降脂藥的分類及他汀類藥物新進(jìn)展

1、1會(huì)計(jì)學(xué)降脂藥的分類及他汀類藥物新進(jìn)展降脂藥的分類及他汀類藥物新進(jìn)展OCHCH2OCR1OCR2OCH2OCOR3CH3CH3CH3CH3CH3CH3脂 蛋 白脂蛋白的組成脂蛋白的生理功能 血漿中膽固醇或/和甘油三酯水平升高。實(shí)際上是血漿中某一類或某幾類脂蛋白水平升高的表現(xiàn), 稱為高脂蛋白血癥。 近年來, 已逐漸認(rèn)識(shí)到血漿中高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)降低也是一種血脂代謝紊亂。因而, 有人建議采用脂質(zhì)異常血癥, 并認(rèn)為這一名稱能更為全面準(zhǔn)確地反映血脂代謝紊亂狀態(tài)。 脂質(zhì)在真皮內(nèi)沉積所引起的黃色瘤 脂質(zhì)在血管內(nèi)皮沉積所引起的AS, 產(chǎn)生CHD和周圍血管病等 家族性高膽固醇血癥所引起的角膜弓

2、 TG的大顆粒脂蛋白沉積在眼底小動(dòng)脈上引起脂血癥眼底改變 純合子家族性高膽固醇血癥所引起游走性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎 高甘油三酯血癥所引起急性胰腺炎膽酸螯合劑類(樹脂類)煙酸及其衍生物類苯氧芳酸類(貝特類)HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)脂質(zhì)抗氧化劑(普羅布考)多烯脂肪酸類(魚油類)天然藥物類阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，促進(jìn)膽酸或膽固醇隨糞便排出，促進(jìn)膽固醇的降解。抑制脂肪組織中的脂解，減少肝臟中VLDL合成和分泌，抑制肝膽固醇合成。增加脂蛋白脂酶， 抑制脂肪分解，減少肝VLDL合成/分泌，抑制膽固醇合成。增加脂蛋白脂酶，抑制脂肪分解，減少肝VLDL合成/分泌，抑制膽固醇合成。抑制肝內(nèi)脂質(zhì)及脂蛋白的

3、合成，促進(jìn)膽固醇從糞便中排出。另外，它還能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，減少血栓形成，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，減低冠心病的發(fā)病率。這很可能是通過影響前列腺素代謝、改善血小板及白細(xì)胞功能而起作用的。降低膽固醇合成與促進(jìn)膽固醇分解使血膽固醇和低密度脂蛋白降低，還改變高密度脂蛋白亞型的性質(zhì)和功能，使血高密度脂蛋白膽固醇減低。其降血高密度脂蛋白膽固醇的臨床意義未明。本品對(duì)血甘油三酯的影響小?？寡趸饔茫罕酒酚酗@著的抗氧化作用，延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，消退已形成的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。 第一個(gè)他汀類藥物（Mevastatin，美伐他?。┦怯扇毡舅幬飳W(xué)家Akira Endo于1973年發(fā)現(xiàn)的，但該藥物毒性很大，最終不能面

4、世，如今是生產(chǎn)普伐他汀的原料。 首家將他汀類藥物研發(fā)成功并投入市場(chǎng)的是默沙東公司，其產(chǎn)品洛伐他汀至今仍在廣泛使用。 可以認(rèn)為，他汀類藥物是美國有史以來開發(fā)最成功、銷售情況最好以及很少遭遇重大挫折的一大類臨床新藥。所以，包括默克、輝瑞、先靈葆雅、諾華、百時(shí)美施貴寶和阿斯利康等大公司都有他汀類生產(chǎn)線。唯一受到挫敗的是拜耳的西立伐他汀，商品名：“拜斯亭” 。OHCH3CH3H3CH3COHOH3CHOOHCH3HH3CHOOHHOCOONaHHH3COOHCH3HH3CH3CHOHH3CHNO*Na+CH3CH3NNHCCH3OCH2CH3OCH3CH3OHOHOOOFFOHOHOCH3FOHOHO

5、*Na+OCH3CH3NO* Ca+OO他汀藥效基團(tuán)OONNSNOHOHOOCH3CH3CH3FCH3Ca(3R, 5S)親水的磺酸基團(tuán)相對(duì)親脂性 *-1.0-0.50.00.51.01.52.0瑞舒伐他汀西立伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀普伐他汀 log D at pH 7.4v 廣泛首過代謝，生物利用度低v 基本上經(jīng)膽道從糞便中排泄v 主要通過 P450 酶系代謝v 高蛋白結(jié)合率v 藥物相互作用廣泛他汀類藥物體內(nèi)處置比較（1）品種洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀Vd0.42L/Kg穩(wěn)態(tài)時(shí)0.35L/Kg0.46L/Kg134L蛋白結(jié)合率95%98%98%43-55%9

6、5%88%代謝途徑肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟（僅10）代謝物-羥基衍生物、6-羥基衍生物、另二鑒別羥基物原非活性代謝均為活性產(chǎn)物鄰及對(duì)位羥基化仍具活性吲哚環(huán)5、6位羥基化-氧化3-羥基異構(gòu)體3、5、6三羥基化合物均無活性羥基活性代謝物N-去甲基（活性）相當(dāng)于母藥1/2-1/6,5-S內(nèi)酯無活性他汀類藥物體內(nèi)處置比較（2）品種洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀排泄乳汁未知未知有有有未知糞便83%71%60%90%（其中78.8為原型）腎排泄10%2%5%20%13%10%（其中50為原型）膽道主要途徑95%消除半衰期14小時(shí)3小時(shí)2.6-3.2小時(shí)19小時(shí)（13-20小時(shí)）與劑量

7、無關(guān)P450酶系CYP3A4CYP3A4CYP2C9(75%)CYP3A4(20%)CYP2C8(5%)不經(jīng)CYP酶系CYP3A42C92C19總體清除率0.97L/hr/Kg 多效性 主要指藥物獨(dú)立于降脂作用外的，不依賴于 LDL-C的降低所發(fā)揮的效應(yīng) 。 目前認(rèn)為他汀類藥物多效性主要是通過抑制異戊二烯類 的合成 。 異戊二烯類化合物來自膽固醇生物合成通路中的中間產(chǎn)物，這些中間產(chǎn)物是許多蛋白質(zhì)翻譯修飾的重要脂質(zhì)連接分子，包括Rho等小分子G蛋白和小 GTP-結(jié)合蛋白，這些分子在細(xì)胞生長中和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起基本作用。 他汀類藥物具有抗增殖、抗炎癥、抑制微血栓及誘導(dǎo)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞 NO表達(dá) 的作用

8、，有研究證實(shí)在大鼠肺動(dòng)脈高壓模型中，應(yīng)用辛伐他汀治療可以逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈高壓及肺血管重構(gòu)。基于此基礎(chǔ)，Kao等觀察辛伐他汀治療臨床肺動(dòng)脈高壓病人的療效，他們選擇了12例原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和4例繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓病人，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予辛伐他汀治療。辛伐他汀劑量從 20mg/d增至80mg/d，隨訪13年，結(jié)果死亡4例，存活l2例，絕大多數(shù)病人疾病進(jìn)展減緩，預(yù)后改善。 辛伐他汀治療肺動(dòng)脈高壓已初步證實(shí)其有益作用，故可能在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的治療中有較好的應(yīng)用前景。 充血性心力衰竭 ( CHF)治療的基石是阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào) ，而他汀類藥物通過抗炎、改善內(nèi)皮功能、減輕氧化應(yīng)激與調(diào)節(jié)神經(jīng)體液因素等對(duì)心力衰竭產(chǎn)

9、生作用 。一系列的研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能夠降低 CHF的死亡風(fēng)險(xiǎn) ， 增加生存率。n Va l-HeFT研究的 5010例心力衰竭病人中，1 6 0 2例使用他汀類藥物 ，其中18為非缺血性心力衰竭。隨訪第2年時(shí)，與未使用者相比，他汀類藥物明顯降低了病人的死亡率 (17.9% VS 20 .3%，P=0.029) 。n PRAISE研究的回顧性分析顯示，1153例重度缺血性和非缺血性心力衰竭左心室射血分?jǐn)?shù)( LVEF)ULN 3倍值) 的發(fā)生率僅為0.2，而且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝臟損傷的臨床癥狀報(bào)道。肝毒性多發(fā)于用藥最初的3個(gè)月內(nèi)，并且通常具有劑量依賴性，停藥后相關(guān)酶學(xué)指標(biāo)即可恢復(fù)正常。這種升高的普遍

10、性提示， 雖然美國食品藥品管理局(FDA)均建議在初始用藥或增加劑量之前，進(jìn)行肝功能檢查，并對(duì)轉(zhuǎn)氨酶水平進(jìn)行定期監(jiān)控，對(duì)轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)高于ULN3倍以上者，建議停藥，但是，一系列臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)研究表明：用藥過程中轉(zhuǎn)氨酶升高和急性肝損傷、黃疸、膽汁淤積、肝硬化等嚴(yán)重肝臟損傷事件之間，并不存在必然的因果關(guān)系。上述不良反應(yīng)可能是由于藥物引起的脂代謝變化而不是藥物本身所致。 他汀類藥物其它常見的不良反還包括胃腸道不適、腹 瀉、脹氣、頭 痛、皮疹、頭暈、視覺模糊和味覺障礙。由于這類藥物對(duì)膽固醇代謝有影響，因而存在理論上的視覺系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒副作用。 不過，一系列嚴(yán)格的臨床研究表明，他汀類藥物與白內(nèi)障形成

11、、睡眠和認(rèn)知功能的損害等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)無因果關(guān)系。另外，對(duì)于他汀類藥物的致癌性，多中心對(duì)照研究表明長時(shí)間服用他汀類藥物，治療組和對(duì)照組的腫瘤發(fā)生率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。不過，由于大多數(shù)他汀類藥物的臨床研究觀察期較短，缺乏5年甚至更長時(shí)間的跟蹤調(diào)查，因此，對(duì)這類藥物是否具有致癌性，還有待長期的監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)提供進(jìn)一步的證據(jù)。 阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，促進(jìn)膽酸或膽固醇隨糞便排出，促進(jìn)膽固醇的降解。增加脂蛋白脂酶， 抑制脂肪分解，減少肝VLDL合成/分泌，抑制膽固醇合成。OHCH3CH3H3CH3COHOH3CHOOHCH3HH3CHOOHHOCOONaHHH3COOHCH3HH3CH3CHOHH3

12、CHNO*Na+CH3CH3NNHCCH3OCH2CH3OCH3CH3OHOHOOOFFOHOHOCH3FOHOHO*Na+OCH3CH3NO* Ca+OO他汀藥效基團(tuán)OONNSNOHOHOOCH3CH3CH3FCH3Ca(3R, 5S)親水的磺酸基團(tuán)相對(duì)親脂性 *-1.0-0.50.00.51.01.52.0瑞舒伐他汀西立伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀普伐他汀 log D at pH 7.4他汀類藥物體內(nèi)處置比較（1）品種洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀Vd0.42L/Kg穩(wěn)態(tài)時(shí)0.35L/Kg0.46L/Kg134L蛋白結(jié)合率95%98%98%43-55%95%88%

13、代謝途徑肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟（僅10）代謝物-羥基衍生物、6-羥基衍生物、另二鑒別羥基物原非活性代謝均為活性產(chǎn)物鄰及對(duì)位羥基化仍具活性吲哚環(huán)5、6位羥基化-氧化3-羥基異構(gòu)體3、5、6三羥基化合物均無活性羥基活性代謝物N-去甲基（活性）相當(dāng)于母藥1/2-1/6,5-S內(nèi)酯無活性他汀類藥物體內(nèi)處置比較（2）品種洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀排泄乳汁未知未知有有有未知糞便83%71%60%90%（其中78.8為原型）腎排泄10%2%5%20%13%10%（其中50為原型）膽道主要途徑95%消除半衰期14小時(shí)3小時(shí)2.6-3.2小時(shí)19小時(shí)（13-20小時(shí)）與劑量無關(guān)P450酶系CYP3A4CYP3A4CYP2C9(75%)CYP3A4(20%)CYP2C8(5%)不經(jīng)CYP酶系CYP3A42C92C19總體清除率0.97L/hr/Kgn Scranton等對(duì)91052例患者進(jìn)行研究，其中28063例采用了他汀類藥物治療， 2195例使用非他汀類藥物降脂治療的，其余沒有進(jìn)行降脂治療，最終結(jié)果表明他汀類藥物治療組較未接受降脂治療組骨折風(fēng)險(xiǎn)下降了36，較非他汀類藥物降脂組下降 32% 。Rejnmark等在病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可以減少各種骨折