杭窳型。?90.1 (M490.1 (MH H)338.1 m/z)338.1 m/z LC15-0516 LC15-0516：506.28175.1 m/z506.28175.1 m/zLOGO結果與討論結果與討論Part ALOGOLOGO合用酮康唑后吉格列汀的合用酮康唑后吉格列汀的CmaxCmax和和AUCAUC分別增分別增大到原來的大到原來的2.402.40倍和倍和2.362.36倍倍LOGOPart BLOGOLO

31、GO合用利福平后吉格列汀的合用利福平后吉格列汀的CmaxCmax和和AUCAUC分別降分別降低為原來的低為原來的41%41%和和20%20%。LOGO 值得注意的是，合用利福平之后代謝產(chǎn)物值得注意的是，合用利福平之后代謝產(chǎn)物LC15-0636LC15-0636的暴露量降低了的暴露量降低了36%36%，這可能與利，這可能與利福平影響了膜轉運體有關。但這并不影響利福平影響了膜轉運體有關。但這并不影響利福平誘導了吉格列汀代謝結論的得出，因為福平誘導了吉格列汀代謝結論的得出，因為LC15-0636LC15-0636的的CmaxCmax增大了；吉格列汀的增大了；吉格列汀的半衰期由半衰期由21.8621.

32、86小時縮短到小時縮短到7.597.59小時。小時。LOGOLOGO例例 2 2：體外實驗：體外實驗 Potent inhibition of cytochrome P450 2B6 by sibutramine in human liver microsomes 西布曲明對人肝微粒體中西布曲明對人肝微粒體中CYP2B6CYP2B6酶的強效抑制作酶的強效抑制作用用 Bae S H, Kwon M J, Choi E J, et al. J. Chemico-biological interactions, 2013. LOGO 過去認為過去認為CYP2B6CYP2B6僅占人肝微粒體僅占人肝微粒體P450P450酶的酶的1%1%，不過也有近期的研究表明不過也有近期的研究表明CYP2B6CYP2B6占肝臟占肝臟P450P450酶的酶的5-6%5-6%，其也廣泛分布于腦、肺、鼻粘膜、氣管等，其也廣泛分布于腦、肺、鼻粘膜、氣管等部位。另外，部位。另外，CYP2B6CYP2B6的個體差異性很大，且易受的個體差異性很大，且易受環(huán)境因素（例如抑制劑和誘導劑）影響。環(huán)境因素（例如抑制劑和誘導劑）影響。目前還沒有明確的目前還沒有明確的CYP2B6CY