注射劑生產(chǎn)無菌管理-ppt課件

1、注射劑消費的無菌管理陜西省藥品不良反響監(jiān)測中心王 力2019.11海口講座的內(nèi)容o無菌藥品消費中污染的來源o無菌藥品消費、控制中的質(zhì)量保證各個方面“無菌的含義 ?o一個不含活體的產(chǎn)品是無菌產(chǎn)品一個不含活體的產(chǎn)品是無菌產(chǎn)品沒有活性微生物的產(chǎn)品或物體沒有活性微生物的產(chǎn)品或物體o無菌產(chǎn)品意味著無菌產(chǎn)品意味著 “完全無菌完全無菌o但是即使他檢測了每一桶也無法證明真正的但是即使他檢測了每一桶也無法證明真正的無菌無菌問題問題: 在不均一的在不均一的產(chǎn)產(chǎn)品中取品中取樣樣(例例.: 無菌灌封無菌灌封, 滅滅菌柜中菌柜中)操作者操作者對對機(jī)器運機(jī)器運轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)的干的干擾擾房房間間內(nèi)的情況內(nèi)的情況 (各種活各種活動動)

2、樣樣品品好不好普通取普通取樣樣數(shù)量是數(shù)量是20個個一個批次可包含一個批次可包含100,000個個“無菌的含義 ?USP注射劑無菌測試結(jié)果o實驗?zāi)康模翰缓细竦哪軌蛐?%)o實驗批量：60,000支o實驗方法：按美國藥典無菌測試方法真實的不合格率真實的不合格率測試測試20支樣品支樣品不合格的可能性不合格的可能性測試測試40支樣品支樣品不合格的可能性不合格的可能性118.2%33.1%564.2%87.2%1596.1%99.8%3099.9%100.0%GMP的要求o流通蒸汽滅菌法不能保證殺滅一切芽胞，是非可靠的滅菌法。o采用流通蒸汽滅菌法消費的無菌制劑為非最終滅菌的無菌制劑。GMP的要求洗瓶機(jī)洗

3、瓶機(jī)滅菌隧道滅菌隧道灌裝和封口設(shè)備灌裝和封口設(shè)備色碼噴碼設(shè)備色碼噴碼設(shè)備A/B“無菌藥品消費中污染的來源小容量注射劑消費的無菌管理無菌藥品消費中污染的來源污染類型污染類型 示例示例 來源（舉例）來源（舉例） 非活性（粒子）金屬斑點服裝纖維 玻璃屑設(shè)備員工服裝外界空氣水供應(yīng) 無菌藥品消費中污染的來源污染類型污染類型 示例示例 來源（舉例）來源（舉例） 活性（微生物） 細(xì)菌發(fā)酵菌 人員水外界空氣設(shè)備，工具輔料，原料藥 無菌藥品消費中污染的來源污染類型污染類型 示例示例 來源（舉例）來源（舉例） 內(nèi)毒素（通常和浮游細(xì)菌不相關(guān)） 來自某種生物（通常為水生）的細(xì)胞壁殘渣 暴露一段時候之后的濕設(shè)備更換零部

4、件或者容器/密封裝置 無菌藥品消費中污染的來源o藥品可以經(jīng)過各種方式被污染。如，無效的清潔規(guī)程能夠會殘留產(chǎn)品或清潔劑在設(shè)備上。o消費操作人員本身帶來的污染。無菌藥品消費中污染的來源o消費工人在運輸一種物料從一個區(qū)域到另一個區(qū)域時沒有采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施而將污染物帶到第二個區(qū)域，再或者是浮游粒子經(jīng)過設(shè)備傳到消費區(qū)域。人員 & 無菌消費o以下安康問題制止進(jìn)入無菌區(qū)域以下安康問題制止進(jìn)入無菌區(qū)域o大面積開口的損傷或燒傷大面積開口的損傷或燒傷o傷風(fēng)發(fā)熱時的唇皰疹傷風(fēng)發(fā)熱時的唇皰疹o嚴(yán)重的頭皮屑嚴(yán)重的頭皮屑o(jì)皮炎皮炎, 濕疹濕疹o曬傷曬傷 (起皮起皮)o痤瘡痤瘡o真菌真菌/細(xì)菌感染細(xì)菌感染o咳嗽咳

5、嗽o流鼻涕或者打噴嚏流鼻涕或者打噴嚏o結(jié)膜炎結(jié)膜炎人員 & 無菌消費o非消費人員的無菌操作認(rèn)識不強(qiáng)而導(dǎo)致環(huán)境、設(shè)備、藥品的污染；o 目前的無菌防護(hù)安裝無法保證人員本身帶來的污染。人員人員 & 無菌消費無菌消費o無菌操作人員不及時消毒或者進(jìn)入百級操作區(qū)域未消毒；o 無菌操作人員的運動或動作過大會帶來塵埃、人體排泄物以及微生物的添加和污染。o無菌操作人員能夠穿越無菌消費區(qū)域凈化死角而被污染。人員 & 無菌消費o動作過多；o人數(shù)過多；o操作人員經(jīng)常待在A級干凈區(qū)；o無菌工藝操作人員在取沉降碟時接觸到了地板，未進(jìn)展手消毒，然后立刻實施了干擾操作；人員 & 無菌消費o操作

6、人員將無菌鑷子拿出無菌區(qū)100級，帶入10000級背景區(qū)域，放在10000級房間的推車上。這是無菌操作僅有的滅菌鑷子。然后，操作人員又在無菌工藝消費線上再次運用這把鑷子處置無菌產(chǎn)品。設(shè)備 & 無菌消費 除菌過濾設(shè)備能夠存在如下風(fēng)險：除菌過濾設(shè)備能夠存在如下風(fēng)險：濾芯的除菌效果沒有驗證；濾芯的除菌效果沒有驗證；在完好性測試中忽視了過濾系統(tǒng)的完好性測試；在完好性測試中忽視了過濾系統(tǒng)的完好性測試；在濾芯滅菌后安裝過程能夠帶入污染；在濾芯滅菌后安裝過程能夠帶入污染；設(shè)備 & 無菌消費o采取一道過濾濾芯，假設(shè)破裂后會呵斥加大的損失；o采用一道過濾濾芯，假設(shè)放在無菌區(qū)能夠會對無菌環(huán)境引起微

7、生物污染；o濾芯的反復(fù)運用沒有經(jīng)過充分的驗證。o過濾操作未盡能夠接近灌裝點設(shè)備 & 無菌消費 普通情況下隧道烘箱有如下風(fēng)險：普通情況下隧道烘箱有如下風(fēng)險：隧道內(nèi)傳送帶下有許多碎玻璃和微粒；隧道內(nèi)傳送帶下有許多碎玻璃和微粒；隧道進(jìn)出口的壓差設(shè)計不合理，會影響隧道內(nèi)隧道進(jìn)出口的壓差設(shè)計不合理，會影響隧道內(nèi)的熱風(fēng)流向；的熱風(fēng)流向；排風(fēng)口沒有防倒灌設(shè)備，在停產(chǎn)時會有外部空排風(fēng)口沒有防倒灌設(shè)備，在停產(chǎn)時會有外部空氣進(jìn)入污染；氣進(jìn)入污染；遠(yuǎn)紅外加熱方式的滅菌隧道內(nèi)部溫差可到達(dá)遠(yuǎn)紅外加熱方式的滅菌隧道內(nèi)部溫差可到達(dá)50以上，而且遠(yuǎn)紅外石英管有能夠脫屑以上，而且遠(yuǎn)紅外石英管有能夠脫屑產(chǎn)生微粒的污染。產(chǎn)

8、生微粒的污染。設(shè)備 & 無菌消費 濕熱設(shè)備存在如下風(fēng)險：濕熱設(shè)備存在如下風(fēng)險：有的采用工業(yè)蒸汽滅菌，多臟污，有熱源；有的采用工業(yè)蒸汽滅菌，多臟污，有熱源；沒有進(jìn)展不同裝載方式的滅菌驗證，尤其是比沒有進(jìn)展不同裝載方式的滅菌驗證，尤其是比較擁堵物品最內(nèi)部的驗證。如一包膠塞、一較擁堵物品最內(nèi)部的驗證。如一包膠塞、一盒鋁蓋；盒鋁蓋；空氣過濾器的完好性沒有測試，穿透后外部空空氣過濾器的完好性沒有測試，穿透后外部空氣進(jìn)入滅菌箱內(nèi)污染已滅菌的物品；氣進(jìn)入滅菌箱內(nèi)污染已滅菌的物品；設(shè)備 & 無菌消費 灌封設(shè)備存在如下風(fēng)險：灌封設(shè)備存在如下風(fēng)險：設(shè)備自動化程度不高，人員的污染會加大；設(shè)備自動化程

9、度不高，人員的污染會加大；設(shè)備運轉(zhuǎn)不穩(wěn)定，會增大微生物污染的時機(jī)；設(shè)備運轉(zhuǎn)不穩(wěn)定，會增大微生物污染的時機(jī)；設(shè)備清潔不凈，會出現(xiàn)交叉污染和微生物污染。設(shè)備清潔不凈，會出現(xiàn)交叉污染和微生物污染。設(shè)備 & 無菌消費 無菌操作區(qū)灌封管路和器具存在如下風(fēng)險：無菌操作區(qū)灌封管路和器具存在如下風(fēng)險：軟銜接長時間運用易老化，難以處置；軟銜接長時間運用易老化，難以處置；器具長時間裝配清洗會對系統(tǒng)密封效果呵斥影器具長時間裝配清洗會對系統(tǒng)密封效果呵斥影響；響；滅菌后的存放不當(dāng)有能夠污染；滅菌后的存放不當(dāng)有能夠污染；裝配清洗后安裝有能夠被人員和環(huán)境污染；裝配清洗后安裝有能夠被人員和環(huán)境污染；工藝 &

10、無菌消費 干熱滅菌工藝存在的風(fēng)險如下：干熱滅菌工藝存在的風(fēng)險如下：干熱滅菌驗證不徹底，無法確定滅菌箱和所選干熱滅菌驗證不徹底，無法確定滅菌箱和所選滅菌條件的除熱源效果；滅菌條件的除熱源效果；滅菌的裝載方式影響滅菌效果；滅菌的裝載方式影響滅菌效果；隧道滅菌時間控制不好，無法保證滅菌時間；隧道滅菌時間控制不好，無法保證滅菌時間；百級走漏能夠呵斥污染；百級走漏能夠呵斥污染；滅菌隧道的察看窗密封不嚴(yán)密。滅菌隧道的察看窗密封不嚴(yán)密。工藝 & 無菌消費o干熱滅菌工藝的驗證沒有思索剛開場和最后的玻璃瓶的除菌除熱源效果，由于此時玻璃瓶后面的隧道是空的，風(fēng)流流向和溫度都不同于滿載時的情況；工藝 &

11、; 無菌消費 濕熱滅菌工藝存在的風(fēng)險如下：濕熱滅菌工藝存在的風(fēng)險如下：裝載方式影響滅菌效果，有些物品內(nèi)部蒸汽無裝載方式影響滅菌效果，有些物品內(nèi)部蒸汽無法穿透滅菌；法穿透滅菌；沒有進(jìn)展不同裝載方式的驗證；沒有進(jìn)展不同裝載方式的驗證；工藝 & 無菌消費 過濾工藝存在的風(fēng)險有：過濾工藝存在的風(fēng)險有：沒有采用層級過濾，導(dǎo)致終端過濾器微生物數(shù)沒有采用層級過濾，導(dǎo)致終端過濾器微生物數(shù)量多，能夠出現(xiàn)微生物漏過的能夠；量多，能夠出現(xiàn)微生物漏過的能夠；采用超濾膜除菌不能到達(dá)除菌的要求；采用超濾膜除菌不能到達(dá)除菌的要求；有的企業(yè)選用有的企業(yè)選用 0.2um 的濾膜和濾芯，沒有思的濾膜和濾芯，沒有思索到是絕

12、對孔徑的除菌過濾，有能夠是相對索到是絕對孔徑的除菌過濾，有能夠是相對孔徑的濾芯；孔徑的濾芯；沒有進(jìn)展除菌過濾濾芯的微生物挑戰(zhàn)實驗。沒有進(jìn)展除菌過濾濾芯的微生物挑戰(zhàn)實驗。工藝 & 無菌消費 清洗工藝的主要風(fēng)險有：清洗工藝的主要風(fēng)險有：清洗不徹底，會加大微生物污染風(fēng)險，導(dǎo)致滅清洗不徹底，會加大微生物污染風(fēng)險，導(dǎo)致滅菌不徹底；菌不徹底；殘留藥品清洗不徹底會引起交叉污染。殘留藥品清洗不徹底會引起交叉污染。工藝 & 無菌消費 無菌操作環(huán)境清潔與消毒存在的風(fēng)險有：無菌操作環(huán)境清潔與消毒存在的風(fēng)險有：清潔與消毒工藝沒有經(jīng)過驗證，制定不科學(xué)，清潔與消毒工藝沒有經(jīng)過驗證，制定不科學(xué)，有能夠帶來微

13、生物污染；有能夠帶來微生物污染；消毒劑不輪換，微生物易產(chǎn)生耐藥性；消毒劑不輪換，微生物易產(chǎn)生耐藥性； 工藝 & 無菌消費o環(huán)境消毒不到位，死角地方易于繁殖微生物；o 消毒劑對芽孢的殺滅效果需求留意；o 消毒劑本身、消毒容器具都能夠帶有微生物；o 消毒劑長時間存放后消毒效果下降。工藝 & 無菌消費 非熱滅菌物品的除菌或消毒工藝存在的風(fēng)險：非熱滅菌物品的除菌或消毒工藝存在的風(fēng)險：電子產(chǎn)品和精細(xì)儀器受滅菌方式影響很大，能電子產(chǎn)品和精細(xì)儀器受滅菌方式影響很大，能夠無法保證無菌程度；夠無法保證無菌程度；物品的退出也有能夠污染無菌的物品。物品的退出也有能夠污染無菌的物品。物料 &

14、無菌消費 藥液在無菌過濾中主要存在的風(fēng)險有：藥液在無菌過濾中主要存在的風(fēng)險有：藥液除菌過濾前微生物程度很高，有能夠?qū)е滤幰撼^濾前微生物程度很高，有能夠?qū)е逻^濾后的藥液含有微生物；過濾后的藥液含有微生物；藥液假設(shè)營養(yǎng)成分比較高，清潔不徹底，有能藥液假設(shè)營養(yǎng)成分比較高，清潔不徹底，有能夠致使環(huán)境、設(shè)備繁殖細(xì)菌；夠致使環(huán)境、設(shè)備繁殖細(xì)菌； 藥液中的微生物種類也有能夠?qū)е鲁^濾不藥液中的微生物種類也有能夠?qū)е鲁^濾不徹底。徹底。物料 & 無菌消費 玻璃瓶的除菌過程中存在的風(fēng)險有：玻璃瓶的除菌過程中存在的風(fēng)險有：玻璃瓶有能夠在高溫下或碰撞擠壓下出現(xiàn)肉眼玻璃瓶有能夠在高溫下或碰撞擠壓下出現(xiàn)

15、肉眼無法察看的裂痕，而染菌。無法察看的裂痕，而染菌。 玻璃瓶的滅菌前微生物程度影響滅菌效果。玻璃瓶的滅菌前微生物程度影響滅菌效果。 玻璃瓶假設(shè)質(zhì)量不好，高溫下易破碎，而影響玻璃瓶假設(shè)質(zhì)量不好，高溫下易破碎，而影響灌封效果，間接導(dǎo)致藥品的污染。灌封效果，間接導(dǎo)致藥品的污染。廠房設(shè)備 & 無菌消費 無菌消費環(huán)境方面存在的風(fēng)險主要有無菌消費環(huán)境方面存在的風(fēng)險主要有:萬級背景的部分百級設(shè)計，會致使存在很多難萬級背景的部分百級設(shè)計，會致使存在很多難以凈化的死角，從而引起微生物污染；以凈化的死角，從而引起微生物污染；消費道路過長無菌室、無菌消費區(qū)域過大，會消費道路過長無菌室、無菌消費區(qū)域過大，會添

16、加微生物污染時機(jī)；添加微生物污染時機(jī)； 滅菌后的物品不在百級下面運輸和存放，會大滅菌后的物品不在百級下面運輸和存放，會大大添加微生物污染的概率；大添加微生物污染的概率； 人流物流以及進(jìn)出的通道沒有分開，會導(dǎo)致污人流物流以及進(jìn)出的通道沒有分開，會導(dǎo)致污染和交叉污染。染和交叉污染。廠房設(shè)備 & 無菌消費 回風(fēng)口的主要風(fēng)險有：回風(fēng)口的主要風(fēng)險有：有許多企業(yè)將總回風(fēng)口放在初效前，當(dāng)新風(fēng)壓有許多企業(yè)將總回風(fēng)口放在初效前，當(dāng)新風(fēng)壓力大、停電時很有能夠?qū)е滦嘛L(fēng)倒灌污染無力大、停電時很有能夠?qū)е滦嘛L(fēng)倒灌污染無菌區(qū)。有許多企業(yè)以為采用了電動閥來控制菌區(qū)。有許多企業(yè)以為采用了電動閥來控制法門防止倒灌，但是

17、還是不能做到萬無一失。法門防止倒灌，但是還是不能做到萬無一失。廠房設(shè)備 & 無菌消費o 無菌消費區(qū)域區(qū)和非無菌消費區(qū)域采用同一回風(fēng)口，這樣非無菌消費區(qū)域的非無菌空氣有能夠進(jìn)入無菌消費區(qū)域而導(dǎo)致污染。廠房設(shè)備 & 無菌消費o很多企業(yè)對于回風(fēng)口和回風(fēng)豎井衛(wèi)生不注重，很長時間也不進(jìn)展清潔。由于空調(diào)風(fēng)會帶走很多塵埃和微生物，這些塵埃和微生物很有能夠在回風(fēng)口和回風(fēng)豎井堆積，假設(shè)不經(jīng)常清潔，無法保證不會對無菌消費環(huán)境產(chǎn)生污染。廠房設(shè)備 & 無菌消費 高效過濾器的主要風(fēng)險有：高效過濾器的主要風(fēng)險有： 高效過濾器消費廠家僅用鈉焰法檢漏是不高效過濾器消費廠家僅用鈉焰法檢漏是不夠的，不能完

18、全證明其完好性的合格；夠的，不能完全證明其完好性的合格； 安裝后有能夠安裝位置密封不好，僅采用安裝后有能夠安裝位置密封不好，僅采用塵埃粒子檢測儀掃描不能完全保證安裝塵埃粒子檢測儀掃描不能完全保證安裝效果。普通采用采用效果。普通采用采用DOP 法、法、PAO 法法來檢測系統(tǒng)的完好性。來檢測系統(tǒng)的完好性。廠房設(shè)備 & 無菌消費o無菌消費區(qū)域采用部分百級，當(dāng)停產(chǎn)時不開風(fēng)機(jī)，百級內(nèi)不能充分自凈；o高效過濾器運用中的監(jiān)測不到位，出現(xiàn)走漏后無法及時發(fā)現(xiàn)。廠房設(shè)備 & 無菌消費無菌消費區(qū)域氣流流向不好能夠?qū)е碌娘L(fēng)險有：無菌消費區(qū)域氣流流向不好能夠?qū)е碌娘L(fēng)險有：萬級背景部分百級設(shè)計房間的氣流流

19、向很亂，萬級背景部分百級設(shè)計房間的氣流流向很亂，多個地方存在死角，容易導(dǎo)致塵埃和微生物多個地方存在死角，容易導(dǎo)致塵埃和微生物的聚集，從而污染經(jīng)過的人員和物品。的聚集，從而污染經(jīng)過的人員和物品。廠房設(shè)備 & 無菌消費 房間密閉性存在的主要風(fēng)險有：房間密閉性存在的主要風(fēng)險有：穿墻電管下端密封不好，污染物很有能夠經(jīng)穿墻電管下端密封不好，污染物很有能夠經(jīng)過穿墻的電管直接進(jìn)入無菌消費區(qū)域。過穿墻的電管直接進(jìn)入無菌消費區(qū)域。普通需求進(jìn)展里外兩頭的密封；普通需求進(jìn)展里外兩頭的密封； 墻體內(nèi)電源、插座內(nèi)部密封不好，這也是墻體內(nèi)電源、插座內(nèi)部密封不好，這也是污染源之一。污染源之一。廠房設(shè)備 &

20、無菌消費o 目前墻面與地面的銜接處普通采用密封膠來密封，但是密封效果不好。能夠?qū)е滤?、藥液直徑?jīng)過墻面與地面的銜接處進(jìn)入無菌消費區(qū)域而污染，也能夠?qū)е滤退幰涸阢暯犹幋媪舳敝澄⑸锒鴺O大的污染無菌消費區(qū)域。有的企業(yè)發(fā)現(xiàn)灌封室內(nèi)出現(xiàn)惡臭，后經(jīng)過檢查發(fā)現(xiàn)是配制室的水經(jīng)過銜接處流到回風(fēng)豎井內(nèi)，時間長后回風(fēng)豎井內(nèi)長霉發(fā)臭。廠房設(shè)備 & 無菌消費 地漏能夠帶來的風(fēng)險有：地漏能夠帶來的風(fēng)險有：液封高度不夠，極易干涸，使排水管道內(nèi)的臭氣液封高度不夠，極易干涸，使排水管道內(nèi)的臭氣返入室內(nèi)。返入室內(nèi)。 扣碗可以隨便取出，或由于管道內(nèi)的正壓引起扣扣碗可以隨便取出，或由于管道內(nèi)的正壓引起扣碗上浮，液封易被

21、管道內(nèi)構(gòu)成的負(fù)壓抽吸破壞，碗上浮，液封易被管道內(nèi)構(gòu)成的負(fù)壓抽吸破壞，都會使液封遭到破壞，導(dǎo)致臭氣溢出。都會使液封遭到破壞，導(dǎo)致臭氣溢出。 地下管道里爬上來的帶有病菌的蟑螂等害蟲和大地下管道里爬上來的帶有病菌的蟑螂等害蟲和大部分病菌容易經(jīng)過地漏進(jìn)入干凈區(qū)而污染干凈部分病菌容易經(jīng)過地漏進(jìn)入干凈區(qū)而污染干凈區(qū)。區(qū)。 地漏處置不干凈，易于殘留殘渣、微生物等。地漏處置不干凈，易于殘留殘渣、微生物等。廠房設(shè)備 & 無菌消費 緊縮空氣等氣源能夠存在的風(fēng)險有：緊縮空氣等氣源能夠存在的風(fēng)險有：沒有經(jīng)過除菌過濾會帶來微生物的污染；沒有經(jīng)過除菌過濾會帶來微生物的污染；過濾濾芯沒有經(jīng)過完好性檢測或者檢測的頻率

22、過濾濾芯沒有經(jīng)過完好性檢測或者檢測的頻率不夠，無法保證濾芯的過濾效果。不夠，無法保證濾芯的過濾效果。無菌任務(wù)服 & 無菌消費 無菌任務(wù)服存在著以下的風(fēng)險：無菌任務(wù)服存在著以下的風(fēng)險：多次滅菌有零落物；多次滅菌有零落物；破裂；或無法阻隔人體的污染；破裂；或無法阻隔人體的污染；與人體不匹配過于寬松出現(xiàn)污染物排放的縫隙；與人體不匹配過于寬松出現(xiàn)污染物排放的縫隙；無菌任務(wù)服 & 無菌消費o過緊人員不溫馨；o滅菌后被污染，在消費過程中會污染環(huán)境和產(chǎn)品；o無菌服管理不當(dāng)，已穿、未穿、已滅菌會交差污染。無菌手套 & 無菌消費o無菌手套存在如下的風(fēng)險：o 細(xì)微破裂無法肉眼察看，會引起操

23、作污染；o手套太緊，容易出汗，有能夠帶來污染；o 手套的后處置很關(guān)鍵，內(nèi)部污染物較多?？谡?& 無菌消費 口罩存在著如下的風(fēng)險：口罩存在著如下的風(fēng)險：戴的寬松，口腔中污染物會隨氣流進(jìn)入環(huán)境；戴的寬松，口腔中污染物會隨氣流進(jìn)入環(huán)境；過濾效果不好，不能阻隔口腔中污染物；過濾效果不好，不能阻隔口腔中污染物；太密，操作人員呼吸不好；太密，操作人員呼吸不好；材質(zhì)不好，本身零落物多；材質(zhì)不好，本身零落物多；口罩的反復(fù)運用滅菌問題?？谡值姆磸?fù)運用滅菌問題。清潔工具 & 無菌消費 清潔工具存在的微生物風(fēng)險主要有：清潔工具存在的微生物風(fēng)險主要有：短絲易掉毛的抹布普通較厚，這樣微生物容短絲易掉毛的

24、抹布普通較厚，這樣微生物容易殘留其中，不易清潔和滅菌；易殘留其中，不易清潔和滅菌；海綿吸頭由于內(nèi)部小孔很多而且厚度很大，海綿吸頭由于內(nèi)部小孔很多而且厚度很大，微生物和塵埃特別易于在內(nèi)殘留和繁殖，微生物和塵埃特別易于在內(nèi)殘留和繁殖，要清潔根本是不能夠的。普通情況下海要清潔根本是不能夠的。普通情況下海綿不能在高溫下滅菌，所以消毒劑浸泡綿不能在高溫下滅菌，所以消毒劑浸泡也不能完全保證海綿吸頭的無菌。也不能完全保證海綿吸頭的無菌。清潔工具 & 無菌消費o 拖把的手桿由于很長和內(nèi)部為空的，而且有很多塑料件，所以選用高溫滅菌也不太能夠，消毒劑擦拭和浸泡也不現(xiàn)實，這樣也易于帶進(jìn)微生物污染。消毒劑 &

25、amp; 無菌消費 酒精存在的微生物污染風(fēng)險主要有：酒精存在的微生物污染風(fēng)險主要有：酒精配制沒有采用無菌過濾，導(dǎo)致配制出來的酒精配制沒有采用無菌過濾，導(dǎo)致配制出來的 75酒精能夠含有微生物；酒精能夠含有微生物； 酒精的除菌過濾器沒有針對性的選擇疏水性濾酒精的除菌過濾器沒有針對性的選擇疏水性濾芯，能夠?qū)е鲁^濾效果不好；芯，能夠?qū)е鲁^濾效果不好；酒精不是采用無菌的容器、也不是在無菌區(qū)域酒精不是采用無菌的容器、也不是在無菌區(qū)域存放，能夠會帶來后期的微生物污染；存放，能夠會帶來后期的微生物污染；酒精的存放沒有規(guī)定時間，沒有思索到揮發(fā)性，酒精的存放沒有規(guī)定時間，沒有思索到揮發(fā)性，致使酒精的濃度達(dá)

26、不到消毒效果。致使酒精的濃度達(dá)不到消毒效果。無菌藥品消費、控制中的質(zhì)量保證各個方面小容量注射劑消費的無菌管理無菌藥品消費的管理要點o防止微生物污染防止微生物污染o防止熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素的污染防止熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素的污染o防止產(chǎn)品中有異物防止產(chǎn)品中有異物o裝量準(zhǔn)確裝量準(zhǔn)確污染是可以控制的o大多數(shù)污染可以經(jīng)過如人流和物流的合理設(shè)計，清潔工藝的適當(dāng)規(guī)劃和運用，綜合員工培訓(xùn)，防護(hù)服和空氣過濾等措施控制在一個可接受程度。 * 包括設(shè)計及維護(hù)QA/QC日常無菌保證消毒操作偏向&環(huán)境控制趨勢HVAC/公用工程工藝 人流 物流 規(guī)劃無菌工藝 消費線廠房/房間人員培育基灌裝無菌制劑影響產(chǎn)質(zhì)量量主要環(huán)節(jié)o注射

27、劑產(chǎn)品工藝研發(fā)、設(shè)計和轉(zhuǎn)移 o注射劑溶液配制操作 o注射劑溶液除菌過濾 o注射劑培育基灌裝 o濕熱滅菌操作與控制 o干熱滅菌柜和除熱源操作 o干熱隧道滅菌和除熱源操作 o無菌操作區(qū)域更衣 o注射劑包裝容器灌裝與密閉操作o注射劑檢驗和取樣操作環(huán)境監(jiān)測方法外表監(jiān)測該當(dāng)對產(chǎn)品接觸外表、地面、墻以及設(shè)備進(jìn)展定期監(jiān)測接觸碟 用于平整外表取樣面積25cm2培育基要凸起，高于碟子邊緣培育基中含有中和劑外表擦試法-用于非規(guī)那么外表擦拭面積大約為25cm2定性或定量外表取樣必需遵照無菌取樣操作使污染消費過程的關(guān)鍵外表的風(fēng)險最小化擦拭法和接觸碟法都可以運用環(huán)境監(jiān)測方法浮游菌監(jiān)測撞擊式，離心式和膜過濾明膠取樣儀必需

28、取一定體積的空氣取樣體積必需有代表性儀器必需經(jīng)過校驗沉降菌監(jiān)測沉降碟在空氣中的暴露時間為30-60 分鐘時間過長能夠?qū)е颅傊傻?，在灌裝過程中需求改換。只能給出定性和半定量的數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)必需結(jié)合空氣浮游菌的取樣結(jié)果進(jìn)展評價環(huán)境監(jiān)測取樣地點必需基于微生物污染的風(fēng)險取樣點必需在產(chǎn)品或組件暴露的區(qū)域周圍取樣，比如：在灌裝針頭處凍干機(jī)產(chǎn)品裝載處膠塞鍋部件無菌銜接操作部位操作人員活動頻繁處但不會影響消費進(jìn)程低級別的區(qū)域以較低頻率進(jìn)展監(jiān)測并監(jiān)控趨勢環(huán)境監(jiān)測每次進(jìn)入，手套都必需取樣但不能在消毒過后馬上取樣定期的對著裝的其他部位進(jìn)展取樣干凈室的操作人員必需定期的驗證來闡明本人在更衣時衣服未受污染更衣資質(zhì)確認(rèn)。環(huán)境

29、監(jiān)測污染程度與趨勢GMP法規(guī)上的限制值僅供參考。企業(yè)必需根據(jù)不同的區(qū)域制定警戒和糾偏限制值。必需思索單個結(jié)果值 - 平均值能夠掩蓋了不可接受的情況必需求有書面的操作規(guī)程規(guī)定數(shù)據(jù)回想和超越限制所采取的行動趨勢分析報告對于人員和環(huán)境的短期和長期結(jié)果分析報告環(huán)境監(jiān)測結(jié)果必需歸檔在批消費記錄里微生物菌群的明顯改動必需引起注重。環(huán)境監(jiān)測消毒劑消毒劑的適用性、有效性、局限性以及消毒規(guī)程程都必需評價必需制定最少接觸時間對于A/B級區(qū)的消毒劑必需是無菌級別的，包裝在無菌容器內(nèi)，并在明確的效期內(nèi)運用必需證明對工廠內(nèi)的常規(guī)菌群有效必需運用殺孢子劑假設(shè)在環(huán)境中發(fā)現(xiàn)孢子，可以“噴霧的方式消毒部件和設(shè)備消毒的操作規(guī)程必

30、需足夠的詳盡，以確珍重現(xiàn)性配制，任務(wù)順序，接觸時間從不良趨勢中檢出的微生物必需檢測它們對于日常運用消毒劑的耐受性。環(huán)境監(jiān)測制藥用水假設(shè)條件允許，需檢測大腸菌群及或假單胞菌群該菌群能夠會導(dǎo)致生物膜的產(chǎn)生。非腸道用藥制劑用水必需檢測熱原。限制必需小于0.25 EU/mL水的微生物檢測用R2A 瓊脂此種培育基對于水中的微生物的復(fù)活提供低營養(yǎng)在30-35C 至少培育5天。取樣程序必需遵照消費過程中的操作規(guī)程。緊縮空氣/氮氣/CO2必需監(jiān)測非活性粒子和微生物。取樣時運用減壓口以提供穩(wěn)定的氣流，驗證時必需思索這些要求無菌檢測o無菌檢測是無菌產(chǎn)品釋放時進(jìn)展的一項質(zhì)量控制檢測o該方法有有顯著統(tǒng)計學(xué)局限性 只能

31、檢測大范圍的污染o取樣o藥典中規(guī)定了檢測樣品的數(shù)量及體積。o在無菌工藝消費的產(chǎn)品，必需對灌裝過程的前、中、后以及消費過程有干擾和中斷后消費的產(chǎn)品進(jìn)展取樣。o對于最終滅菌的產(chǎn)品，必需在先前識別的冷點處進(jìn)展取樣。o取樣數(shù)量必需可以滿足復(fù)檢。無菌檢測o解釋和復(fù)試o不應(yīng)檢出污染菌o除非可以證明實驗失敗是由于與產(chǎn)品無關(guān)的緣由引起的，方能進(jìn)展復(fù)測o歐洲藥典規(guī)范o(a) 無菌檢查時環(huán)境監(jiān)控結(jié)果不符合要求o(b) 回想無菌實驗過程，發(fā)現(xiàn)運用了可疑的方法，導(dǎo)致結(jié)果不符合要求o(c) 陰性對照有微生物生長o(d)供試品中生長的微生物經(jīng)鑒定后確證是因無菌實驗中所運用的物品或無菌操作技術(shù)不當(dāng)引起的。無菌檢測o解釋和復(fù)

32、試o當(dāng)出現(xiàn)情況(a), (b) 或 (c)時應(yīng)中止實驗o假設(shè)實驗終了進(jìn)展的抑制實驗未出現(xiàn)挑戰(zhàn)菌的生長，也以為實驗無效o出現(xiàn)情況(d)時必需用細(xì)菌鑒定的方法證明無菌實驗分別的微生物經(jīng)鑒定來自實驗物料例如培育基和/或環(huán)境o必需運用遺傳學(xué)基因鑒定方法o取一樣樣品數(shù)進(jìn)展復(fù)試o復(fù)試中有任何微生物生長，判產(chǎn)品不符合規(guī)定人員 & 無菌消費 1. 1.著裝著裝正確的衣服尺寸正確的衣服尺寸不能混淆衣服類別不能混淆衣服類別 ( (一次性一次性 & & 非一次性非一次性) )穿戴未損壞的衣服穿戴未損壞的衣服不能戴珠寶不能戴珠寶 ( (包括結(jié)婚戒指包括結(jié)婚戒指) )不能化裝不能化裝不涂指甲油不

33、涂指甲油 ( (包括假指甲包括假指甲) )不戴手表不戴手表人員 & 無菌消費o無菌操作人員的更衣能夠是非常大的微生物污染風(fēng)險，由于在更衣過程中保證更衣室的無菌程度也很困難，而且人體污染源在更衣過程中很有能夠污染無菌服。因此，兩套無菌服非常重要，外面的無菌服要求嚴(yán)厲做到在無菌的更衣室更衣，并且確保不被人體污染。o關(guān)于更衣過程有很多種，從減少微生物污染的風(fēng)險角度而言，建議戴手套和戴口罩在穿好內(nèi)層無菌服之后進(jìn)展，然后再穿上外層無菌服。人員 & 無菌消費n手套手套n用用70% 異丙醇有規(guī)律的噴洗手異丙醇有規(guī)律的噴洗手n在碰到任何物體前和后都需求噴洗在碰到任何物體前和后都需求噴洗n在繼續(xù)

34、進(jìn)展操作前使雙手枯燥在繼續(xù)進(jìn)展操作前使雙手枯燥(約約10秒秒)n在進(jìn)展手指微生物監(jiān)測前不要對手套進(jìn)展消毒在進(jìn)展手指微生物監(jiān)測前不要對手套進(jìn)展消毒n損壞的手套必需在無菌區(qū)域外立刻交換損壞的手套必需在無菌區(qū)域外立刻交換n眼睛維護(hù)眼睛維護(hù)n在無菌區(qū)域幾乎一切時間都需求配戴護(hù)目鏡，不能戴在頭在無菌區(qū)域幾乎一切時間都需求配戴護(hù)目鏡，不能戴在頭部，配戴時不能有角度。部，配戴時不能有角度。n在更衣室用異丙醇擦拭來對護(hù)目鏡進(jìn)展除霧在更衣室用異丙醇擦拭來對護(hù)目鏡進(jìn)展除霧n允許在護(hù)目鏡下配戴近視允許在護(hù)目鏡下配戴近視/遠(yuǎn)視鏡遠(yuǎn)視鏡人員 & 無菌消費n姿態(tài)姿態(tài)n不能靠在外表上不能靠在外表上n不要擠壓任務(wù)服不

35、要擠壓任務(wù)服n使身體遠(yuǎn)離產(chǎn)品使身體遠(yuǎn)離產(chǎn)品n身體站直以最小化破壞氣流身體站直以最小化破壞氣流n堅持手臂在腰線或以上堅持手臂在腰線或以上n動作動作n沉思熟慮的的沉思熟慮的的, 緩慢的，平滑的緩慢的，平滑的n不能奔跑不能奔跑n防止不用要的動作防止不用要的動作n當(dāng)不參與工藝操作時，操作者應(yīng)站或坐當(dāng)不參與工藝操作時，操作者應(yīng)站或坐人員 & 無菌消費講話講話無不用要的說話無不用要的說話不能大聲呼喊除非確實需求不能大聲呼喊除非確實需求不能經(jīng)過洞口，進(jìn)出口不能經(jīng)過洞口，進(jìn)出口 或氣閘進(jìn)展交流或氣閘進(jìn)展交流假設(shè)打噴嚏遠(yuǎn)離產(chǎn)品假設(shè)打噴嚏遠(yuǎn)離產(chǎn)品人員 & 無菌消費行為行為不能觸摸地板。當(dāng)有物品跌落

36、，假設(shè)不會產(chǎn)生風(fēng)險不能觸摸地板。當(dāng)有物品跌落，假設(shè)不會產(chǎn)生風(fēng)險的話可以在日清潔終了時去除。的話可以在日清潔終了時去除。關(guān)鍵區(qū)域設(shè)備在分開該區(qū)域后，在重新進(jìn)入消費形關(guān)鍵區(qū)域設(shè)備在分開該區(qū)域后，在重新進(jìn)入消費形狀時需求再滅菌或再清潔，如有需求。狀時需求再滅菌或再清潔，如有需求。如有需求運用滅菌的工具。如有需求運用滅菌的工具。人員 & 無菌消費8.數(shù)量數(shù)量人員數(shù)量應(yīng)該經(jīng)過驗證證明對無菌環(huán)境的相關(guān)目的沒有人員數(shù)量應(yīng)該經(jīng)過驗證證明對無菌環(huán)境的相關(guān)目的沒有影響才干確定最大的人員數(shù)量。影響才干確定最大的人員數(shù)量。人員 & 無菌消費9.9.非消費人員的進(jìn)入非消費人員的進(jìn)入實踐上，無菌消費區(qū)域污

37、染最大的人員實踐上，無菌消費區(qū)域污染最大的人員不是操作人員，而是非消費人員，比不是操作人員，而是非消費人員，比如觀賞人員、設(shè)備維修人員、質(zhì)量檢如觀賞人員、設(shè)備維修人員、質(zhì)量檢驗人員等。驗人員等。人員 & 無菌消費n非消費人員由于沒有經(jīng)過專業(yè)的非消費人員由于沒有經(jīng)過專業(yè)的微生物知識、無菌更衣要求和無微生物知識、無菌更衣要求和無菌操作要求培訓(xùn)，在更衣過程以菌操作要求培訓(xùn)，在更衣過程以及無菌消費區(qū)域的操作等很有能及無菌消費區(qū)域的操作等很有能夠會給無菌消費區(qū)域帶來微生物夠會給無菌消費區(qū)域帶來微生物的污染。因此應(yīng)該嚴(yán)厲控制非消的污染。因此應(yīng)該嚴(yán)厲控制非消費人員進(jìn)入無菌消費區(qū)域，假設(shè)費人員進(jìn)入無菌

38、消費區(qū)域，假設(shè)需求進(jìn)入，應(yīng)該經(jīng)過仔細(xì)培訓(xùn)并需求進(jìn)入，應(yīng)該經(jīng)過仔細(xì)培訓(xùn)并有無菌消費區(qū)域人員帶著和監(jiān)控。有無菌消費區(qū)域人員帶著和監(jiān)控。人員 & 無菌消費10.10.人員資質(zhì)人員資質(zhì)對于無菌消費區(qū)域的操作人員建議選擇對于無菌消費區(qū)域的操作人員建議選擇有耐性的女性、中專以上學(xué)歷。由于有耐性的女性、中專以上學(xué)歷。由于無菌消費區(qū)域要求嚴(yán)厲，需求操作人無菌消費區(qū)域要求嚴(yán)厲，需求操作人員長時間堅持按照員長時間堅持按照SOP SOP 和相關(guān)要求任和相關(guān)要求任務(wù)，因此女同志更加適宜。而且無菌務(wù)，因此女同志更加適宜。而且無菌操作涉及到的知識很多，因此需求具操作涉及到的知識很多，因此需求具備醫(yī)藥背景的具備中專以上的人員，備醫(yī)藥背景的具備中專以上的人員，這樣該無菌操作人員易于了解和接受這樣該無菌操作人員易于了解和接受相關(guān)的知識。相關(guān)的知識。清潔 & 消毒o一切產(chǎn)品接觸部分必需清潔，枯燥然后消毒或滅菌oCIP & SIP (在線清潔 & 在線滅菌)o形狀標(biāo)識o防止已清潔和未清潔物品的潛在混淆o一切的員工都必需時辰按照SOP定義的程序進(jìn)展操作清潔 & 消毒o需求確定