急性缺血性卒中靜脈阿替普酶治療的適應癥及禁忌癥科學性報告

1、急性缺血性卒中靜脈阿替普酶治療的適應癥及禁忌癥科學性報告 AHA/ASA學會健康報告聲明 美國神經(jīng)病學學會確認此聲明可以作為神經(jīng)科醫(yī)師教學內(nèi)容 由美國神經(jīng)外科學會(AANS)及神經(jīng)外科協(xié)會（CNS)批注確認 本聲明旨在量化評估存疑患者應用阿替普酶的風險與獲益，幫助醫(yī)生制定良好的臨床決策。2009年月歐洲卒中組織（年月歐洲卒中組織（ESO）對靜脈溶栓治療的最新更新對靜脈溶栓治療的最新更新 推薦在缺血性卒中推薦在缺血性卒中 癥狀發(fā)作癥狀發(fā)作4.5小時內(nèi)小時內(nèi) 給予靜脈給予靜脈rt-PA(0.9 毫克毫克/公斤公斤 體重體重, 最大最大劑量劑量90 毫克毫克)，其中，其中10%靜脈注射，剩余靜脈注射

2、，剩余藥物藥物60分鐘靜脈點滴分鐘靜脈點滴(I級推薦級推薦, A級證據(jù)級證據(jù)) 注射用阿替普酶（注射用重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑（rt-PA） 1996年由美國食藥監(jiān)局（FDA）批準，且仍是目前唯一有效可在缺血性梗塞超急性期期改善臨床預后的藥物。阿替普酶說明書注射用阿替普酶（注射用重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑（rt-PA） 1996年由美國食藥監(jiān)局（FDA）批準，且仍是目前唯一有效可在缺血性梗塞超急性期期改善臨床預后的藥物。阿替普酶說明書科學性報告主要內(nèi)容一、簡介二、年齡問題三、卒中嚴重程度及NIHSS評分四、迅速緩解五、發(fā)病時間六、頭顱CT提示急性顱內(nèi)出血七、妊娠及圍產(chǎn)期八、血小板九、

3、出凝血障礙史十、抗凝藥物使用史十一、14天內(nèi)外科大手術史十二、14天內(nèi)大外傷史及3個月內(nèi)嚴重頭部外傷史十三、心臟疾病十四、3個月內(nèi)的顱內(nèi)/脊髓手術十五、3個月內(nèi)缺血性卒中史十六、21天內(nèi)活動性內(nèi)臟出血或胃腸道泌尿生殖道出血十七、7天內(nèi)不可壓迫處的動脈穿刺十八、未控制的高血壓、高血壓危象、反復高血壓或需要應急處理十九、腦出血史二十、未破裂顱內(nèi)動脈瘤廿一、顱內(nèi)血管畸形廿二、顱內(nèi)腫瘤廿三、合并其他嚴重疾病廿四、病前殘疾廿五、血糖廿六、以癲癇起病的卒中科學性報告主要內(nèi)容廿七、早期梗塞灶大小、大面積腦梗塞、ASPECTS評分定義的早期缺血改變及1/3原則廿八、糖尿病出血性視網(wǎng)膜病變或其他眼科疾病廿九、可

4、疑蛛網(wǎng)膜下腔出血三十、基于ECASS-3研究延長溶栓時間窗的個體化禁忌癥卅一、其他問題卅二、總結科學性報告主要內(nèi)容一、簡介 阿替普酶的主要禁忌癥是到院時間延誤?；谌巳貉芯堪l(fā)現(xiàn)，僅有2231的缺血性卒中患者在癥狀發(fā)生3小時內(nèi)達到醫(yī)院急診。但是，根據(jù)全國登記研究發(fā)現(xiàn)阿替普酶使用率僅35。 部分禁忌癥是有爭議的。各國的卒中專家認為部分禁忌癥是“相對”的；另一些是“絕對”。 科學報告謹慎回顧評估了每個阿替普酶臨床研究的科學性，探索關于治療的常見誤解。二、年齡問題推薦 在03小時時間窗中，推薦對18歲以上的患者（包括超過80歲的老年患者）使用阿替普酶。（I類推薦，類推薦，A級證據(jù)）級證據(jù)） 6個臨床研

5、究及臨床研究薈萃發(fā)現(xiàn)，80歲以上患者應用阿替普酶可以獲益。3個月死亡率及癥狀性出血率研究數(shù)據(jù)仍有差異。（年齡較大是不良預后的相關因素，但它不會改變?nèi)芩ㄖ委熜Ч?。在所有年齡組中，使用阿替普酶治療的患者在3個月時更傾向于功能獨立）二、年齡問題推薦 阿替普酶的有效性及安全性在兒童（新生兒、兒童及年齡小于18歲的青少年中）不推薦。（IIb類類推薦，推薦，B級證據(jù)）級證據(jù)）診斷兒童卒中比較困難，癥狀多變（如昏迷、癲癇、偏癱），且主要由于非血管因素引起（凝血因子異常、感染、血管畸形）。三、卒中嚴重程度及NIHSS評分原FDA批準的阿替普酶說明中有一條警示，即在治療NIHSS評分22分的患者中應“謹慎”。此

6、說法是由于在NINDS研究中，重癥卒中患者在阿替普酶治療后的出血轉化更常見。事實上，重癥卒中患者本身的出血轉化風險就比較高，與是否進行阿替普酶治療無關?；诂F(xiàn)有文獻，3小時內(nèi)阿替普酶的治療并不受限于NIHSS評分上限。但溶栓時間窗34.5小時且NIHSS大于25分的患者則在之后有進一步討論。2個NINDS研究入組時無NIHSS下限，缺血性卒中患者，存在明顯神經(jīng)功能缺損如言語障礙、運動、認知、和或凝視時候應該考慮溶栓治療有相當部分的患者存在 NIHSS評分雖低但仍可能致殘，但對于輕型卒中患者中阿替普酶的獲益尚不確定，目前的臨床研究僅少量輕型卒中患者入組，靜脈阿替普酶治療的風險獲益比仍需要進一步研

7、究三、卒中嚴重程度及NIHSS評分推薦 癥狀嚴重的卒中患者，建議發(fā)病3小時內(nèi)進行靜脈溶栓治療。雖然這些患者的出血風險增加，但仍可獲得顯著獲益（I類推薦，A級證據(jù)） 對于患者癥狀輕但可能致殘（NIHSS5,單癱、失語，認知障礙、抑郁、疲勞）的卒中患者，由于臨床療效肯定，臨床醫(yī)師可考慮靜脈阿替普酶治療（I類推薦，A級證據(jù)） 對于患者癥狀輕，且非致殘性癥狀，若發(fā)病3小時時間窗內(nèi)可考慮靜脈阿替普酶治療。治療需考慮可能的獲益與風險。有必要進一步研究這部分患者的風險獲益比（IIb推薦，C級證據(jù)）四、快速緩解四、快速緩解推薦推薦 中重度缺血性卒中患者，即使早期出現(xiàn)癥狀改善但仍有神經(jīng)功能缺損，經(jīng)過檢查者判斷仍

8、有可能遺留殘疾，仍適用靜脈阿替普酶治療。（IIa類推薦，A級證據(jù)）。 發(fā)病至治療時間仍是影響預后的主要因素，為了觀察有無進一步改善而延遲靜脈阿替普酶治療是不合適的（III類推薦，C級證據(jù)）五、發(fā)病時間五、發(fā)病時間推薦推薦 最后正常時間至靜脈阿替普酶治療時間估計應小于3小時為合適的溶栓患者。（I類推薦，A級證據(jù)） 若患者年齡小于80歲，無糖尿病及既往卒中史，NIHSS25分且不服用任何口服抗凝藥物，頭顱影像未發(fā)現(xiàn)缺血損傷、面積小于1/3的大腦中動脈區(qū)域的，也適用3-4.5小時的靜脈阿替普酶治療時間窗。（I類推薦，B級證據(jù)） 在時間窗內(nèi)，應盡早治療，預后越好（I類推薦，A級證據(jù)） 0-4.5小時時

9、間窗內(nèi)符合靜脈溶栓治療適應癥的患者，不應該為了半暗帶檢查等延誤靜脈溶栓治療的時間（III類推薦，C級證據(jù)）六、頭顱六、頭顱CT示急性顱內(nèi)出血示急性顱內(nèi)出血 推薦推薦靜脈阿替普酶不適用于急性顱內(nèi)出血的患者（III類證據(jù)，C級證據(jù)） 急性顱內(nèi)出血包括腦實質出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦室內(nèi)出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫、急性腦梗塞的出血轉化等七、血小板七、血小板推薦推薦 目前尚不推薦若血小板1.7，APTT40s，或PT15s的患者使用靜脈阿替普酶。（III類推薦，C級證據(jù)） 由于人群中血小板或凝血異常異常少見，因此急診靜脈阿替普酶治療不應等待出凝血檢驗結果，除非有可疑的病史（IIa類推薦，B級證據(jù)）八、

10、抗凝藥物的使用八、抗凝藥物的使用推薦推薦 靜脈阿替普酶可用于曾服用華法林但INR1.7的患者。（IIb類推薦，B級證據(jù)）靜脈阿替普酶不適用于服用華法林但INR1.7的患者。（III類推薦，B級證據(jù)）靜脈阿替普酶不適用于24小時內(nèi)曾使用過低分子肝素的患者，不論是預防劑量或是治療劑量（III類推薦，B級證據(jù)）靜脈阿替普酶是否適用于直接凝血酶抑制劑或者直接Xa因子抑制劑的患者，目前尚不明確，但可能是有害的（III類推薦，C級證據(jù)）除非實驗室指標如aPTT,INT，血小板計數(shù)，CT，TT及直接Xa因子活性檢測均正?；蜃詈笠粍┓脮r間已超過48小時的患者（假設腎代謝功能正常）。九、心臟情況九、心臟情況推

11、薦推薦 急性心肌梗塞或近期心肌梗塞史（病前3個月內(nèi)） 對于并發(fā)缺血性腦卒中和心肌梗死的患者，合理的做法是使用卒中治療劑量的阿替普酶，隨后進行經(jīng)皮冠狀動脈血管造影術。 （IIa類推薦，C級證據(jù)) 對于3個月之內(nèi)心肌梗死病史的患者而言，如果患者出現(xiàn)非ST段抬高心肌梗死或如果患者的ST段抬高心肌梗死涉及右壁或下壁，使用阿替普酶治療卒中是合理的（IIa類推薦，C級證據(jù)） ST段抬高心肌梗死涉及左前壁時使用阿替普酶可能是合理的 （IIb類推薦，C級證據(jù)） 心包炎 重癥缺血性卒中可能合并嚴重殘疾級急性心包炎，可予靜脈阿替普酶治療（IIb類推薦，C級證據(jù)）。且需要心內(nèi)科急會診。 對于輕中癥缺血性卒中，可能遺

12、留輕度殘疾，合并急性心包炎，靜脈溶栓治療的獲益并不明確（IIb類推薦，C級證據(jù)） 感染性心內(nèi)膜炎 不建議靜脈溶栓治療，可能增加顱內(nèi)出血風風險（III類推薦，C級證局）九、心臟情況九、心臟情況推薦推薦 左心血栓 急性重癥缺血性卒中若可能出現(xiàn)嚴重殘疾且已知左心室或左心房血栓，可予靜脈阿替普酶治療（ IIb類推薦，C級證據(jù)） 中度卒中患者可能遺留輕度殘疾，若已知左心室或左心房血栓，予以靜脈阿替普酶治療的凈獲益不確定 （IIb類證據(jù)，C級證據(jù)）九、心臟情況九、心臟情況推薦推薦十、十、3個月缺血性卒中史個月缺血性卒中史推薦推薦 急性缺血卒中患者若近期3個月曾有缺血性卒中史，再予以靜脈阿替普酶治療可能是有

13、害的（III類證據(jù)，B級證據(jù)） 癥狀性出血風險可能增加，且可能與死亡率致殘率相關，但目前缺乏循證報道（IIb類證據(jù), B級證據(jù)） 對于符合溶栓適應癥的患者，需要權衡其潛在風險以及患者溶栓治療可能的獲益，再行決定（I類證據(jù)，C級證據(jù)）十一、未控制高血壓、高血壓危象，十一、未控制高血壓、高血壓危象，復測血壓或需要緊急降壓復測血壓或需要緊急降壓推薦推薦 靜脈阿替普酶適用于降壓藥物將血壓控制的患者（低于185110mmHg），臨床醫(yī)師需在開始靜脈溶栓前平穩(wěn)控制血壓（I類推薦，B級證據(jù)） 若予以藥物降壓，臨床醫(yī)師需要在靜脈阿替普酶治療前將血壓降低至180/105mmHg，且在靜脈阿替普酶治療后24小時內(nèi)

14、維持在這一水平（I類推薦，B級證據(jù)）十二、顱內(nèi)出血史十二、顱內(nèi)出血史 類似于之前靜脈阿替普酶禁忌癥，大樣本回顧研究中僅報道了少數(shù)風險病例。 目前尚缺乏依據(jù)，因此FDA修改了適應證，去除“腦出血史”為禁忌癥，僅“近期”顱內(nèi)出血認為需要慎用。但FDA史如何定義“近期”尚不明確 總體而言，癥狀性顱內(nèi)出血風險與 1）既往腦出血造成軟化病灶的體積相關 2）既往腦出血是否與本次急性腦梗塞在同一血管分布區(qū)域 3）腦出血發(fā)生的時間 臨床醫(yī)師應充分考慮上述因素進行癥狀性顱內(nèi)出血風險的分層，再判斷是否予以靜脈溶栓治療。基于目前腦微出血的患者腦出血風險很低，因此對于遠隔部位腦出血的患者不太可能發(fā)生癥狀性腦出血，因此

15、靜脈溶栓治療仍能獲益。 在腦微出血的患者中，靜脈阿替普酶并不增加癥狀性顱內(nèi)出血的風險，因此靜脈阿替普酶治療適用于此類患者（IIa類推薦，B級證據(jù)） 對于既往腦出血的患者來說，靜脈阿替普酶治療可能是有害的。（III類推薦，C級證據(jù)）十二、顱內(nèi)出血史十二、顱內(nèi)出血史-推薦推薦十三、未破裂顱內(nèi)動脈瘤十三、未破裂顱內(nèi)動脈瘤推薦推薦 一些病例系列報道提示未破裂顱內(nèi)動脈瘤的患者中靜脈阿替普酶治療并不顯著增加腦出血風險。雖然存在選擇偏倚，但仍提示顱內(nèi)動脈瘤的患者予以靜脈溶栓治療是安全的 急性缺血性卒中的患者，若伴有小或中度（10mm）未破裂動脈瘤，仍可進行靜脈阿替普酶治療（IIa類推薦，C級證據(jù)） 尚沒有數(shù)

16、據(jù)評估在為破裂的巨大顱內(nèi)動脈瘤患者中進行靜脈阿替普酶治療的安全性，且可能帶來腦出血的高風險。 靜脈阿替普酶的風險級有效性在巨大未破裂或不穩(wěn)定顱內(nèi)動脈瘤患者中的依據(jù)目前尚不確定（IIb類推薦，C級證據(jù)）十四、顱內(nèi)血管畸形十四、顱內(nèi)血管畸形推薦推薦 顱內(nèi)血管畸形（包括巨大的血管瘤、毛細血管擴張癥，靜脈發(fā)育異常，動靜脈畸形及動靜脈瘺）患者顱內(nèi)出血的風險目前尚無經(jīng)驗。靜脈溶栓在此類患者中的安全性尚不明確。 畸形缺血性卒中患者若伴發(fā)未破裂或未治療顱內(nèi)血管畸形，則靜脈阿替普酶治療的安全性及風險尚不明確。（IIb類推薦，C級證據(jù)） 由于此類患者出血風險增加，靜脈阿替普酶治療可適用于重癥神經(jīng)功能缺損的患者。溶

17、栓治療可能緩解高風險死亡率級致殘率，但帶來高出血風險，（IIb類推薦，C級證據(jù)）十五、顱內(nèi)腫瘤十五、顱內(nèi)腫瘤推薦推薦 急性缺血性腦梗塞的患者若伴有非中軸非中軸的顱內(nèi)腫瘤，可推薦靜脈溶栓治療（IIa類推薦，C級證據(jù)） 靜脈阿替普酶治療缺血卒中患者若伴有中軸腫瘤可能是有風險的（III類推薦，C級證據(jù)） 顱內(nèi)轉移瘤的癥狀性顱內(nèi)出血風險顯著增加，在腎細胞瘤最多見、膽管癌和黑色素瘤中少見。最終，組織學、部位、腫瘤基線出血風險均應納入考量。十六、血糖十六、血糖 低血糖或高血糖都可能造成急性神經(jīng)功能缺損，是急性缺血性卒中的鑒別診斷之一。臨床發(fā)現(xiàn)，在GWTG卒中登記研究中，1的患者存在此禁忌癥。 疑似卒中患者

18、若血糖400mg/dl可先糾正血糖（例如予以葡萄糖或胰島素）重復神經(jīng)體檢（例如15 分鐘），若仍存在卒中癥狀，仍考慮靜脈阿替普酶治療。 血糖糾正后仍存在明顯神經(jīng)功能缺損，可考慮靜脈阿替普酶治療，但這類患者的數(shù)據(jù)尚缺乏。 靜脈阿替普酶適用于患者血糖50mgdl （I級推薦，A類證據(jù)） 臨床醫(yī)生因注意低血糖或高血糖均可引起疑似急性卒中表現(xiàn)的癥狀，需在靜脈溶栓前監(jiān)測血糖水平。靜脈阿替普酶不適用于非血管原因造成的神經(jīng)功能缺損（III級推薦，B級證據(jù)） 急性缺血性靜脈阿替普酶治療是若發(fā)現(xiàn)基線血糖400mg/dl應先糾正血糖，之后若仍有神經(jīng)功能缺損可予以靜脈溶栓治療（IIb推薦，C級證據(jù)）十六、血糖十六、

19、血糖-推薦推薦十七、以驚厥起病的卒中十七、以驚厥起病的卒中 共有300例驚厥起病類似卒中樣癥狀的患者接受了靜脈阿替普酶治療的文獻報道。其中，癥狀性出血患者2例，其中1例患者既往有遠隔腦腫瘤切除史，且可能是本次出血的源頭。 靜脈阿替普酶可用于急性期卒中患者，即使以驚厥起病的患者，若有證據(jù)認為肢體功能障礙來自于卒中，而非發(fā)作后現(xiàn)象（IIa類推薦，C級證據(jù)） 綜上，既往卒中登記研究發(fā)現(xiàn)以驚厥起病的卒中不應該作為靜脈阿替普酶治療的絕對禁忌癥。十八、早期大面積腦梗死體積、大范圍缺血性梗塞、基十八、早期大面積腦梗死體積、大范圍缺血性梗塞、基于于ASPECTS評分的早期缺血改變及評分的早期缺血改變及1/3原

20、則原則 阿替普酶治療適用已經(jīng)有輕中度早期缺血改變（而非單純低密度病灶）的患者（I類推薦，A級證據(jù)） 目前對于重度廣泛低密度的病灶是否影響阿替普酶治療的效果仍不明確。但對于靜脈阿替普酶治療不不推薦推薦治療在CT上已顯影廣泛低密度的患者。這些患者即使不用靜脈阿替普酶，預后很差，但廣泛低密度代表著不可逆的損傷（III類推薦，A級證據(jù)）十九、糖尿病出血性視網(wǎng)膜病變十九、糖尿病出血性視網(wǎng)膜病變和和/或其他出血性眼科疾病或其他出血性眼科疾病推薦推薦 既往有糖尿病出血性視網(wǎng)膜病變或其他眼科出血情況史的急性缺血性卒中患者仍適用靜脈阿替普酶治療。但存在視力喪失的風險，需要權衡阿替普酶可減少的神經(jīng)功能缺損的獲益（

21、IIa類推薦，B級證據(jù)）廿、基于廿、基于ECASS-3研究研創(chuàng)治療時間窗的排除標準研究研創(chuàng)治療時間窗的排除標準推薦推薦 根據(jù)美國FDA并不推薦超時間窗適用阿替普酶，但在臨床使用卻相當常見。 靜脈阿替普酶應嚴格在符合ECASS-3標準的患者中挑選后才能在34.5小時時間窗內(nèi)使用（I類推薦，B級證據(jù)） 時間窗34.5小時年齡大于80歲的患者，靜脈阿替普酶治療是安全的，且與年輕患者同樣有效（IIa推薦, B級證據(jù)） 時間窗在34.5小時的患者既往服用華法林且INR25分的患者，靜脈阿替普酶治療不一定獲益（IIb推薦，C級證據(jù)） 時間窗在34.5小時的急性缺血性卒中患者既往糖尿病史，靜脈阿替普酶可能與

22、03小時時間窗內(nèi)同樣有效，可作為選擇之一。（IIb推薦，B級證據(jù)）廿一、爭議問題廿一、爭議問題推薦推薦 醒后卒中/發(fā)病時間不詳?shù)淖渲?靜脈阿替普酶不推薦用于醒后卒中或最后正常時間超過3或4.5小時的患者（III類推薦，B級證據(jù)） 靜脈阿替普酶不推薦用于發(fā)病時間不明或發(fā)病時無人見證或最后正常時間已經(jīng)超過3或4.5小時的患者（III類推薦，B級證據(jù)） 除非臨床研究，否則即使經(jīng)影像學篩選的醒后卒中或發(fā)病時間不明的患者也不推薦使用阿替普酶治療（III類推薦，B級證據(jù)）2022-4-26PWI-DWI mismatch患者患者A有有mismatch，溶栓效果好；患者，溶栓效果好；患者B無無mismatch，預后差。，預后差。 實驗室條件血管內(nèi)治療/卒中綜合征 靜脈阿替普酶治療可用于心源性卒中或腦血管造影的過程中，可根據(jù)常規(guī)適應癥判斷（IIa類推薦，A級證據(jù)）廿一、爭議問題廿一、爭議問題推薦推薦 無自制力患者的知情同意 美國衛(wèi)生及人類健康部及FDA，世界衛(wèi)生組織均支持在無能力簽署知青同意書的患者支持使用靜脈阿替普酶治療，即使在時間窗內(nèi)無法得到有效的知情同意。 在急診室，若患者無自制力，且無法獲得即可法律授權的知情同意，可先對符合適應癥的患者行靜脈阿替普酶治療（I類推薦，C