臨床試驗設(shè)計

1、第十二章第十二章 臨床試驗設(shè)計臨床試驗設(shè)計劉劉 沛沛東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系12.1 臨床試驗特點臨床試驗特點以人體為研究對象的生物醫(yī)學(xué)研究以人體為研究對象的生物醫(yī)學(xué)研究必須必須符合符合赫爾辛基宣言赫爾辛基宣言和和人體生物醫(yī)學(xué)人體生物醫(yī)學(xué)研究國際道德指南研究國際道德指南即公正、尊重人格、力求使受試者最大限度受即公正、尊重人格、力求使受試者最大限度受益和盡可能避免損害。益和盡可能避免損害。必須必須得到藥品監(jiān)督管理部門及所在單位倫理委得到藥品監(jiān)督管理部門及所在單位倫理委員會的批準(zhǔn)，以及受試對象或其親屬、監(jiān)員會的批準(zhǔn)，以及受試對象或其親屬、監(jiān)護

2、人的知情同意。護人的知情同意。臨床試驗與臨床治療臨床試驗與臨床治療臨床治療臨床治療根據(jù)每一位患者的具體情況對癥施治，無需統(tǒng)根據(jù)每一位患者的具體情況對癥施治，無需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好；一的方案，目的是將患者治好；臨床試驗臨床試驗對所有參與試驗的受試者均按同一方案進(jìn)行治對所有參與試驗的受試者均按同一方案進(jìn)行治療或處理，不得因人而異。目的是為了探索療或處理，不得因人而異。目的是為了探索某種新的處理方法是否安全、有效某種新的處理方法是否安全、有效GO 12.2 臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)基礎(chǔ)臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)基礎(chǔ)1. 概念概念2. 臨床試驗分期臨床試驗分期3. 臨床試驗方案臨床試驗方案4. 臨床試驗受試對

3、象的選擇臨床試驗受試對象的選擇5. 受試者權(quán)益與安全性保障受試者權(quán)益與安全性保障6. 臨床試驗中的對照組臨床試驗中的對照組7. 雙盲臨床試驗雙盲臨床試驗8. 多中心臨床試驗多中心臨床試驗9. 數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理10. 統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析11. 等效性假設(shè)檢驗與非劣效性假設(shè)檢驗等效性假設(shè)檢驗與非劣效性假設(shè)檢驗概念概念新藥在申請上市之前必須進(jìn)行臨床試驗，以確新藥在申請上市之前必須進(jìn)行臨床試驗，以確認(rèn)新藥的安全性和有效性。認(rèn)新藥的安全性和有效性。GCP:藥品臨床試驗管理規(guī)范藥品臨床試驗管理規(guī)范(Good Clinical Practice) 1998年國家藥品監(jiān)督管理局年國家藥品監(jiān)督管理局(SDA)成立

4、，先成立，先后頒布了既與國際接軌，又符合我國國情的后頒布了既與國際接軌，又符合我國國情的新藥審批辦法新藥審批辦法、藥品臨床試驗管理規(guī)藥品臨床試驗管理規(guī)范范、藥品臨床試驗的若干規(guī)定藥品臨床試驗的若干規(guī)定等一系等一系列法規(guī)，以指導(dǎo)臨床試驗安全有效的進(jìn)行。列法規(guī)，以指導(dǎo)臨床試驗安全有效的進(jìn)行。 GO12.2.1 新藥臨床試驗的分期新藥臨床試驗的分期期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝過程，為制定給藥方案提供依據(jù)。和藥物代謝過程，為制定給藥方案提供依據(jù)。20人。人。期臨床試驗：

5、隨機盲法對照臨床試驗。對新期臨床試驗：隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。給藥劑量。100人。人。期臨床試驗：擴大的多中心臨床試驗。進(jìn)一期臨床試驗：擴大的多中心臨床試驗。進(jìn)一步評價有效性，安全性。步評價有效性，安全性。300人。人。期臨床試驗：新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用期臨床試驗：新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)。條件下考察療效和不良反應(yīng)。2000人。人。GO12.2.2 臨床試驗方案臨床試驗方案臨床試驗設(shè)計的三個核心文件臨床試驗設(shè)計的三個核心文件1.試驗方案：指導(dǎo)整個臨床試驗的研究計劃書試驗方案：指

6、導(dǎo)整個臨床試驗的研究計劃書（protocol)2.病例報告表病例報告表: 受試者在試驗過程中的觀察記受試者在試驗過程中的觀察記錄表（錄表（CRF)3.統(tǒng)計分析計劃統(tǒng)計分析計劃: 根據(jù)根據(jù)Protocol and CRF由生物由生物統(tǒng)計學(xué)家擬定，統(tǒng)計學(xué)家擬定，SAP是結(jié)果分析的依據(jù)。是結(jié)果分析的依據(jù)。每一個研究者在試驗中必須嚴(yán)格遵循試驗方案，每一個研究者在試驗中必須嚴(yán)格遵循試驗方案，對每一位受試者按方案中規(guī)定的步驟進(jìn)行診對每一位受試者按方案中規(guī)定的步驟進(jìn)行診斷、篩選、處理和治療，不得任意更改斷、篩選、處理和治療，不得任意更改 GO12.2.3 臨床試驗受試對象的選擇臨床試驗受試對象的選擇除按統(tǒng)一

7、診斷標(biāo)準(zhǔn)選取試驗對象外，還要嚴(yán)格除按統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)選取試驗對象外，還要嚴(yán)格規(guī)定納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)。規(guī)定納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)。目的：確保研究對象的同質(zhì)性目的：確保研究對象的同質(zhì)性 從倫理上充分考慮受試對象的安全，從倫理上充分考慮受試對象的安全，I期臨床試驗受試者一般是正常人，期臨床試驗受試者一般是正常人，II，III，IV期臨床試驗的受試者均必須為病人。期臨床試驗的受試者均必須為病人。 神經(jīng)生長因子神經(jīng)生長因子(NFG)治療中毒性周圍神經(jīng)病治療中毒性周圍神經(jīng)病適應(yīng)癥：正已烷中毒性周圍神經(jīng)病，病程適應(yīng)癥：正已烷中毒性周圍神經(jīng)病，病程6個月以內(nèi)。個月以內(nèi)。入組標(biāo)準(zhǔn)：入組標(biāo)準(zhǔn)： 年齡年齡1660歲，性別不

8、限；歲，性別不限； 有密切接有密切接觸正已烷史，接觸前無任何周圍神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)；觸正已烷史，接觸前無任何周圍神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)； 有明確的周圍神經(jīng)病臨床表現(xiàn)。電生理改變。有明確的周圍神經(jīng)病臨床表現(xiàn)。電生理改變。 患者在知情同意書上簽字?；颊咴谥橥鈺虾炞帧Ｅ懦龢?biāo)準(zhǔn)：排除標(biāo)準(zhǔn)： 其他原因所致的周圍神經(jīng)?。黄渌蛩碌闹車窠?jīng)?。?亞臨床亞臨床神經(jīng)?。簧窠?jīng)?。?心、肝、腎等重要臟器有明顯損害者；心、肝、腎等重要臟器有明顯損害者； 正參加其他臨床研究的病例；正參加其他臨床研究的病例； 妊娠期及哺乳期妊娠期及哺乳期婦女。婦女。嚴(yán)格掌握入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)是確保受試對象具有同質(zhì)嚴(yán)格掌握入組標(biāo)準(zhǔn)和排除

9、標(biāo)準(zhǔn)是確保受試對象具有同質(zhì)性的關(guān)鍵。性的關(guān)鍵。 GO12.2.4 受試者權(quán)益與安全性保障受試者權(quán)益與安全性保障1.倫理委員會倫理委員會 ：試驗方案需經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)后方：試驗方案需經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)后方能實施。試驗方案的任何修改均應(yīng)得到倫理委員能實施。試驗方案的任何修改均應(yīng)得到倫理委員會的同意。受試者發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件均應(yīng)及會的同意。受試者發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件均應(yīng)及時向倫理委員會報告時向倫理委員會報告 2.知情同意知情同意 ：受試者參加試驗應(yīng)是自愿的，且有權(quán)：受試者參加試驗應(yīng)是自愿的，且有權(quán)在任何時候退出試驗而不受到歧視和報復(fù)；受試在任何時候退出試驗而不受到歧視和報復(fù)；受試者有權(quán)隨時了解其有關(guān)

10、的信息資料；如果發(fā)生與者有權(quán)隨時了解其有關(guān)的信息資料；如果發(fā)生與試驗相關(guān)的損害時，受試者可獲得及時治療和適當(dāng)試驗相關(guān)的損害時，受試者可獲得及時治療和適當(dāng)?shù)谋ｋU補償。的保險補償。3.申辦者申辦者 ：為受試者提供保險，對臨床試驗中發(fā)生的：為受試者提供保險，對臨床試驗中發(fā)生的與試驗相關(guān)的損害或死亡承擔(dān)經(jīng)濟補償及法律責(zé)任。與試驗相關(guān)的損害或死亡承擔(dān)經(jīng)濟補償及法律責(zé)任。 GO12.2.5 臨床試驗中的對照組臨床試驗中的對照組原則原則: 對等、同步、專設(shè)對等、同步、專設(shè)分類：分類： 5種種1. 安慰劑對照安慰劑對照(placebo control)安慰劑：與研究用藥相似的虛擬藥物安慰劑：與研究用藥相似的虛

11、擬藥物目的：對受試者起安慰作用，控制心理偏倚目的：對受試者起安慰作用，控制心理偏倚 減少受試者和研究者的主觀期望效應(yīng)減少受試者和研究者的主觀期望效應(yīng) 消除疾病自然進(jìn)展的影響消除疾病自然進(jìn)展的影響注意：注意： 倫理：尚無有效藥治療，已有有效藥物，倫理：尚無有效藥治療，已有有效藥物， 治療：不會延誤治療，延誤治療治療：不會延誤治療，延誤治療 病例脫落：病情未改善，中途退出試驗。病例脫落：病情未改善，中途退出試驗。2. 空白對照空白對照(no-treatment control)未加任何對照藥物的對照組。未加任何對照藥物的對照組。與安慰劑對照的區(qū)別：空白對照并未給予任何與安慰劑對照的區(qū)別：空白對照并

12、未給予任何藥物，所以它是不盲的，從而可能影響到試藥物，所以它是不盲的，從而可能影響到試驗結(jié)果的正確評價。驗結(jié)果的正確評價。適用情況：適用情況：(a)安慰劑盲法試驗無法執(zhí)行：放射治療，外安慰劑盲法試驗無法執(zhí)行：放射治療，外 科手術(shù)。科手術(shù)。(b)安慰劑對照沒有意義：不良反應(yīng)非常特殊，安慰劑對照沒有意義：不良反應(yīng)非常特殊， 無法使研究者或受試者處于盲態(tài)。無法使研究者或受試者處于盲態(tài)。3. 陽性藥物對照陽性藥物對照(active control)采用已知的有效藥物作為試驗藥物的對照采用已知的有效藥物作為試驗藥物的對照陽性藥：療效肯定、醫(yī)務(wù)界公認(rèn)、藥典中收載陽性藥：療效肯定、醫(yī)務(wù)界公認(rèn)、藥典中收載 選

13、擇最為有效、安全的藥物選擇最為有效、安全的藥物注意：注意： 比較必須在相同條件下進(jìn)行，比較必須在相同條件下進(jìn)行，劑量和給藥方案必須是該藥最優(yōu)劑量和最優(yōu)劑量和給藥方案必須是該藥最優(yōu)劑量和最優(yōu)方案，方案，陽性藥物對照試驗應(yīng)該是陽性藥物對照試驗應(yīng)該是隨機雙盲雙模擬隨機雙盲雙模擬的的統(tǒng)計分析用統(tǒng)計分析用等效性假設(shè)檢驗等效性假設(shè)檢驗或或非劣效性假設(shè)非劣效性假設(shè)檢驗檢驗4. 劑量劑量反應(yīng)對照反應(yīng)對照(dose-response control)將試驗藥設(shè)計成幾個劑量組，各劑量組互為對照將試驗藥設(shè)計成幾個劑量組，各劑量組互為對照安慰劑對照可作為零劑量組。安慰劑對照可作為零劑量組。用途：觀察采用的劑量是否合適

14、用途：觀察采用的劑量是否合適 研究劑量與療效、不良反應(yīng)的關(guān)系，研究劑量與療效、不良反應(yīng)的關(guān)系，特點：特點：劑量劑量反應(yīng)關(guān)系一般呈長尾反應(yīng)關(guān)系一般呈長尾S形曲線，形曲線， 選用劑量時應(yīng)從曲線拐點向兩側(cè)展開選用劑量時應(yīng)從曲線拐點向兩側(cè)展開5. 外部對照外部對照(external control)將研究者本人或他人過去的研究結(jié)果與試驗將研究者本人或他人過去的研究結(jié)果與試驗藥物進(jìn)行對照比較。藥物進(jìn)行對照比較。用途：所研究的疾病為罕見病或危重病且目前還沒用途：所研究的疾病為罕見病或危重病且目前還沒 有滿意的治療方法。有滿意的治療方法。AIDS、狂犬病、狂犬病特點：特點： 可比性很差可比性很差 不符合對等

15、，同步，專設(shè)的原則不符合對等，同步，專設(shè)的原則 無法設(shè)盲無法設(shè)盲所以其應(yīng)用十分有限，非必要時不要使用。所以其應(yīng)用十分有限，非必要時不要使用。對照組的組合應(yīng)用對照組的組合應(yīng)用1 多個對照組：為排除不同混雜因素的干擾，可設(shè)立多個對照組：為排除不同混雜因素的干擾，可設(shè)立 一個以上的對照組一個以上的對照組2 三方試驗：在一個陽性藥物的臨床試驗中，增加一三方試驗：在一個陽性藥物的臨床試驗中，增加一 個安慰劑對照組，形成三方試驗個安慰劑對照組，形成三方試驗(three arm study)。3 加載研究：在標(biāo)準(zhǔn)治療藥物的基礎(chǔ)上，試驗組給予加載研究：在標(biāo)準(zhǔn)治療藥物的基礎(chǔ)上，試驗組給予（加載）試驗藥物，對照組

16、給予安慰劑，稱為加載研（加載）試驗藥物，對照組給予安慰劑，稱為加載研 究究(add-on study)。用途：一種標(biāo)準(zhǔn)療法還不是完全有效，但已證實受試用途：一種標(biāo)準(zhǔn)療法還不是完全有效，但已證實受試 者不能脫離這種標(biāo)準(zhǔn)療法時，使用加載研究。者不能脫離這種標(biāo)準(zhǔn)療法時，使用加載研究。特點：特點：表達(dá)的療效和安全性是一種聯(lián)合療法的結(jié)果，表達(dá)的療效和安全性是一種聯(lián)合療法的結(jié)果， 但當(dāng)試驗藥物與標(biāo)準(zhǔn)療法具有完全不同的藥理機但當(dāng)試驗藥物與標(biāo)準(zhǔn)療法具有完全不同的藥理機 制時，加載研究是非常有效的。制時，加載研究是非常有效的。 新藥新藥GABACETIN治療癲癇的臨床試驗治療癲癇的臨床試驗對照藥物為安慰劑。由于

17、受試者患有一種難治對照藥物為安慰劑。由于受試者患有一種難治性的癲癇，要選擇從未治療過的受試者幾乎性的癲癇，要選擇從未治療過的受試者幾乎不可能，因大部分患者以前曾用過苯妥因鈉，不可能，因大部分患者以前曾用過苯妥因鈉，這已使癲癇發(fā)作次數(shù)大為減少，但尚未完全這已使癲癇發(fā)作次數(shù)大為減少，但尚未完全控制。所以在控制。所以在GABACETIN藥物臨床研究中，藥物臨床研究中，苯妥因鈉就成為不可缺少的基礎(chǔ)藥物，試驗苯妥因鈉就成為不可缺少的基礎(chǔ)藥物，試驗組加用組加用GABACETIN，對照組加用安慰劑，對照組加用安慰劑，形成加載研究。形成加載研究。GO12.2.6 雙盲臨床試驗雙盲臨床試驗1.概念概念2. 雙盲

18、雙模擬雙盲雙模擬(double dummy)技術(shù)技術(shù)3. 揭盲規(guī)定揭盲規(guī)定4 應(yīng)急信件與緊急揭盲應(yīng)急信件與緊急揭盲1.概念概念觀察者方：研究者、參與試驗效應(yīng)評價的研究人員、觀察者方：研究者、參與試驗效應(yīng)評價的研究人員、數(shù)據(jù)管理人員、統(tǒng)計分析人員數(shù)據(jù)管理人員、統(tǒng)計分析人員被觀察者方：受試對象及其親屬或監(jiān)護人被觀察者方：受試對象及其親屬或監(jiān)護人雙盲：使觀察者方和被觀察者方在雙盲：使觀察者方和被觀察者方在整個試驗過程整個試驗過程中中不知道受試者接受的是何種處理不知道受試者接受的是何種處理單盲：被觀察者方處于盲態(tài)。單盲：被觀察者方處于盲態(tài)。意義：意義：避免觀察者和被觀察者的主觀因素對試驗結(jié)避免觀察者和

19、被觀察者的主觀因素對試驗結(jié)果的干擾果的干擾用途：對用途：對受主觀因素影響較大的指標(biāo)，必須使用雙受主觀因素影響較大的指標(biāo)，必須使用雙盲試驗。盲試驗。 對客觀指標(biāo)，應(yīng)盡量使用雙盲試驗。對客觀指標(biāo)，應(yīng)盡量使用雙盲試驗。 盲態(tài)應(yīng)自始至終地貫串于整個試驗：盲態(tài)應(yīng)自始至終地貫串于整個試驗：產(chǎn)生隨機數(shù)產(chǎn)生隨機數(shù) 編制盲底編制盲底 藥物隨機分配藥物隨機分配 病人入組用藥病人入組用藥 記錄試驗結(jié)果記錄試驗結(jié)果 療效評價療效評價 監(jiān)查員進(jìn)行檢查監(jiān)查員進(jìn)行檢查 數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理 統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析 全過程都必須保持盲態(tài)。全過程都必須保持盲態(tài)。在統(tǒng)計分析結(jié)束后才能在統(tǒng)計分析結(jié)束后才能揭盲揭盲。在這以前任何非。在這以前任

20、何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲 GO 非盲非盲(open label)試驗：為減少偏倚，研究試驗：為減少偏倚，研究 者和參與試驗效應(yīng)評價的研究人員最好不是者和參與試驗效應(yīng)評價的研究人員最好不是 同一個人。同一個人。2. 雙盲雙模擬雙盲雙模擬(double dummy)技術(shù)技術(shù)在雙盲臨床試驗中，無論是安慰劑對照，還是在雙盲臨床試驗中，無論是安慰劑對照，還是陽性藥物對照，都要求與試驗藥物在劑型、陽性藥物對照，都要求與試驗藥物在劑型、外觀、溶解度、氣味等方面一致。若難以實外觀、溶解度、氣味等方面一致。若難以實現(xiàn)，可采用雙模擬技術(shù)，即為試驗藥與陽性現(xiàn)，可采用雙模擬

21、技術(shù)，即為試驗藥與陽性對照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，以達(dá)到試驗組與對照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，以達(dá)到試驗組與對照組在外觀與給藥方法上的一致。對照組在外觀與給藥方法上的一致。設(shè)某試驗藥物和某陽性對照藥物的外觀不同、用量不同設(shè)某試驗藥物和某陽性對照藥物的外觀不同、用量不同試驗藥為試驗藥為2片片/次次, bid , 陽性對照藥為陽性對照藥為 3片片/次次, tid 試驗藥試驗藥 試驗藥的安慰劑試驗藥的安慰劑 陽性對照藥陽性對照藥 陽性對照藥的安慰劑陽性對照藥的安慰劑兩種藥物及各自的安慰劑兩種藥物及各自的安慰劑 試驗組：試驗藥陽性對照藥的安慰劑試驗組：試驗藥陽性對照藥的安慰劑 對照組：陽性對照組試驗藥的安慰劑對

22、照組：陽性對照組試驗藥的安慰劑雙盲模擬試驗雙盲模擬試驗3. 揭盲規(guī)定揭盲規(guī)定試驗組與對照組例數(shù)相等試驗組與對照組例數(shù)相等: 采用兩次揭盲法采用兩次揭盲法試驗組和對照組例數(shù)不相等試驗組和對照組例數(shù)不相等: 只有第一次揭盲只有第一次揭盲第一次揭盲：第一次揭盲：CRF表全部輸入計算機，并經(jīng)過監(jiān)查員、表全部輸入計算機，并經(jīng)過監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理人員、生物統(tǒng)計學(xué)家審核檢查。通過盲態(tài)數(shù)據(jù)管理人員、生物統(tǒng)計學(xué)家審核檢查。通過盲態(tài)審核審核(blind review)，數(shù)據(jù)文件將被鎖定，數(shù)據(jù)文件將被鎖定(lock)。進(jìn)。進(jìn)行第一次揭盲，只列出每個病例所屬處理組別的文行第一次揭盲，只列出每個病例所屬處理組別的文件件(

23、A組或組或B組組)而并不標(biāo)明而并不標(biāo)明A、B兩組哪一個為試驗兩組哪一個為試驗組。組。第二次揭盲：統(tǒng)計分析結(jié)束，寫出臨床試驗的總結(jié)報第二次揭盲：統(tǒng)計分析結(jié)束，寫出臨床試驗的總結(jié)報告或分報告之后，進(jìn)行第二次揭盲，即告或分報告之后，進(jìn)行第二次揭盲，即A、B兩組兩組中哪一個組別為試驗藥。中哪一個組別為試驗藥。GO4 應(yīng)急信件與緊急揭盲應(yīng)急信件與緊急揭盲 雙盲試驗應(yīng)為每一個編盲號設(shè)置一個應(yīng)急信件雙盲試驗應(yīng)為每一個編盲號設(shè)置一個應(yīng)急信件(emergency letter)，內(nèi)容：該編號的受試者所分入的組別。內(nèi)容：該編號的受試者所分入的組別。 應(yīng)急信件是密封的，隨相應(yīng)編號的試驗藥物發(fā)往應(yīng)急信件是密封的，隨相

24、應(yīng)編號的試驗藥物發(fā)往各臨床試驗中心，各臨床試驗中心，只有在發(fā)生緊急情況，必須知道該病人接受的是何只有在發(fā)生緊急情況，必須知道該病人接受的是何種藥物時，才能拆閱。種藥物時，才能拆閱。一旦被拆閱，該編號病例就作為脫落一旦被拆閱，該編號病例就作為脫落(drop out)處處理，不計入療效分析，但有不良反應(yīng)時仍需計入安理，不計入療效分析，但有不良反應(yīng)時仍需計入安全性分析。全性分析。應(yīng)急信件的拆閱率超過應(yīng)急信件的拆閱率超過20時，表示雙盲試驗失敗。時，表示雙盲試驗失敗。GO12.2.7 多中心臨床試驗多中心臨床試驗多中心臨床試驗是指由多位研究者按同一試驗多中心臨床試驗是指由多位研究者按同一試驗方案在不同

25、地點和不同醫(yī)療單位同時進(jìn)行的方案在不同地點和不同醫(yī)療單位同時進(jìn)行的臨床試驗。臨床試驗。各中心同期開始與結(jié)束試驗。各中心同期開始與結(jié)束試驗。多中心試驗由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，或設(shè)立多中心試驗由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，或設(shè)立一個專家組。一個專家組。新藥的新藥的IIIIII，IVIV期臨床試驗都是多中心試驗。期臨床試驗都是多中心試驗。1. 多中心臨床試驗由多位研究者合作，并在多中心臨床試驗由多位研究者合作，并在多個醫(yī)療單位完成，提高了試驗設(shè)計、試多個醫(yī)療單位完成，提高了試驗設(shè)計、試驗執(zhí)行和結(jié)果的解釋水平。驗執(zhí)行和結(jié)果的解釋水平。2. 試驗規(guī)模大，病例樣本更具代表性。試驗規(guī)模大，病例樣本更具代表性。3.

26、 可以在較短的時間內(nèi)招募到足夠的病例?？梢栽谳^短的時間內(nèi)招募到足夠的病例。每個中心試驗組的病例數(shù)不得少于每個中心試驗組的病例數(shù)不得少于20例。例。多中心臨床試驗多中心臨床試驗優(yōu)點優(yōu)點多中心臨床試驗質(zhì)量控制多中心臨床試驗質(zhì)量控制1. 試驗前必須共同擬定一個試驗方案。在試試驗前必須共同擬定一個試驗方案。在試驗過程中保證各中心嚴(yán)格遵循該方案驗過程中保證各中心嚴(yán)格遵循該方案是多是多中心臨床試驗成功的關(guān)鍵。中心臨床試驗成功的關(guān)鍵。2. 對各分中心的測量儀器進(jìn)行校驗，人員進(jìn)對各分中心的測量儀器進(jìn)行校驗，人員進(jìn)行培訓(xùn)。行培訓(xùn)。3. 制定統(tǒng)一的病例報告表，統(tǒng)一各觀察指標(biāo)的制定統(tǒng)一的病例報告表，統(tǒng)一各觀察指標(biāo)的

27、測量方法。測量方法。4. 進(jìn)行一致性檢驗進(jìn)行一致性檢驗(consistency test)，幾位評分，幾位評分者對同一病例的獨立檢查結(jié)果的檢驗和一者對同一病例的獨立檢查結(jié)果的檢驗和一個評估者對同一病例多次檢查的檢驗。個評估者對同一病例多次檢查的檢驗。GO12.2.8 數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理目的：確保數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤地納入目的：確保數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤地納入CRF 確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確無誤地輸入計算機數(shù)據(jù)庫。確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確無誤地輸入計算機數(shù)據(jù)庫。在數(shù)據(jù)傳輸?shù)拿恳粋€環(huán)節(jié)均須有專人負(fù)責(zé)并簽字，在數(shù)據(jù)傳輸?shù)拿恳粋€環(huán)節(jié)均須有專人負(fù)責(zé)并簽字，臨床觀察人員確保觀察數(shù)據(jù)填寫的正確；監(jiān)查臨床觀察人員確保觀察數(shù)據(jù)填寫的正確；

28、監(jiān)查員核實數(shù)據(jù)的真實性；數(shù)據(jù)管理員保證將員核實數(shù)據(jù)的真實性；數(shù)據(jù)管理員保證將CRF表數(shù)據(jù)完整真實地錄入計算機（雙份獨立輸表數(shù)據(jù)完整真實地錄入計算機（雙份獨立輸入）；生物統(tǒng)計學(xué)家對數(shù)據(jù)的邏輯性進(jìn)行檢查；入）；生物統(tǒng)計學(xué)家對數(shù)據(jù)的邏輯性進(jìn)行檢查；藥品監(jiān)督管理部門工作人員對數(shù)據(jù)進(jìn)行抽查。藥品監(jiān)督管理部門工作人員對數(shù)據(jù)進(jìn)行抽查。GO12.2.9 統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析1. 統(tǒng)計分析計劃統(tǒng)計分析計劃包括數(shù)據(jù)集的選擇，缺失數(shù)據(jù)的處理，統(tǒng)計方法包括數(shù)據(jù)集的選擇，缺失數(shù)據(jù)的處理，統(tǒng)計方法和統(tǒng)計模型的選擇，模型中協(xié)變量的確定，以及和統(tǒng)計模型的選擇，模型中協(xié)變量的確定，以及表達(dá)統(tǒng)計分析結(jié)果的空白的統(tǒng)計表格或圖形。表達(dá)統(tǒng)

29、計分析結(jié)果的空白的統(tǒng)計表格或圖形。 2. 統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集 全分析集。盡可能接近按意向性分析原則確定全分析集。盡可能接近按意向性分析原則確定的數(shù)據(jù)集，的數(shù)據(jù)集， 意向性分析意向性分析(intention-to-treat，簡稱，簡稱ITT)：對主：對主要指標(biāo)的分析應(yīng)包括所有經(jīng)隨機化分組的受試者。要指標(biāo)的分析應(yīng)包括所有經(jīng)隨機化分組的受試者。全分析集由所有隨機化的受試者中以最小的和合理的全分析集由所有隨機化的受試者中以最小的和合理的方法剔除后得出的。在選擇全分析集進(jìn)行統(tǒng)計分方法剔除后得出的。在選擇全分析集進(jìn)行統(tǒng)計分析時，對主要變量缺失值的估計，可將最近一個析時，對主要變量缺失值的估計，

30、可將最近一個時點所觀察到的結(jié)果結(jié)轉(zhuǎn)到當(dāng)前時點所觀察到的結(jié)果結(jié)轉(zhuǎn)到當(dāng)前(last observation carry forward, 簡記簡記LOCF) 。2. 統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集 符合方案集符合方案集(per protocol，簡記，簡記PP)?！胺戏桨讣戏桨讣币喾Q為亦稱為“合格病例合格病例”或或“可評價病例可評價病例”樣本。它是全分析集的一個子集，這些受試者對方樣本。它是全分析集的一個子集，這些受試者對方案更具依從性案更具依從性(如至少接受三分之二療程的治療，如至少接受三分之二療程的治療，用藥量為規(guī)定的用藥量為規(guī)定的80%120%，主要觀察指標(biāo)不缺失，主要觀察指標(biāo)不缺失，

31、基本沒有違背試驗方案等基本沒有違背試驗方案等)。對主要變量的統(tǒng)計分析，應(yīng)分別選用全分析集和符對主要變量的統(tǒng)計分析，應(yīng)分別選用全分析集和符合方案集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分合方案集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時，可以加強試驗結(jié)果的可信性。析結(jié)論一致時，可以加強試驗結(jié)果的可信性。 安全性評價數(shù)據(jù)集安全性評價數(shù)據(jù)集(safety set)用于安全性評價的數(shù)據(jù)集是指所有隨機化后至少接受用于安全性評價的數(shù)據(jù)集是指所有隨機化后至少接受一次治療的受試者。一次治療的受試者。GO12.2.10 等效性假設(shè)檢驗與非劣效性等效性假設(shè)檢驗與非劣效性假設(shè)檢驗假設(shè)檢驗1 概念概念2 等效性和非

32、劣效性界值的確定等效性和非劣效性界值的確定3 等效性假設(shè)檢驗等效性假設(shè)檢驗4 非劣效性假設(shè)檢驗非劣效性假設(shè)檢驗5 可信區(qū)間方法可信區(qū)間方法 6 正確應(yīng)用正確應(yīng)用等效性檢驗和傳統(tǒng)的非等效性檢驗等效性檢驗和傳統(tǒng)的非等效性檢驗非等效性假設(shè)檢驗（非等效性假設(shè)檢驗（Inequality test) 一般統(tǒng)計檢驗方法，為了解試驗方法是否一般統(tǒng)計檢驗方法，為了解試驗方法是否不同不同。拒絕拒絕H0 H0： 1= 2（無效假設(shè)）；（無效假設(shè)）； H1： 1 2（備擇假設(shè)）（備擇假設(shè)） 拒絕拒絕H0：犯一型錯誤（：犯一型錯誤（=0.05）確定，可控）確定，可控 接受接受H0：犯二型錯誤（：犯二型錯誤（ ）不確定，

33、不可控（）不確定，不可控（n)等效性假設(shè)檢驗等效性假設(shè)檢驗(equivalence trial) 為了解某處理方法是否與為了解某處理方法是否與“標(biāo)準(zhǔn)處理方法標(biāo)準(zhǔn)處理方法” 相同相同的檢驗。的檢驗。 H0：不等效，：不等效，| T- P| ； H1：等效，：等效，| T- P | - 優(yōu)效性假設(shè)檢驗：優(yōu)效性假設(shè)檢驗： 為了解某處理方法是否優(yōu)于為了解某處理方法是否優(yōu)于“標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)”處理方法處理方法 H0：非優(yōu)效，：非優(yōu)效， T- P ； H1：優(yōu)效，：優(yōu)效， T- P I 型誤差：拒絕了實際上成立的型誤差：拒絕了實際上成立的H0 （管理者更（管理者更為關(guān)注）為關(guān)注）II 型誤差：接受了實際上不成立的

34、型誤差：接受了實際上不成立的H0在設(shè)計陽性藥對照組的臨床試驗中，不宜采用在設(shè)計陽性藥對照組的臨床試驗中，不宜采用傳統(tǒng)的非等效性假設(shè)檢驗，而應(yīng)采用等效性傳統(tǒng)的非等效性假設(shè)檢驗，而應(yīng)采用等效性假設(shè)檢驗或非劣效性假設(shè)檢驗。假設(shè)檢驗或非劣效性假設(shè)檢驗。GO1 等效性和非劣效性界值的確定等效性和非劣效性界值的確定臨床實踐中所講的等效或非劣效實際上是指一個范圍，臨床實踐中所講的等效或非劣效實際上是指一個范圍，而并非某一數(shù)值。而并非某一數(shù)值。新藥和標(biāo)準(zhǔn)藥物的療效相比，最低不能低于多少以及最高不能新藥和標(biāo)準(zhǔn)藥物的療效相比，最低不能低于多少以及最高不能超過多少才可認(rèn)為是超過多少才可認(rèn)為是“等效等效”？新藥不比標(biāo)

35、準(zhǔn)對照藥差，到底臨床上可接受的最低低到多大程新藥不比標(biāo)準(zhǔn)對照藥差，到底臨床上可接受的最低低到多大程度才算度才算“非劣效非劣效”？統(tǒng)計上用統(tǒng)計上用 表示這種界值，并以表示這種界值，并以- 表示劣側(cè)界值，表示劣側(cè)界值，以以 表示優(yōu)側(cè)界值。顯然，非劣效性試驗僅用表示優(yōu)側(cè)界值。顯然，非劣效性試驗僅用- 一個界值，而等效性試驗要用一個界值，而等效性試驗要用- 和和 兩個界值。兩個界值。 界值的概念界值的概念1. 是一個有臨床意義的值，應(yīng)由臨床專家來選定。是一個有臨床意義的值，應(yīng)由臨床專家來選定。2. 值對結(jié)果判斷具有重要影響：值對結(jié)果判斷具有重要影響： 選大，選大， 選小選小3. 的取值方法：的取值方法

36、： 根據(jù)經(jīng)驗，血壓：根據(jù)經(jīng)驗，血壓：5mmHg 膽固醇：膽固醇：20mg/dl， 白細(xì)胞：白細(xì)胞：500個個/mm3 按按1/51/2個標(biāo)準(zhǔn)差或參比組均數(shù)的個標(biāo)準(zhǔn)差或參比組均數(shù)的1/101/5取值取值 兩組率，建議兩組率，建議 最大不應(yīng)超過對照組樣本率的最大不應(yīng)超過對照組樣本率的1/5。 應(yīng)小于陽性對照的優(yōu)效性試驗所觀察到的效應(yīng)差應(yīng)小于陽性對照的優(yōu)效性試驗所觀察到的效應(yīng)差 值值。通常取。通常取的的2030%。 界值的確定界值的確定 根據(jù)經(jīng)驗，血壓：根據(jù)經(jīng)驗，血壓：5mmHg 膽固醇：膽固醇：20mg/dl， 白細(xì)胞：白細(xì)胞：500個個/mm3 比較差值：比較差值： 值應(yīng)減小值應(yīng)減小 按按1/5

37、1/2個標(biāo)準(zhǔn)差或參比組均數(shù)的個標(biāo)準(zhǔn)差或參比組均數(shù)的1/101/5取值取值 兩組率，建議兩組率，建議 -0等效性試驗等效性試驗H10:T-P-0H1a:T-P-0/2 H20:T-P0H2a:T-P0臨床優(yōu)效性試驗臨床優(yōu)效性試驗H0:T-P0Ha:T-P02 等效性假設(shè)檢驗等效性假設(shè)檢驗H0：| TP | 兩法不等效兩法不等效 H1：|T-P| 兩法等效兩法等效可用兩個單側(cè)檢驗來代替：可用兩個單側(cè)檢驗來代替：H0(1)：TP H1(1)：TP H0(2)：TP H1(2)：TP 總總檢驗水準(zhǔn)檢驗水準(zhǔn)= ，每側(cè)每側(cè)= = /2。 雙單側(cè)檢驗雙單側(cè)檢驗(two one-sided test)。當(dāng)兩個

38、單側(cè)檢驗均拒絕當(dāng)兩個單側(cè)檢驗均拒絕H0時，即時，即 P1 /2 和和 P2 /2同同時成立，可認(rèn)為試驗藥物與標(biāo)準(zhǔn)藥物等效。時成立，可認(rèn)為試驗藥物與標(biāo)準(zhǔn)藥物等效。含義含義: 當(dāng)當(dāng)T 與與P 非等效非等效（效應(yīng)差值超過效應(yīng)差值超過 ） 時，時， 錯誤地下錯誤地下T 和和P 等效結(jié)論的概率。等效結(jié)論的概率。 圖圖15.2 等效性試驗的原假設(shè)和備擇假設(shè)等效性試驗的原假設(shè)和備擇假設(shè)均數(shù)的等效性檢驗用雙單側(cè)均數(shù)的等效性檢驗用雙單側(cè) t 檢驗：檢驗： ，接受接受H0不等效，拒絕不等效，拒絕H0等效。等效。注意：雙單側(cè)注意：雙單側(cè) 檢驗檢驗率的等效性檢驗用雙單側(cè)率的等效性檢驗用雙單側(cè) Z 檢驗：檢驗：STXX

39、STsXXt )(1 STXXSTsXXt )(2 1()(1)(1)TSSSTTTSppZppppnn2()(1)(1)TSSSTTTSppZppppnnGO3 非劣效性假設(shè)檢驗非劣效性假設(shè)檢驗單側(cè)檢驗：單側(cè)檢驗：H0：TS （劣性）（劣性） H1：TS （非劣性）（非劣性）檢驗水準(zhǔn)檢驗水準(zhǔn)= , , 單側(cè)單側(cè)拒絕拒絕H0，試驗藥不比標(biāo)準(zhǔn)藥差（非劣性），試驗藥不比標(biāo)準(zhǔn)藥差（非劣性）接受接受H0，試驗藥比標(biāo)準(zhǔn)藥差（劣性），試驗藥比標(biāo)準(zhǔn)藥差（劣性） 含義：當(dāng)含義：當(dāng)T比比S差，其效應(yīng)值超過差，其效應(yīng)值超過 時，錯誤地下時，錯誤地下T非非劣效于劣效于S結(jié)論的概率。結(jié)論的概率。 均數(shù)的非劣效性檢驗用

40、單側(cè)均數(shù)的非劣效性檢驗用單側(cè) t 檢驗檢驗率的非劣效性檢驗用單側(cè)率的非劣效性檢驗用單側(cè)Z 檢驗檢驗 STXXSTsXXt )( ()(1)(1)TSSSTTTSppZppppnnGO4 可信區(qū)間方法可信區(qū)間方法 等效性檢驗：等效性檢驗：計算計算TS的的100(1- )%雙側(cè)可信區(qū)間，求得上、雙側(cè)可信區(qū)間，求得上、下限分別為下限分別為CL和和CU。如果區(qū)間如果區(qū)間(CL,CU)完全包含在區(qū)間完全包含在區(qū)間( ， )中，中，則認(rèn)為兩藥物等效。則認(rèn)為兩藥物等效。非劣效檢驗：非劣效檢驗：計算計算TS的的100(1- )%單側(cè)可信區(qū)間，單側(cè)可信區(qū)間，如果：如果：CL 則認(rèn)為試驗藥非劣于標(biāo)準(zhǔn)藥。則認(rèn)為試驗

41、藥非劣于標(biāo)準(zhǔn)藥。等效性假設(shè)檢驗舉例等效性假設(shè)檢驗舉例為評價雷米普利治療原發(fā)性高血壓的療效與安全性，為評價雷米普利治療原發(fā)性高血壓的療效與安全性，以依那普利作為陽性對照進(jìn)行雙盲臨床試驗。雷以依那普利作為陽性對照進(jìn)行雙盲臨床試驗。雷米普利組觀察米普利組觀察61例，用藥例，用藥4周后舒張壓下降周后舒張壓下降9.4 7.3mmHg；依那普利組觀察；依那普利組觀察59例，用藥例，用藥4周后周后舒張壓下降舒張壓下降9.7 5.9mmHg。試檢驗雷米普利與依。試檢驗雷米普利與依那普利是否等效。那普利是否等效。 確定臨床等效界值。本例取確定臨床等效界值。本例取 5mmHg。 建立假設(shè)：建立假設(shè)： H0(1)：5H1(1)：5 0.025(單側(cè)單側(cè)) H0(2)：5 H1(2)：5。 0.025(單側(cè)單側(cè)) t 檢驗檢驗可信區(qū)間方法可信區(qū)間方法95可信區(qū)間：可信區(qū)間：(9.49.7) 1.96 1.2141=(2.68，2.08)。該區(qū)間全部包含在等效區(qū)間該區(qū)間全部包含在等效區(qū)間(5，5)內(nèi)。結(jié)論同上。內(nèi)。結(jié)論同上。