審計資料TGA審計日程

1、TGA審計日程安排0900見面會（1小時）·介紹·參會人員名單·審計標準ICH原料藥GMP指導原則（2000）·審計范圍指導原則涵蓋的所有方面·審計計劃·廠房設(shè)施的中斷和使用·營業(yè)執(zhí)照范圍·上次審計的缺陷及整改情況·公司介紹·上次審計后的變更·API專項介紹·明確重要部分1000質(zhì)量和人員管理（第2部分）（3小時）·組織機構(gòu)·崗位說明關(guān)鍵人員（2.2-2.3）2.2質(zhì)量部門的責任2.20質(zhì)量部門必須參與所有與質(zhì)量有關(guān)的事務(wù)。2.21質(zhì)量部門必須審核，審批所

2、有與質(zhì)量有關(guān)的文件。2.22獨立的質(zhì)量部門的主要責任不可代理。這些責任必須成文，可包括以下內(nèi)容，但不必僅局限于此：1.放行或退回所有的原料藥。放行或退回生產(chǎn)商控制外使用的中間體。2.建立一套系統(tǒng)以用于放行或退回原料，中間體，包裝及貼簽材料。3.在放行原料藥供發(fā)放使用前，對完整的（已完成的）批生產(chǎn)記錄和重要加工步驟的實驗室控制記錄進行審核。4.保證對重要偏差進行了調(diào)查和相應的解決。5.審批所有的檢測標準和主生產(chǎn)指令。6.審批所有對中間體和原料藥質(zhì)量有影響的操作規(guī)程。7.確保內(nèi)部審查（自檢）的執(zhí)行。8.審批中間體和原料藥的委托生產(chǎn)商。9.審批對中間體和原料藥質(zhì)量可能會產(chǎn)生影響的改變。10.審核并審

3、批驗證方案和報告。11.確保對于質(zhì)量有關(guān)的投訴進行了調(diào)查和解決。12.對于重要設(shè)備，保證有一套有效的維護保養(yǎng)和校驗系統(tǒng)。13.保證物料進行了相應的檢測且檢測結(jié)果已經(jīng)報告。14.確保有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持再檢測日期或有效期，及原料藥和（或）中間體的貯存條件。15.執(zhí)行產(chǎn)品質(zhì)量審核。（詳見2.5節(jié)）2.3生產(chǎn)活動的責任生產(chǎn)活動的責任必須成文，但不必僅局限于下列條例：1.根據(jù)書面程序編寫，審核，審批及發(fā)放中間體或原料藥的生產(chǎn)指令。2.根據(jù)事先審批過的生產(chǎn)指令生產(chǎn)原料藥和中間體。3.審核所有的生產(chǎn)批記錄并確保這些批記錄是完整的，且都簽過名。4.確保對所有的生產(chǎn)偏差都已作了報告和評估，并對重要偏差作了調(diào)查并記

4、錄了結(jié)果。5.確保對生產(chǎn)設(shè)施進行了清潔和相應的滅菌。6.確保執(zhí)行了必要的校驗并保存了記錄。7.確保對廠房和設(shè)備的維護保養(yǎng)并保存了記錄。8.確保對驗證方案和報告進行了審核和審批。9.評價針對產(chǎn)品，程序或設(shè)備提出的改變。10.確保對新的或做過改動的設(shè)施和設(shè)備進行了確認。·質(zhì)量部門應獨立于生產(chǎn)（2.13）2.13必須有一個獨立于生產(chǎn)的質(zhì)量部門，該部門同時履行質(zhì)量保證（QA）和質(zhì)量控制（QC）兩項責任。QA與QC部門可以是分開的兩個部門，也可以是合起來的一個部門，這都取決于組織機構(gòu)的大小。·授權(quán)人員放行產(chǎn)品（2.14）2.14需有專人負責中間體和原料藥的放行。·人員數(shù)量和

5、資質(zhì)（3.1）3.1人員資格3.10必須有足夠數(shù)量的人員來執(zhí)行或監(jiān)督中間體和原料藥的生產(chǎn)，這些人員必須接受過相應的教育，培訓取得一定的資格或有一定的工作經(jīng)驗。3.11所有從事中間體和原料藥生產(chǎn)的人員的責任必須以書面形式規(guī)定出來。3.12必須請有相關(guān)資歷的人員定期舉行培訓，培訓內(nèi)容至少得覆蓋雇員執(zhí)行的某些特殊操作程序及與雇員職能相關(guān)的GMP要求。必須保留培訓記錄，且必須對培訓進行定期評價。·培訓和評價（3.12）3.12必須請有相關(guān)資歷的人員定期舉行培訓，培訓內(nèi)容至少得覆蓋雇員執(zhí)行的某些特殊操作程序及與雇員職能相關(guān)的GMP要求。必須保留培訓記錄，且必須對培訓進行定期評價。·體

6、檢、傳染疾病控制（3.24）3.24患有傳染性疾病或身體暴露部分表面有傷口的人員不得從事可能引起原料藥質(zhì)量受損的生產(chǎn)活動。任何人在任何時候一旦表現(xiàn)出明顯的病狀（在體檢時或是在觀察期內(nèi)）或帶有未愈合的傷口，不得從事某些生產(chǎn)活動，在這些生產(chǎn)活動中不良的健康狀況對原料藥的質(zhì)量會產(chǎn)生負面影響，直到該人員恢復健康或?qū)I(yè)醫(yī)師已確定他在從事生產(chǎn)活動時不會對自己的人身安全造成危害，也不會對原料的質(zhì)量造成影響時，方可從事生產(chǎn)活動。·最近三年的產(chǎn)品質(zhì)量回顧（2.5）2.5產(chǎn)品質(zhì)量審核2.50為了證實加工程序的一致性，必須對原料藥進行定期的質(zhì)量審核。一般來說，這樣的審核每年都必須進行并存檔，其內(nèi)容至少得包

7、括以下幾條：- 審核重要的過程控制和重要的原料藥檢測結(jié)果- 審核所有未達到制定的檢測標準的產(chǎn)品批- 審核所有出現(xiàn)重要偏差或不符合標準的產(chǎn)品及其相關(guān)的調(diào)查- 審核任何一個運用于程序中或分析方法中的改變- 審核穩(wěn)定性監(jiān)控計劃的結(jié)果- 審核所有與質(zhì)量有關(guān)的退貨，投訴和收回- 審核改正措施的合適性2.51必須對審核結(jié)果進行評價。對改正措施或任何一個再驗證計劃都必須進行評價。改正措施的理由必須存檔。已經(jīng)同意的改正措施必須及時有效地完成。·偏差的記錄、調(diào)查和管理（2.16）2.16任何與制定的規(guī)程不同的偏差都必須存檔并進行解釋。重要偏差必須進行調(diào)查，調(diào)查過程及結(jié)論都必須記錄存檔。·自檢

8、（2.4）2.4內(nèi)部審查（自檢）2.40為了證實原料藥的生產(chǎn)符合GMP的要求，必須根據(jù)一個審批過的計劃執(zhí)行定期的內(nèi)部檢查。2.41檢查發(fā)現(xiàn)和改正措施必須存檔，并通知公司的相關(guān)管理部門。已經(jīng)同意的改正措施必須及時有效地完成。文件及記錄（第6部分）·文件記錄的構(gòu)成及控制（6.10-6.1，6.15）·6.1文件系統(tǒng)及檢測標準6.10必須根據(jù)書面的規(guī)程編寫，審核，審批，及發(fā)放所有與中間體或原料藥生產(chǎn)相關(guān)的文件。文件可以使紙張形式也可以是電子形式。6.11所有文件的發(fā)放，修改，替代和收回以保存修訂歷史的方法來控制。6.12必須制定一個關(guān)于所有相應文件（如，開發(fā)歷史的報告，擴大規(guī)模的

9、報告，技術(shù)轉(zhuǎn)移的報告，過程驗證的報告，培訓記錄，生產(chǎn)記錄，控制記錄，及發(fā)放記錄）的保存的規(guī)程。必須規(guī)定這些文件的保存時間。6.13所有的生產(chǎn)，控制及發(fā)放記錄必須在批號失效后保存至少一年。對于有再檢測日期的原料藥，其記錄必須在批號完全發(fā)放后保存至少三年。6.14在執(zhí)行行動后，直接將行動內(nèi)容填寫在記錄中，這些內(nèi)容必須填在相應的位置，且不可擦去。填寫人必須簽名。對填寫內(nèi)容進行修改時必須簽名并注明日期，且必須保留原來填寫的內(nèi)容。6.15在記錄的保存期，負責與記錄相應的生產(chǎn)活動的機構(gòu)必須保存記錄的原件和復印件。通過電子或其它方式從另一個地方迅速的檢索記錄是可行的。6.16對檢測標準，指令，規(guī)程及記錄，可

10、以保存其原件，也可以保存諸如攝影拷貝，微縮膠卷，微縮膠片或其它準確的原件副本。如果用到縮小技術(shù)如縮小攝影或電子記錄的話，必須有適合的還原設(shè)備，及制作硬復印件的方法。6.17必須制定原料，中間體（必要的話），原料藥，及貼簽和包裝材料的檢測標準并將其存檔。另外，對于某些其它的物料，如加工輔料，墊圈以及在生產(chǎn)過程中用到的，可能對中間體或原料藥質(zhì)量其重要作用的物料也必須制定相應的檢測標準。對于過程控制，必須制定驗收標準并存檔。6.18若文件上所用的簽名是電子簽名的話，簽名必須真實可靠。·文件存放和保留（6.12，6.13）6.12必須制定一個關(guān)于所有相應文件（如，開發(fā)歷史的報告，擴大規(guī)模的報

11、告，技術(shù)轉(zhuǎn)移的報告，過程驗證的報告，培訓記錄，生產(chǎn)記錄，控制記錄，及發(fā)放記錄）的保存的規(guī)程。必須規(guī)定這些文件的保存時間。6.13所有的生產(chǎn)，控制及發(fā)放記錄必須在批號失效后保存至少一年。對于有再檢測日期的原料藥，其記錄必須在批號完全發(fā)放后保存至少三年。·電子文件的簽名（6.18）6.18若文件上所用的簽名是電子簽名的話，簽名必須真實可靠。·SOP清單·GMP協(xié)議（16.12）16.12必須在合同授予方和合同接受方之間制定書面的，已經(jīng)審批的合同或正式的協(xié)議以詳細地確定每方的GMP 責任，包括采取的質(zhì)量措施。1300午餐（1小時）1400所有廠房設(shè)施的現(xiàn)場檢查（第4部分

12、）·地面·建筑·樓層平面圖·表面及處理·物流、人流及安全·衛(wèi)生·昆蟲控制·設(shè)備的確認、校驗和維護審計員1（2.5小時）倉儲和物料發(fā)放（第10部分）·倉儲區(qū)控制，待檢、拒收及退貨（4.14，10.11）4.14針對以下活動，必須有指定的區(qū)域及其他控制系統(tǒng)：- 接收，鑒定，取樣及外購物料的隔離，以待放行和退回； - 中間體或原料藥在放行或退回前的隔離；- 中間體或原料藥的取樣；- 在進一步處理前（如，退貨，再加工或銷毀），對不合格物料的保留；- 已發(fā)放物料的貯存；- 生產(chǎn)操作；- 包裝及貼簽的操作；- 實驗室

13、的操作。10.11除非有其它的系統(tǒng)來控制合格物料，不合格物料，退回物料或收回物料以防止誤用或擅自使用，否則必須指定區(qū)域存放暫時貯存物料或?qū)⑵涓綦x貯存，直到確定其今后的用途。·溫濕度控制和檢測（10.10）10.10所有的物料都必須在正確的條件下（如，必要的溫濕度控制），用相應的設(shè)施貯存。如果貯存條件對保持物料的特性起著關(guān)鍵作用的話，必須保存這些控制條件的記錄。·包裝產(chǎn)品的儲存，留樣（7.4）7.4貯存7.40物料必須正確處理和貯存，以防止降解，污染和交叉污染。7.41貯存在纖維桶，纖維袋或纖維盒內(nèi)的物料必須離地貯存，必要的話，放置在允許清潔，檢查的地方。7.42物料必須在正

14、確的條件下，貯存一端合理的時間以防止其質(zhì)量受到不良影響。通常來說，最早的庫存必須最先使用。7.43某些物料放在恰當?shù)娜萜鲀?nèi)可室外貯存，但必須保證在打開使用前，容器的識別標簽仍然清晰可辯，容器已清理干凈。7.44必須根據(jù)設(shè)計的檢疫隔離系統(tǒng)，對不合格物料進行鑒定和控制以防止未經(jīng)許可便用于生產(chǎn)過程中。·發(fā)料（10.2）10.2發(fā)放程序10.20原料藥和中間體必須只能在質(zhì)量部放行后，才能發(fā)放到其他部門。如果有相應的控制和文件的話，中間體和原料藥在經(jīng)過檢驗合格并通過質(zhì)量部審批后，可以在公司控制下從一個部門傳遞到另一個部門。10.21原料藥和中間體必須妥善運輸以避免其質(zhì)量受到不良影響。10.22

15、必須在標簽上說明原料藥或中間體的特殊運輸或貯存條件。10.23生產(chǎn)商必須確保原料藥或中間體的承運人知曉并遵循正確的運輸和貯存條件。10.24必須有一套系統(tǒng)控制每批中間體和/或原料藥的發(fā)放，以便于根據(jù)發(fā)放決定其收回。·產(chǎn)品召回體系（10.24）10.24必須有一套系統(tǒng)控制每批中間體和/或原料藥的發(fā)放，以便于根據(jù)發(fā)放決定其收回。物料管理（第7部分）·接收與待檢（7.2，7.10）7.2接收及檢驗7.20在接收時,驗收前,原料的每個容器或每組容器必須目測,以確定標簽是否正確(如果供應商所用名稱與內(nèi)部名稱不同的話, 則包括兩者之間的的相互關(guān)系),容器是否破損,封漆是否嚴密,內(nèi)容物是

16、否有改動或被污染。物料必須處于待檢狀態(tài)，直到進行了必要的取樣，檢驗或檢測后，方可放行使用。7.21在外購物料與現(xiàn)有庫存（如，溶劑或物料倉內(nèi)的物料）混合存放以前，必須證實其是否是正確的物料，是否檢測過，必要的話，還得證實其是否是可放行的物料。必須有相關(guān)的規(guī)程，以防止將外購物料錯誤的卸在現(xiàn)有庫存的倉庫中。7.22如果是用非專用的罐車運送中間體的話，必須保證罐車不會引起交叉污染。確保不會引起交叉污染的方法可以包括以下一條或幾條：- 清潔狀態(tài)的證明- 痕量雜質(zhì)的檢測- 供應商的審計7.23必須正確的識別大容量容器，及其相關(guān)附件和裝卸線。7.24對物料的每個容器或每組容器（每批）必須配有專門的號碼，批號

17、或接收號。這個號碼必須用于每批的處理記錄之中。必須有一個恰當?shù)南到y(tǒng)來識別每個批次的狀態(tài)。7.10必須有書面的規(guī)程說明物料的接收，鑒定，檢驗，存儲，處理，取樣，檢測及合格物料或不合格物料。·物料記錄及其追溯性（6.3）6.3原料，中間體，以及原料藥貼簽和包裝材料的記錄6.30記錄內(nèi)容必須包括： - 生產(chǎn)商名稱，每次運載的原料，中間體，或原料藥貼簽和包裝材料的名稱和數(shù)量；供應商名稱；如果知道的話，還得記錄供應商的控制號；或其它的識別號；指定的接收號；和接收日期； - 任何的檢測結(jié)果或執(zhí)行的檢查及所得的結(jié)論； - 可追溯物料使用的記錄； - 檢查文件，對原料藥的貼簽和包裝材料進行審核以證實

18、它符合指定的檢測標準。 - 關(guān)于不合格原料，中間體或原料藥貼簽和包裝材料的最終決定。6.31必須保存主標簽（已經(jīng)審批）以便與發(fā)放的標簽進行對比。·物料包裝（9.1，9.2）9.1概述9.10必須有書面的規(guī)程來說明接收，鑒別，檢驗，取樣，檢查和/或檢測和放行，包裝和貼簽材料的處理。9.11必須符合制定的檢測標準。由于其不適應性，不符合檢測標準的包裝和貼簽材料必須退回，以防止在操作過程中使用。9.12每次發(fā)貨來的標簽和包裝材料必須記錄，記錄內(nèi)容包括接收，檢查，或檢測，驗收合格或不合格。記錄必須保存。9.2包裝材料9.20容器必須能夠提供足夠的保護以防止中間體或原料藥在運輸途中或建議的儲存

19、條件下出現(xiàn)變質(zhì)或受到污染。9.21容器必須清潔、衛(wèi)生，必須在容器上說明中間體或原料藥的性質(zhì)，以確保其符合使用要求。這些容器不會與中間體或原料藥發(fā)生反應，或產(chǎn)生一些其他物質(zhì)進入中間體或原料藥中，也不會吸收中間體或原料藥，從而改變中間體或原料藥的質(zhì)量，使其超過規(guī)定的限制。9.22如果容器需要重復使用的話，必須根據(jù)以存檔的規(guī)程來進行清洗，并且將所有以前的標簽撕去或銷毀。·取樣和檢測（7.3，11.12）7.3外購生產(chǎn)物料的取樣和檢測7.30對每批物料必須執(zhí)行至少一次的檢測以核實其性質(zhì)，7.32中提到的物料例外。如果生產(chǎn)商有一套評價供應商的系統(tǒng)的話，在執(zhí)行其他檢測的時候，可以使用供應商的分析

20、證書。7.31供應商的審批必須包括一份評價，這份評價提供了足夠的證據(jù)（如，過去的質(zhì)量記錄）以證明生產(chǎn)商可以不斷的提供符合檢測標準的物料。在降為內(nèi)部檢測以前，必須對至少三個批次進行全檢。但在恰當?shù)拈g隔期間，必須執(zhí)行最少一次的全檢并于分析證書作比較。必須定期檢查分析證書的可靠性。7.32加工輔料，有毒或高毒性的原料，其他特殊物料或公司內(nèi)部部門之間轉(zhuǎn)移的物料，在具備生產(chǎn)商分析證書，且該證書能證明這些原料符合制定的檢測標準的情況下，可以不必檢測。對容器、標簽的目測和記錄批號有助于鑒定這些物料的性質(zhì)。未對這些物料進行現(xiàn)場檢查時，必須說明原因并存檔。7.33樣品必須能夠體現(xiàn)該批物料的性質(zhì)。取樣方法內(nèi)必須詳

21、細說明被取樣容器的編號，對容器的哪部分進行取樣及從每個容器內(nèi)取樣的數(shù)量。進行取樣的容器的編號與樣品的大小都必須基于取樣計劃，該計劃考慮到了物料的臨界點（危險程度），變異性，供應商過去的質(zhì)量史及進行分析所需的質(zhì)量。7.34必須在指定的地方，根據(jù)制定的規(guī)程進行取樣，規(guī)程的設(shè)計必須可以防止樣品的污染及其他物料的污染。7.35被取樣的容器必須小心的開啟和關(guān)閉。必須對其進行標注以說明樣品已取。11.12所有的檢測標準、取樣計劃和檢測步驟都必須科學合理以確保原料、中間體、原料藥、及標簽、包材符合制定質(zhì)量和/或純度標準。檢測標準和檢測步驟必須與登記表/存檔文件中的內(nèi)容一致。 除登記表/存檔文件中的檢測標準外

22、，還可以其它的檢測標準。檢測標準、取樣計劃和檢測步驟，包括這些項目的改變都必須由相應的組織單位擬定，并經(jīng)過質(zhì)量部門審核審批。·儲存（7.4）7.4貯存7.40物料必須正確處理和貯存，以防止降解，污染和交叉污染。7.41貯存在纖維桶，纖維袋或纖維盒內(nèi)的物料必須離地貯存，必要的話，放置在允許清潔，檢查的地方。7.42物料必須在正確的條件下，貯存一端合理的時間以防止其質(zhì)量受到不良影響。通常來說，最早的庫存必須最先使用。7.43某些物料放在恰當?shù)娜萜鲀?nèi)可室外貯存，但必須保證在打開使用前，容器的識別標簽仍然清晰可辯，容器已清理干凈。7.44必須根據(jù)設(shè)計的檢疫隔離系統(tǒng)，對不合格物料進行鑒定和控制

23、以防止未經(jīng)許可便用于生產(chǎn)過程中。·批準使用（2.22-2，9.10）2.質(zhì)量管理2.1原則2.10質(zhì)量應該是所有涉及到生產(chǎn)的人員的責任。2.11每一個生產(chǎn)商都必須建立，存檔，執(zhí)行一套有效的質(zhì)量管理系統(tǒng)，該系統(tǒng)涉及到管理部門的積極參與及相應的生產(chǎn)人員。2.12質(zhì)量管理系統(tǒng)應該包括組織機構(gòu)，操作規(guī)程，加工程序及物料來源，同時還包括一系列為確保原料藥達到其質(zhì)量和純度檢測標準而進行的必要活動。所有與質(zhì)量有關(guān)的活動都必須明確規(guī)定并存檔。2.13必須有一個獨立于生產(chǎn)的質(zhì)量部門，該部門同時履行質(zhì)量保證（QA）和質(zhì)量控制（QC）兩項責任。QA與QC部門可以是分開的兩個部門，也可以是合起來的一個部門，

24、這都取決于組織機構(gòu)的大小。2.14需有專人負責中間體和原料藥的放行。2.15所有與質(zhì)量有關(guān)的活動在執(zhí)行時都必須及時記錄。2.16任何與制定的規(guī)程不同的偏差都必須存檔并進行解釋。重要偏差必須進行調(diào)查，調(diào)查過程及結(jié)論都必須記錄存檔。2.17在質(zhì)量部門進行的質(zhì)量評估圓滿完成以前，任何物料都不能發(fā)放使用，除非現(xiàn)行的，相應的系統(tǒng)認可。（例，如10.20節(jié)所述， 在檢測合格前提下的放行或待評估完成后才使用的原料或中間體。）2.18應該有相應的規(guī)程以便及時地提醒相關(guān)部門注意定期檢查，嚴重GMP失誤，產(chǎn)品缺陷及相關(guān)事項。（例，與質(zhì)量有關(guān)的投訴，收回，調(diào)節(jié)措施，等）2.2質(zhì)量部門的責任2.20質(zhì)量部門必須參與所

25、有與質(zhì)量有關(guān)的事務(wù)。2.21質(zhì)量部門必須審核，審批所有與質(zhì)量有關(guān)的文件。2.22獨立的質(zhì)量部門的主要責任不可代理。這些責任必須成文，可包括以下內(nèi)容，但不必僅局限于此：1.放行或退回所有的原料藥。放行或退回生產(chǎn)商控制外使用的中間體。2.建立一套系統(tǒng)以用于放行或退回原料，中間體，包裝及貼簽材料。3.在放行原料藥供發(fā)放使用前，對完整的（已完成的）批生產(chǎn)記錄和重要加工步驟的實驗室控制記錄進行審核。4.保證對重要偏差進行了調(diào)查和相應的解決。5.審批所有的檢測標準和主生產(chǎn)指令。6.審批所有對中間體和原料藥質(zhì)量有影響的操作規(guī)程。7.確保內(nèi)部審查（自檢）的執(zhí)行。8.審批中間體和原料藥的委托生產(chǎn)商。9.審批對中

26、間體和原料藥質(zhì)量可能會產(chǎn)生影響的改變。10.審核并審批驗證方案和報告。11.確保對于質(zhì)量有關(guān)的投訴進行了調(diào)查和解決。12.對于重要設(shè)備，保證有一套有效的維護保養(yǎng)和校驗系統(tǒng)。13.保證物料進行了相應的檢測且檢測結(jié)果已經(jīng)報告。14.確保有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持再檢測日期或有效期，及原料藥和（或）中間體的貯存條件。15.執(zhí)行產(chǎn)品質(zhì)量審核。（詳見2.5節(jié)）2.3生產(chǎn)活動的責任生產(chǎn)活動的責任必須成文，但不必僅局限于下列條例：1. 根據(jù)書面程序編寫，審核，審批及發(fā)放中間體或原料藥的生產(chǎn)指令。2. 根據(jù)事先審批過的生產(chǎn)指令生產(chǎn)原料藥和中間體。3. 審核所有的生產(chǎn)批記錄并確保這些批記錄是完整的，且都簽過名。4. 確保

27、對所有的生產(chǎn)偏差都已作了報告和評估，并對重要偏差作了調(diào)查并記錄了結(jié)果。5. 確保對生產(chǎn)設(shè)施進行了清潔和相應的滅菌。6. 確保執(zhí)行了必要的校驗并保存了記錄。7. 確保對廠房和設(shè)備的維護保養(yǎng)并保存了記錄。8. 確保對驗證方案和報告進行了審核和審批。9. 評價針對產(chǎn)品，程序或設(shè)備提出的改變。10. 確保對新的或做過改動的設(shè)施和設(shè)備進行了確認。2.4內(nèi)部審查（自檢）2.40為了證實原料藥的生產(chǎn)符合GMP的要求，必須根據(jù)一個審批過的計劃執(zhí)行定期的內(nèi)部檢查。2.41檢查發(fā)現(xiàn)和改正措施必須存檔，并通知公司的相關(guān)管理部門。已經(jīng)同意的改正措施必須及時有效地完成。2.5產(chǎn)品質(zhì)量審核2.50為了證實加工程序的一致性

28、，必須對原料藥進行定期的質(zhì)量審核。一般來說，這樣的審核每年都必須進行并存檔，其內(nèi)容至少得包括以下幾條：- 審核重要的過程控制和重要的原料藥檢測結(jié)果 - 審核所有未達到制定的檢測標準的產(chǎn)品批- 審核所有出現(xiàn)重要偏差或不符合標準的產(chǎn)品及其相關(guān)的調(diào)查 - 審核任何一個運用于程序中或分析方法中的改變 - 審核穩(wěn)定性監(jiān)控計劃的結(jié)果- 審核所有與質(zhì)量有關(guān)的退貨，投訴和收回 - 審核改正措施的合適性2.51必須對審核結(jié)果進行評價。對改正措施或任何一個再驗證計劃都必須進行評價。改正措施的理由必須存檔。已經(jīng)同意的改正措施必須及時有效地完成。9.10必須有書面的規(guī)程來說明接收，鑒別，檢驗，取樣，檢查和/或檢測和放

29、行，包裝和貼簽材料的處理。審計員2（2.5小時）水系統(tǒng)（4.3）4.3水4.30用于原料藥生產(chǎn)的水必須被證明是符合其使用要求的。4.31除非有其它的正當理由，否則過程用水的質(zhì)量至少必須達到世界健康組織（WHO）規(guī)定的飲用水質(zhì)量標準。4.32如果飲用水的質(zhì)量標準不足以保證原料藥的質(zhì)量，那么就需要制定更嚴格的化學和/或微生物水質(zhì)檢測標準，必須制定相應的理化屬性，總菌落數(shù)，有害有機物和/或內(nèi)毒素的檢測標準。4.33為了達到制定的質(zhì)量標準而在過程中使用生產(chǎn)商處理過的水，這個處理過程必須經(jīng)過驗證，并用相應的處置界限來監(jiān)控。4.34如果非無菌原料藥的生產(chǎn)商聲稱該原料藥適合于進一步的加工，并打算用其生產(chǎn)一種

30、無菌藥品（醫(yī)藥產(chǎn)品）的話， 必須對用于最后分離和提純步驟的水進行總菌落數(shù)，有害有機物和內(nèi)毒素控制和監(jiān)控。·要求、設(shè)計和安裝·操作和維護·監(jiān)控和檢測微生物實驗室控制（第11部分）·微生物純度檢測方法及操作限度（11.13）11.13必須根據(jù)驗收標準及相應的加工步驟來制定相應的原料藥檢測標準。檢測標準必須包括一個雜質(zhì)控制（如，有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)和殘留溶劑）。如果需要檢測原料藥的微生物純度的話，必須制定并達到相應的總菌落數(shù)和有害有機體的操作極限。如果需要檢測原料的內(nèi)毒素的話，也必須制定并達到相應的操作極限。·純水檢測和方法（4.32）4.32如果飲用

31、水的質(zhì)量標準不足以保證原料藥的質(zhì)量，那么就需要制定更嚴格的化學和/或微生物水質(zhì)檢測標準，必須制定相應的理化屬性，總菌落數(shù)，有害有機物和/或內(nèi)毒素的檢測標準。·環(huán)境檢測（17.41，18.43，18.15）17.41再包裝必須在相應的環(huán)境條件下執(zhí)行以避免污染和交叉污染。18.43如果所用的設(shè)備是開放式的話，提純必須在能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量的環(huán)境條件下進行。18.15必須使用相應的設(shè)備和環(huán)境控制以便將污染的風險降到最小。環(huán)境和監(jiān)控頻率的質(zhì)量驗收標準必須取決于生產(chǎn)加工步驟和生產(chǎn)條件（開放系統(tǒng)，隔離（封閉）系統(tǒng)或密閉系統(tǒng)）。·OOS（11.15）11.15任何一次獲得超出檢測標準的結(jié)果（

32、OOS）時,都必須根據(jù)一個程序來進行調(diào)查并記錄。這個程序要求有數(shù)據(jù)分析，對是否存在重大問題的評估，改正行動中的任務(wù)分配，和結(jié)論。在獲得OOS結(jié)果后的任何一次再取樣和/或再檢測都必須根據(jù)書面的程序來執(zhí)行。·校驗、溫度分布、恒溫箱及烤箱的維護·培養(yǎng)和接種·培養(yǎng)基準備·工作日志和檢測記錄空調(diào)·區(qū)域劃分（4.21-4.22）4.21必須提供足夠的通風，空氣過濾及排放系統(tǒng)。這些系統(tǒng)的設(shè)計和施工必須合理以便減小污染和交叉污染。在相應的生產(chǎn)階段，必須配有氣壓控制，微生物（必要的話），灰塵，濕度及溫度控制設(shè)備。對戶外用于擺放原料藥的區(qū)域必須給與特別的關(guān)注。4.

33、22如果生產(chǎn)區(qū)域的空氣是再循環(huán)空氣，必須采取相應的措施來控制污染和交叉污染。·要求、設(shè)計和建造（4.20）4.20所有可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量的公用設(shè)施（如，蒸汽，煤氣，壓縮空氣及加熱，通風設(shè)施和空調(diào)設(shè)施）必須進行確認和監(jiān)控，在其超過限制標準時必須采取相應的措施。這些公用系統(tǒng)的設(shè)計圖必須隨時可得。·操作和維護·監(jiān)控和檢測·隔離（4.4）4.4隔離4.40生產(chǎn)諸如青霉素或頭孢菌素類，具有高敏化性的物質(zhì)時，必須有專門的生產(chǎn)區(qū)域，包括設(shè)施，空氣處理設(shè)備及加工設(shè)備。4.41在涉及到傳染性物質(zhì)或高藥理活性及毒性的物質(zhì)（如，某些類固醇或含細胞毒素的抗癌制劑）時，必須考慮使

34、用專門的生產(chǎn)區(qū)域，除非制定并保存了該物質(zhì)的非活性驗證和/或清潔程序驗證。4.42必須制定并執(zhí)行相應的措施以預防人員或物料等在從一個專門區(qū)域移到另一個專門區(qū)域時引起的交叉污染。4.43任何高度性非制藥用物質(zhì)，如除草劑和殺蟲劑的生產(chǎn)活動（包括稱量，研磨或或包裝）不得在生產(chǎn)原料藥所用的廠房內(nèi)進行，也不得使用原料藥生產(chǎn)所用的設(shè)備。這些高毒性非制藥用物質(zhì)的處理及貯存必須與原料藥分開。1630小組會議（15分鐘）1645總結(jié)會（15分鐘）1700結(jié)束0900審計員1（3小時）生產(chǎn)及過程控制（第8部分）·還原反應·醚化反應·精制·著裝編號和人員衛(wèi)生（3.2）3.2人員

35、衛(wèi)生3.20工作人員必須養(yǎng)成良好的衛(wèi)生和健康習慣.3.21工作人員必須穿著與其所從事的生產(chǎn)活動相適應的服裝，且這些服裝必須在恰當?shù)臅r候進行更換。其它的保護性用具，如用于遮蓋頭，臉，手及手臂的東西必須在必要的時候穿戴，以避免中間體和原料藥不受污染。3.22工作人員必須避免直接接觸中間體或原料藥。3.23吸煙，吃零食，喝水，咀嚼食物及貯存食物必須嚴格控制在與生產(chǎn)區(qū)域分開的指定區(qū)域。3.24患有傳染性疾病或身體暴露部分表面有傷口的人員不得從事可能引起原料藥質(zhì)量受損的生產(chǎn)活動。任何人在任何時候一旦表現(xiàn)出明顯的病狀（在體檢時或是在觀察期內(nèi)）或帶有未愈合的傷口，不得從事某些生產(chǎn)活動，在這些生產(chǎn)活動中不良的

36、健康狀況對原料藥的質(zhì)量會產(chǎn)生負面影響，直到該人員恢復健康或?qū)I(yè)醫(yī)師已確定他在從事生產(chǎn)活動時不會對自己的人身安全造成危害，也不會對原料的質(zhì)量造成影響時，方可從事生產(chǎn)活動。·清潔（4.70，4.71）4.70用于生產(chǎn)中間體和原料藥的廠房必須進行相應的維護保養(yǎng)，維修并保持清潔。4.71必須制定書面的規(guī)程，以制定清潔的責任，并說明清潔計劃，方法，設(shè)備，和清潔廠房和設(shè)施時所用的材料。·污染控制（8.5）8.5污染控制8.50如果控制充分的話，剩余物料可以轉(zhuǎn)入同一種中間體或原料的相繼批生產(chǎn)中。例如，粘在微粉磨機機壁上的殘留物料；排料后，分離盤內(nèi)的潮濕晶體上的殘留層；及未排完的液體或用于

37、傳遞物料至下一個加工步驟的管道內(nèi)的晶體。這樣的轉(zhuǎn)移不會導致降解或微生物污染，也就不會改變制定的原料藥的雜質(zhì)分布圖。8.51生產(chǎn)運行時必須防止中間體或原料藥被其他物料污染。8.52提純后處理原料藥，必須注意避免污染。·發(fā)料稱量裝置（8.10）8.10中間體和API生產(chǎn)的原料必須在正確的條件下稱重和測量,以避免影響其使用時的適應性。稱重和測量裝置必須準確。·關(guān)鍵操作控制（8.12，8.13）8.12重要的稱重，測量或細分程序必須在相同的控制下進行或用相同的控制來監(jiān)控。在使用前，所用物料是批記錄中指定的用于生產(chǎn)所需中間體或API的物料。8.13其他重要的活動也必須在相同的控制下進

38、行或用相同的控制來監(jiān)控。·生產(chǎn)狀態(tài)（8.16）8.16主要設(shè)備的加工狀態(tài)都必須進行說明，這個說明可以直接在設(shè)備上，也可以通過合適的文件，電腦控制系統(tǒng)或其他方法來說明。·時間限制和中間體儲存（8.2）8.2時間限制8.20如果主生產(chǎn)指令中(見6.41)專門規(guī)定了時間限制的話,則必須達到這些時間限制以確保中間體或API的質(zhì)量。必須記錄并評價偏差。當加工到一個目標值時（如PH校正，氫化作用，干燥到預定的檢測標準）時間限制可能就不合適了，因為反應和加工步驟的完成是由過程取樣和檢測來決定的。8.21留作進一步加工的中間體必須貯存在恰當?shù)臈l件下以確保其使用時的適應性。·生產(chǎn)過

39、程控制（8.3）8.3過程取樣及控制8.30必須制定書面的規(guī)程來監(jiān)控過程并控制引起中間體和APIs質(zhì)量特性變化的加工步驟的執(zhí)行。過程控制及其驗收標準的制定必須基于從發(fā)展階段或歷史數(shù)據(jù)獲得的信息。8.31驗收標準,類型和檢測程度取決于所生產(chǎn)的中間或API的性質(zhì),所進行的反應和加工步驟及加工步驟中造成的產(chǎn)品質(zhì)量的變化程度。在早期的加工步驟中，過程控制可能不是很嚴格，然而在后期的加工步驟中，過程控制則嚴格得多。（如，在分離和提純步驟）8.32關(guān)鍵的過程控制(和關(guān)鍵的過程監(jiān)控),包括控制點和控制方法都必須書面陳述并通過質(zhì)量部門的審批。8.33過程控制可以由資深的生產(chǎn)部門人員來執(zhí)行。如果要在無質(zhì)量部門事

40、先同意的情況下進行調(diào)整的話，這個調(diào)整必須在質(zhì)量部門審批過的，預先制定好的限制范圍內(nèi)進行。所有的檢測及結(jié)果必須作為批記錄的一部分完整存檔。8.34過程中物料，中間體和APIs的取樣方法必須用書面規(guī)程說明。取樣計劃和步驟必須基于科學合理的取樣實踐。8.35必須根據(jù)指定的規(guī)程進行過程取樣以防止所取樣品與其他中間體和APIs的污染。必須制定規(guī)程以確保取樣后，樣品的完整性。8.36通常來說,過程檢測不必對超過檢測標準的結(jié)果進行調(diào)查(OOS調(diào)查),因為執(zhí)行過程控制的目的是為了監(jiān)控和/或調(diào)整過程。·批混合（8.4）8.4中間體和原料的混批8.40在本文件中,混批是指將同一檢測標準范圍內(nèi)的物料混合以

41、得到一個質(zhì)量均一的中間體或API。在加工過程中將單一批次的某些部分混合（如，從一個單一的結(jié)晶批中幾次收集離心分離量）或幾個批次的某些部分混合進行進一步加工，這種情況被視為是生產(chǎn)過程的一部分，而不是混批。8.41為了得到符合檢測標準的批次而將超出檢測標準的批次與其他批次混合是不允許的。每個混入混批的批次必須是根據(jù)制定的程序生產(chǎn)的，而且在混合前必須單獨檢測并達到相關(guān)的檢測標準。8.42可進行混批的情況包括以下幾種，但不僅只局限于此：-將小批混合以增加批的大小 -將同一中間體幾個批次的殘渣混合或?qū)⒁粋€批次的API的殘渣混合（如，數(shù)量相對較小的分離物料）8.43混批加工必須充分控制并存檔，所混的批次必

42、須進行檢測并達到制定的檢測標準。8.44混批加工的批記錄必須可以追溯到進行混批以前的單一批次。8.45如果API的物理性質(zhì)很關(guān)鍵的話（如，API用于固體口服劑或懸浮劑），則在進行混批時必須驗證所混批次是否同類。驗證必須包括可能影響到混批加工的關(guān)鍵性質(zhì)的檢測（如，顆粒分布及大小，容積密度和振實密度）8.46如果混合會影響到穩(wěn)定性，則必須進行最終混批的穩(wěn)定性檢測。8.47混批的有效期和再檢測日期必須基于混批內(nèi)最早的一個批次或最早的殘渣的生產(chǎn)日期生產(chǎn)設(shè)備（第5部分）·設(shè)計和建造（5.1）5.1設(shè)計及構(gòu)造5.10用于生產(chǎn)中間體和原料藥的設(shè)備必須有合理的設(shè)計和足夠的尺寸，位置擺放必須便于操作使

43、用，清洗，消毒，（必要的話）及維護保養(yǎng)。5.11設(shè)備的構(gòu)造必須合理，其接觸原材料，中間體，或原料藥的表面不會引起中間體和原料藥的質(zhì)量改變，從而超出官方的，或制定的其他檢測標準。5.12只能在確認過的操作范圍內(nèi)使用生產(chǎn)設(shè)備。5.13在中間體和原料藥的生產(chǎn)過程中，主設(shè)備（如，反應器，存儲容器）及永久性安裝的生產(chǎn)線必須有正確的標示。5.14任何一種與設(shè)備操作相關(guān)的物質(zhì)，如潤滑劑，加熱液體或冷卻劑不能接觸到中間體或原料藥，從而改變其質(zhì)量，使其超過官方的或其它的檢測標準。對任何因該情況引起的偏差，必須進行評價，以確保它對原料藥的適應性無決定性的影響。盡可能的使用食用潤滑劑及潤滑油。5.15盡可能的使用密

44、閉設(shè)備。在使用開放式設(shè)備的地方或設(shè)備打開的地方，必須制定相應的注意事項以減少污染的機會。5.16設(shè)備和重要安裝設(shè)施（儀器儀表及公用設(shè)施）的現(xiàn)行設(shè)計圖必須保存。·維護和清潔（5.2）5.2設(shè)備維護保養(yǎng)及清潔5.20必須針對設(shè)備的預防性維護保養(yǎng)制定計劃和規(guī)程（包括責任的分配）。5.21必須針對設(shè)備的清洗，以及中間體和原料藥生產(chǎn)中已清洗設(shè)備的放行使用制定書面的規(guī)程。清洗規(guī)程的內(nèi)容必須詳細，以便操作者能有效的清潔每一種類型的設(shè)備，以供重復生產(chǎn)使用。這些規(guī)程必須包括： - 設(shè)備清洗時的責任分配- 清洗計劃，必要的時候還得包括消毒計劃- 一份清潔方法及清潔所需材料的完整說明，包括稀釋清潔設(shè)備用的

45、清潔劑的稀釋劑。- 必要時，需備有一份設(shè)備每個零部件的拆卸、組裝說明，以確保正確的清潔設(shè)備。- 取消或銷毀以前批號標示的說明- 保護已清潔設(shè)備在使用前不被污染的說明。- 可行的話，在使用前檢查設(shè)備是否干凈。（干凈程度）- 必要時，制定加工完成時與設(shè)備清洗之間的最長時間。5.22設(shè)備與器具必須進行清洗，儲存，消毒或滅菌，以防止被污染或攜帶上其他可能改變中間體或原料藥質(zhì)量，使其超過官方或其它的檢測標準的物料。5.23若設(shè)備用于連續(xù)生產(chǎn)或生產(chǎn)連續(xù)幾批同樣的中間體或原料藥，該設(shè)備必須在相應的間隔期進行清洗以防止堆積或污染物的遺留。（如，微生物的含量降低或產(chǎn)生有害微生物。）5.24生產(chǎn)不同物料時，非專用

46、設(shè)備必須清洗以防止交叉污染。5.25殘留量的驗收標準及清洗程序和清洗劑的選擇必須明確、合理。5.26必須通過相應的方式標示設(shè)備的適用范圍和清潔狀態(tài)。·設(shè)備清潔和使用記錄（6.2）6.2設(shè)備清洗和使用記錄6.20主設(shè)備的使用，清洗，消毒和/或滅菌，及維護保養(yǎng)記錄上必須注明日期，相應的時間，產(chǎn)品，和用此設(shè)備加工的每個批次的批號，及執(zhí)行清潔和維護保養(yǎng)的人員的簽名。6.21如果設(shè)備專用于生產(chǎn)某種中間體或原料藥，如果中間體或原料藥的批號是連續(xù)的，可追溯的，則不需要單獨的設(shè)備記錄。在使用專用設(shè)備的情況下，清洗記錄，維護保養(yǎng)記錄和使用記錄可以是批記錄的一部分，也可以分開保存。·校驗（5.

47、3）5.3校驗5.30保證中間或原料藥質(zhì)量的重要設(shè)備如，控制，稱量，測量，監(jiān)控及檢測設(shè)備必須根據(jù)書面的規(guī)程和制定的計劃進行校驗。5.31執(zhí)行設(shè)備驗證所使用的標準必須可以追溯到已經(jīng)驗證的現(xiàn)行標準。5.32必須保存校驗記錄。5.33重要設(shè)備的當前校驗狀態(tài)必須是眾所周知的，已經(jīng)核實的。5.34未達到校驗標準的儀器不能使用。5.35重要儀器用審批過的標準校驗后，出現(xiàn)偏差，必須調(diào)查這些偏差，以確定自上一次的成功校驗后，用此設(shè)備生產(chǎn)的中間體和原料藥的質(zhì)量是否會受到這些偏差的影響。包裝和貼簽操作（第9部分）·標簽發(fā)放和控制（9.3）9.3標簽的發(fā)放及控制9.30只有經(jīng)批準的人才可進入標簽存儲區(qū)。9

48、.31必須用規(guī)程來控制標簽發(fā)放的數(shù)量，使用的數(shù)量和退回的數(shù)量，使其一致。必須根據(jù)規(guī)程來評價已貼簽容器的數(shù)量與已發(fā)放標簽的數(shù)量之間的差異。必須調(diào)查這些差異，調(diào)查必須經(jīng)質(zhì)量部門審批。9.32所有剩余的，印著批號或其它與批號相關(guān)的內(nèi)容的標簽必須銷毀。退回的標簽必須妥善保存，以防止混淆。退回的標簽的標示必須正確。9.33陳舊的或過期的標簽必須銷毀。9.34對用于印制包裝用標簽的設(shè)備必須進行控制，以確保所有印刷內(nèi)容符合批生產(chǎn)記錄中的規(guī)定。9.35將印制好的標簽發(fā)放的每個批時，必須仔細檢查其標示是否正確，是否符合主生產(chǎn)記錄中的檢測標準。檢查結(jié)果必須存檔。9.36在批生產(chǎn)記錄中必須有一張所使用的印制標簽。&

49、#183;包裝和貼簽（9.4）9.4包裝及貼簽的操作9.40必須設(shè)計編寫相應的規(guī)程來確保所使用的包裝材料和標簽的正確性。9.41貼簽操作時必須防止混淆。涉及到其他中間體或原料藥的操作必須從空間上或從其物理性質(zhì)來進行隔離。9.42中間體或原料藥容器上使用的標簽必須注明名稱或識別號碼，產(chǎn)品批號；當貯存條件對確保中間體和原料藥的質(zhì)量起著重要作用時，還必須注明貯存條件。9.43如果中間體或原料藥需轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)商物料管理系統(tǒng)控制以外的地方時，生產(chǎn)商的名稱，地址，內(nèi)容物的數(shù)量，特殊的運輸條件及任何正當合理的特殊要求都必須注明在標簽上。對于有有效期的中間體或原料藥，必須在標簽和分析證書上注明有效期。對于有再檢

50、測日期的中間體或原料藥，也必須在標簽和分析證書上注明再檢測日期。9.44在使用前必須及時檢查包裝和貼簽設(shè)施，以確保已移走下次包裝不需要的所有物料。這個檢查必須記錄在批生產(chǎn)記錄，設(shè)備日志或其它文件體系中。9.45已包裝和已貼簽的中間體或原料藥必須經(jīng)過檢查以確保容器和批次中的包裝都有了正確的標簽。這個檢查必須是包裝程序的一部分。檢查結(jié)果必須記錄在批生產(chǎn)記錄或控制記錄中。9.46當裝有中間體或原料藥的容器要運送到生產(chǎn)商控制以外的地方時，該容器必須密封。如果封口破裂或封蓋遺失的話，接受人必須提防內(nèi)容被替換。·包裝線的清場（9.44）9.44在使用前必須及時檢查包裝和貼簽設(shè)施，以確保已移走下次

51、包裝不需要的所有物料。這個檢查必須記錄在批生產(chǎn)記錄，設(shè)備日志或其它文件體系中。·保護封口（9.46）9.46當裝有中間體或原料藥的容器要運送到生產(chǎn)商控制以外的地方時，該容器必須密封。如果封口破裂或封蓋遺失的話，接受人必須提防內(nèi)容被替換。審計員2（3小時）分析實驗室控制（第11部分）·檢測方法·工作日志和檢測記錄（6.6）6.6實驗室控制記錄6.60實驗室控制記錄必須包括所有執(zhí)行的檢測獲得的數(shù)據(jù)，以確保其符合制定的檢測標準和其他標準，同時還得包括一些檢驗和分析，內(nèi)容如下：- 一份所獲得的待檢樣品的說明，包括物料名稱或來源，批號或其它特殊的編碼，取樣日期，及相應的數(shù)量

52、和待檢樣品收到的日期。- 每種所使用的檢測方法的說明或參考；- 同方法說明一樣，說明用于每次檢測的樣品的重量或測量數(shù)據(jù)；制備和檢測標準對照品，試劑，和標準液的數(shù)據(jù)，或相互參考這些項目獲得的數(shù)據(jù)。- 一份每次檢測過程中產(chǎn)生的所有原始數(shù)據(jù)的完整記錄，除此之外，還有從實驗室儀器獲得的圖表，表格和光譜，這些數(shù)據(jù)都正確的表明了物料的特性和所檢測的批次。 - 與檢測有關(guān)的所有計算的記錄，包括，例如，測量單位，換算因數(shù)及等效因數(shù)；- 一份關(guān)于檢測結(jié)果及如何將結(jié)果與制定的驗收標準作比較的說明；- 執(zhí)行每項檢測的檢測人員的簽名及檢測執(zhí)行日期；- 審核人（第二個人）的簽名及審核日期，表明原來的記錄已經(jīng)過審核，并確

53、定是準確、完整、符合制定的標準的。6.61必須保存下列幾項的完整記錄：- 對一個已制定的分析方法進行的任何修改；- 對實驗室儀器，儀表，量具及記錄設(shè)備進行的定期校驗；- 關(guān)于原料藥的所有穩(wěn)定性檢測；- 超出檢測標準的調(diào)查（OOS調(diào)查）。·對照品和標準品（11.16-11.19）11.16必須根據(jù)書面的程序來制備試劑和標準溶液，并貼簽。對分析試劑和標準溶液，必須貼上“使用期至”的日期。11.19必須正確的制備，鑒別，檢測，審批和保存二級標準對照品。必須在第一次使用前，通過與初級標準對照品作比較，測定每批二級標準對照品的適應性。必須根據(jù)一個書面的計劃對每批二級標準對照品進行定期檢驗，以確

54、定其是否符合要求。·儀器、設(shè)備校驗，適當?shù)臏y試和維護·雜質(zhì)控制要求（11.13，11.2）11.13必須根據(jù)驗收標準及相應的加工步驟來制定相應的原料藥檢測標準。檢測標準必須包括一個雜質(zhì)控制（如，有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)和殘留溶劑）。如果需要檢測原料藥的微生物純度的話，必須制定并達到相應的總菌落數(shù)和有害有機體的操作極限。如果需要檢測原料的內(nèi)毒素的話，也必須制定并達到相應的操作極限。11.2中間體及原料藥的檢測11.20對每批中間體和原料藥都必須進行相應的實驗室檢測，以測定其是否符合檢測標準。11.21一般來說，對每種原料藥都必須制定一個雜質(zhì)分布圖，以描述出現(xiàn)在某個典型的，經(jīng)特殊控制

55、的生產(chǎn)步驟生產(chǎn)的批產(chǎn)品中，已確定和未確定的雜質(zhì)。這個雜質(zhì)分布圖必須包括性狀或某些定性分析的名稱（如，留樣時間），所觀察到的每種雜質(zhì)的范圍，每種已確定的雜質(zhì)的分類（如，無機，有機，溶劑）。一般來說，雜質(zhì)分布圖取決于加工過程和原料藥的來源。通常，由草藥和動物組織制成的原料藥不必做雜質(zhì)分布圖。ICH指導的Q6B中涉及到了相關(guān)的生物技術(shù)因素。11.22必須定期的將雜質(zhì)分布圖與調(diào)整提案中的雜質(zhì)分布圖作比較或與歷史數(shù)據(jù)作比較，以便檢測因原料，設(shè)備操作參數(shù)或生產(chǎn)過程改變而引起的原料藥的改變。11.23在規(guī)定微生物質(zhì)量的地方，必須對每批中間體和原料藥進行相應的微生物檢測。·中間產(chǎn)品和成品·

56、起始物料要求（6.17，7.12）6.17必須制定原料，中間體（必要的話），原料藥，及貼簽和包裝材料的檢測標準并將其存檔。另外，對于某些其它的物料，如加工輔料，墊圈以及在生產(chǎn)過程中用到的，可能對中間體或原料藥質(zhì)量其重要作用的物料也必須制定相應的檢測標準。對于過程控制，必須制定驗收標準并存檔。7.12物料必須根據(jù)一個已經(jīng)同意的檢測標準，從一個供應商或質(zhì)量部審批過的供應商處購買。·包裝材料和標簽（6.31）6.31必須保存主標簽（已經(jīng)審批）以便與發(fā)放的標簽進行對比。·供應商批準（7.11）7.11中間體和/或原料藥的生產(chǎn)商必須有一套評估重要物料供應商的系統(tǒng)。·OOS（

57、11.15）11.15任何一次獲得超出檢測標準的結(jié)果（OOS）時,都必須根據(jù)一個程序來進行調(diào)查并記錄。這個程序要求有數(shù)據(jù)分析，對是否存在重大問題的評估，改正行動中的任務(wù)分配，和結(jié)論。在獲得OOS結(jié)果后的任何一次再取樣和/或再檢測都必須根據(jù)書面的程序來執(zhí)行。·穩(wěn)定性（11.5）11.5原料的穩(wěn)定性監(jiān)控11.50必須設(shè)計一份書面的，現(xiàn)行的檢測計劃來監(jiān)控原料藥的穩(wěn)定性，監(jiān)控結(jié)果將用于進一步確定貯存條件和再檢測日期或有效期。11.51穩(wěn)定性檢測的檢測過程必須經(jīng)過驗證并且能表明穩(wěn)定性。11.52用于穩(wěn)定性實驗的樣品的包裝必須模擬市場上的包裝。例如，如果市場上銷售的原料藥是用袋包裝，裝于纖維桶中

58、的話，用于穩(wěn)定性考察的樣品必須裝入同樣材質(zhì)的袋子和類似或相同材料的桶中，桶的尺寸可以小一些。11.53一般來說，最早三批用于銷售的產(chǎn)品必須必須編入穩(wěn)定性監(jiān)控計劃以確定再檢測日期和有效期。然而，如果從以前的研究中獲得的數(shù)據(jù)表明原料藥的穩(wěn)定性預計可以保持至少兩年的話，用于穩(wěn)定性檢測的樣品可以少于三批。11.54此后，必須將生產(chǎn)的原料藥以每年至少一批的頻率（除非當年未生產(chǎn)）加入到穩(wěn)定性監(jiān)控計劃中來。每年至少檢測一次以確定其穩(wěn)定性。11.55對于貨架期（保存期）較短的原料藥，檢測的頻率應相應增加。例如，對用于生物技術(shù)學/生物學的原料，或貨架期（保存期）為一年或低于一年的原料，在最先的三個月內(nèi)，用于穩(wěn)定性的樣品必須每月檢測一次，之后每三個月檢測一次。如果現(xiàn)有的數(shù)據(jù)證實原料藥的穩(wěn)定性仍然有效的話，可以考慮取消一些特殊的檢測期（如,9個月的檢測）。11.56如果條件允許的話，穩(wěn)定性（試驗樣品）的貯藏須與ICH指導上（有關(guān)穩(wěn)定性）的內(nèi)容一致。·有效期和復檢期（11.6）11.6有效期期及再檢測期11.60如果中間體需要運輸?shù)缴a(chǎn)商物料管理系統(tǒng)控制以外的地方的話，必