肉芽腫性血管炎

1、肉芽腫性血管炎 肉芽腫性血管炎（Granulomatosis with Polyangiitis, GPA），既往稱為韋格納肉芽腫（Wegeners granulomatosis, WG）。是一種壞死性肉芽腫性血管炎，屬自身免疫性疾病。該病病變累及小動脈、靜脈及毛細血管，偶爾累及大動脈，其病理以血管壁的炎癥為特征，主要侵犯上、下呼吸道和腎臟，通常以鼻黏膜和肺組織的局灶性肉芽腫性炎癥為開始，繼而進展為血管的彌漫性壞死性肉芽腫性炎癥。臨床常表現(xiàn)為鼻和副鼻竇炎、肺病變和進行性腎功能衰竭。還可累及關(guān)節(jié)、眼、皮膚，亦可侵及眼、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)及耳等。治療可分為3期，即誘導緩解、維持緩解以及控制復發(fā)。目前認

2、為未經(jīng)治療的GPA患者的預后較差。 疾病簡介 肉芽腫性血管炎（Granulomatosis with Polyangiitis, GPA），既往稱為韋格納肉芽腫（Wegeners granulomatosis, WG）。是一種壞死性肉芽腫性血管炎，屬自身免疫性疾病。該病在1931年由Klinger首次描述，在1936年由Wegener進一步作了病理學的描述。該病病變累及小動脈、靜脈及毛細血管，偶爾累及大動脈，其病理以血管壁的炎癥為特征，主要侵犯上、下呼吸道和腎臟，通常以鼻黏膜和肺組織的局灶性肉芽腫性炎癥為開始，繼而進展為血管的彌漫性壞死性肉芽腫性炎癥。臨床常表現(xiàn)為鼻和副鼻竇炎、肺病變和進行性腎

3、功能衰竭。還可累及關(guān)節(jié)、眼、皮膚，亦可侵及眼、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)及耳等。無腎臟受累者被稱為局限性肉芽腫性血管炎。 流行病學與病因 該病男性略多于女性，從兒童到老年人均可發(fā)病，最近報道的年齡范圍在5 - 91歲之間發(fā)病，但中年人多發(fā)，4050歲是本病的高發(fā)年齡，平均年齡為41歲。各種人種均可發(fā)病，根據(jù)美國Gary S. Hoffma的研究，GPA的發(fā)病率為每30000-50000人中有一人發(fā)病，其中97%的患者是高加索人，2%為黑人，1%為其他種族。我國發(fā)病情況尚無統(tǒng)計資料。未經(jīng)治療的GPA病死率可高達90%以上，經(jīng)激素和免疫抑制劑治療后，GPA的預后明顯改善。盡管該病有類似炎性過程，但尚無獨立的致

4、病因素，病因至今不明。 臨床表現(xiàn) GPA臨床表現(xiàn)多樣，可累及多系統(tǒng)。典型的GPA有三聯(lián)征：上呼吸道、肺和腎病變。 一般癥狀 可以起病緩慢，持續(xù)一段時間，也可表現(xiàn)為快速進展性發(fā)病。病初癥狀包括發(fā)熱、疲勞、抑郁、納差、體重下降、關(guān)節(jié)痛、盜汗、尿色改變和虛弱。其中發(fā)熱最常見。發(fā)熱有時是由鼻竇的細菌感染引起。 上呼吸道癥狀 大部分患者以上呼吸道病變?yōu)槭装l(fā)癥狀。通常表現(xiàn)是持續(xù)地流鼻涕，而且不斷加重。流鼻涕可來源于鼻竇的分泌，并導致上呼吸道的阻塞和疼痛。伴有鼻黏膜潰瘍和結(jié)痂，鼻出血、唾液中帶血絲，鼻竇炎可以是緩和的，嚴重的GPA鼻中隔穿孔，鼻骨破壞，出現(xiàn)鞍鼻。咽鼓管的阻塞能引發(fā)中耳炎，導致聽力喪失。而后者

5、常是患者的第一主訴。部分患者可因聲門下狹窄出現(xiàn)聲音嘶啞，及呼吸喘鳴。 下呼吸道癥狀 肺部受累是本病基本特征之一，約50%的患者在起病時既有肺部表現(xiàn)，總計80%以上的患者將在整個病程中出現(xiàn)肺部病變。胸悶、氣短、咳嗽、咯血以及胸膜炎是最常見的癥狀，及肺內(nèi)陰影。大量肺泡性出血較少見，但一旦出現(xiàn)，則可發(fā)生呼吸困難和呼吸衰竭。有約1/3的患者肺部影像學檢查有肺內(nèi)陰影，可缺乏臨床癥狀。查體可有叩濁、呼吸音減低以及濕啰音等體征。因為支氣管內(nèi)膜受累以及疤痕形成，55%以上的患者在肺功能檢測時可出現(xiàn)阻塞性通氣功能障礙，另有30% 40%的患者可出現(xiàn)限制性通氣功能障礙以及彌散功能障礙。 腎臟損害 大部分病例有腎臟

6、病變，出現(xiàn)蛋白尿，紅、白細胞及管型尿，嚴重者伴有高血壓和腎病綜合征，終可導致腎功能衰竭，是GPA的重要死因之一。無腎臟受累者稱為局限型GPA，應警惕部分患者在起病時無腎臟病變，但隨病情進展可逐漸發(fā)展至腎小球腎炎。 眼受累 眼受累的最高比例可至50%以上，其中約15%的患者為首發(fā)癥狀。GPA可累及眼的任何區(qū)域，可表現(xiàn)為眼球突出、視神經(jīng)及眼肌損傷、結(jié)膜炎、角膜潰瘍、表層鞏膜炎、虹膜炎、視網(wǎng)膜血管炎、視力障礙等。 皮膚粘膜 多數(shù)患者有皮膚粘膜損傷，表現(xiàn)為下肢可觸及的紫癜、多形紅斑、斑疹、瘀點（斑）、丘疹、皮下結(jié)節(jié)、壞死性潰瘍形成以及淺表皮膚糜爛等。其中皮膚紫癜最為常見。 神經(jīng)系統(tǒng) 很少有GPA患者以

7、神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，但仍有約1/3的患者在病程中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變?；颊咭酝庵苌窠?jīng)病變最常見，多發(fā)性單神經(jīng)炎是主要的病變類型，臨床表現(xiàn)為對稱性的末梢神經(jīng)病變。肌電圖以及神經(jīng)傳導檢查有助于外周神經(jīng)病變的診斷。 關(guān)節(jié)病變 關(guān)節(jié)病變在GPA中較為常見，發(fā)病時約30%的患者有關(guān)節(jié)病變，全部病程中可有約70%的患者關(guān)節(jié)受累。多數(shù)表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛以及肌痛，1/3的患者可出現(xiàn)對稱性、非對稱性以及游走性關(guān)節(jié)炎（可為單關(guān)節(jié)、寡關(guān)節(jié)或多關(guān)節(jié)的腫脹和疼痛）。 其他 GPA也可累及心臟而出現(xiàn)心包炎、心肌炎。胃腸道受累時可出現(xiàn)腹痛、腹瀉以及出血；尸檢時可發(fā)現(xiàn)脾臟受損（包括壞死、血管炎以及肉芽腫形成）。泌尿生殖系統(tǒng)系統(tǒng)（

8、不包括腎臟），如膀胱炎、睪丸炎、附睪炎等受累較少見。尚有肉芽腫侵及腦垂體引發(fā)尿崩癥的病例報道。 診斷 GPA的診斷時間平均為5 - 15個月。國外資料報道其中40%的診斷是在不到三個月的時間里得出的，10%可長達5 - 15年才被診斷。為了達到最有效的治療，GPA早期診斷至關(guān)重要。無癥狀患者可通過血清學檢查ANCA以及鼻竇和肺臟的CT掃描有助于診斷。上呼吸道、支氣管內(nèi)膜及腎臟活檢是診斷的重要依據(jù)，病理顯示肺及皮膚小血管和類纖維蛋白變性，血管壁有中性粒細胞浸潤，局灶性壞死性血管炎，上、下呼吸道有壞死性肉芽腫形成，和腎病理為局灶性、節(jié)段性、新月體性壞死性腎小球腎炎，免疫熒光檢測無或很少免疫球蛋白以

9、及補體沉積。當診斷困難時，必要進可行胸腔鏡或開胸活檢以提供診斷的病理依據(jù)。目前GPA的診斷標準仍采用1990年美國風濕病學院分類標準： 1990年美國風濕病學院GPA分類標準 1鼻或口腔炎癥痛性或無痛性口腔潰瘍，膿性或血性鼻腔分泌物 2胸片異常胸片示結(jié)節(jié)、固定浸潤病灶或空洞 3尿沉渣異常鏡下血尿（RBC5/高倍視野）或出現(xiàn)紅細胞管型 4病理性肉芽腫性炎性改變動脈壁或動脈周圍，或血管（動脈或微動脈）外區(qū)有中性粒細胞浸潤 符合2條或2條以上時可診斷為GPA，診斷的敏感性和特異性分別為88.2%和92.0%。 GPA在臨床上常被誤診，為了能早期診斷，對有以下情況者應反復進行活組織檢查：不明原因的發(fā)熱

10、伴有呼吸道癥狀；慢性鼻炎及副鼻竇炎，經(jīng)檢查有粘膜糜爛或肉芽組織增生；眼、口腔粘膜有潰瘍、壞死或肉芽腫；肺內(nèi)有可變性結(jié)節(jié)狀陰影或空洞；皮膚有紫癜、結(jié)節(jié)、壞死和潰瘍等。 治療 治療可分為3期，即誘導緩解、維持緩解以及控制復發(fā)。循證醫(yī)學顯示糖皮質(zhì)激素加環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療有顯著療效，特別是腎臟受累以及具有嚴重呼吸系統(tǒng)疾病的患者，應作為首選治療方案。目前認為未經(jīng)治療的GPA患者的預后較差。 1、糖皮質(zhì)激素：活動期用潑尼松1.0 - 1.5 mgkg-1d-1。用46周，病情緩解后減量并以小劑量維持。對嚴重病例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、呼吸道病變伴低氧血癥如肺泡出血、進行性腎功能衰竭，可采用沖擊療法；甲基潑尼松

11、龍1.0 g/d3天，第4天改口服潑尼松1.01.5mg/kg/d，然后根據(jù)病情逐漸減量。 2、免疫抑制劑 （1）環(huán)磷酰胺:通常給予每天口服1.5 - 2 mg/kg，也可用200mg，隔日一次。對病情平穩(wěn)的患者可用1 mg/kg維持。對嚴重病例給予1.0g沖擊治療，每3 4周一次，同時給予每天口服100mg?；蛎?周給予靜滴0.6g0.8g。環(huán)磷酰胺是治療本病的基本藥物，可使用一年或數(shù)年，撤藥后患者能長期緩解。用藥期間注意觀察不良反應，如骨髓抑制等。循證醫(yī)學顯示，環(huán)磷酰胺能顯著地改善GPA患者的生存期，但不能完全控制腎臟等器官損害的進展。筆者曾觀察到一例患者間斷應用環(huán)磷酰胺，總量達60g，控

12、制良好。 （2）硫唑嘌呤：為嘌呤類似藥，有抗炎和免疫抑制雙重作用，有時可替代環(huán)磷酰胺。一般用量為1 4 mg. kg-1.d-1，總量不超過200 mg/d。但需根據(jù)病情及個體差異而定，用藥期間應監(jiān)測不良反應。如環(huán)磷酰胺不能控制，可合并使用硫唑嘌呤或改用硫唑嘌呤。 （3）甲氨蝶呤：一般用量為10 25mg，一周一次，口服、肌注或靜注療效相同，如環(huán)磷酰胺不能控制可合并使用之。 （4）環(huán)孢霉素A：作用機理為抑制IL-2合成，抑制T淋巴細胞。優(yōu)點為無骨髓抑制作用。但免疫抑制作用也較弱。常用劑量為3 5mg/kg/d。 （5）嗎替麥考酚酯：初始用量1.5g/d，分2 3次口服，維持3月，維持劑量1.0

13、g/d，分2 3次口服，維持6 9月。 （6）丙種球蛋白：靜脈用丙種球蛋白（IVIG）通過Fc介導的免疫調(diào)節(jié)作用，通過Fab干擾抗原反應或參與抗獨特型抗體交叉作用而抑制抗體形成，抑制T淋巴細胞增殖及減少自然殺傷細胞的活性。大劑量丙球還具有廣譜抗病毒、細菌及其他病抗體作用。一般與激素及其他免疫抑制劑合用，劑量為300 400mg/kg/d，連用5 7天。 （7）化療方案：對一些難治性的患者，筆者曾在臨床上試用了用于淋巴瘤的CHOP化療方案，取得了一定的療效。 3、其他治療 （1）復方新諾明片(trimethoprim/sulfamethoxazole，SMZ Co)：對于病變局限于上呼吸道以及已

14、用潑尼松和環(huán)磷酰胺控制病情者，可選用復方新諾明片進行抗感染治療( 2 6片/日)，認為有良好療效，能預防復發(fā)，延長生存時間。在使用免疫抑制劑和激素治療時，應注意預防卡氏肺囊蟲感染所致的肺炎，約6%的GPA患者在免疫抑制治療的過程出現(xiàn)卡氏肺囊蟲肺炎，并可成為GPA的死亡原因。 （2）生物制劑：利妥昔單抗即抗CD-20單克隆抗體可以清除B細胞，以往臨床上主要用于治療淋巴瘤，目前已經(jīng)有兩項隨機對照臨床試驗證實該藥能夠誘導ANCA相關(guān)血管炎（包括GPA、變應性肉芽腫性血管炎和顯微鏡下多血管炎）緩解。另外，已經(jīng)有臨床試驗證實依那西普（Etanercept）對GPA無效。 （3）血漿置換：對活動期或危重病

15、例，可用血漿置換治療作為臨時治療。但需與激素及其他免疫抑制劑合用。 （4）急性期患者如出現(xiàn)腎衰則需要透析，55% - 90%的患者能恢復足夠的功能。 4.對于聲門下狹窄、支氣管狹窄等患者可以考慮外科治療。預后 GPA通過用藥尤其是糖皮質(zhì)激素加環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療和嚴密的隨診，能誘導和維持長期的緩解。近年來，GPA的早期診斷和及時治療，提高了治療效果。過去，未經(jīng)治療的GPA平均生存期是5個月，82%的患者一年內(nèi)死亡，90%多的患者兩年內(nèi)死亡。目前大部分患者在正確治療下能維持長期緩解。影響預后的主要因素是難以控制的感染和不可逆的腎臟損害，年齡57歲以上，血肌酐升高是預后不良因素。此外，ANCA的類型對

16、治療的反應和預后似乎無關(guān)，但有抗PR3抗體的患者若不治療有可能病情更活動，進展更迅速。故早期診斷、早期治療、力爭在腎功能損害之前給予積極治療，可明顯改善預后。 護理 1.一級預防 (1)加強營養(yǎng)，增強體質(zhì)。 (2)預防和控制感染，提高自身免疫功能。 (3)避免風寒濕，避免過累，忌煙酒，忌吃辛辣食物。 (4)室外活動時保護眼用眼罩防護及鼻部的保護。 2.二級預防 早期診斷，了解眼、鼻感染情況，做好臨床觀察，早期發(fā)現(xiàn)各個系統(tǒng)的損害，早期治療，主要控制眼、鼻的感染。 3.三級預防 注意肺、腎、心及皮膚病變，并注意繼發(fā)性金黃色葡萄球菌感染的發(fā)生。此外，神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)亦可能被累及。GPA鼻竇內(nèi)肉芽腫

17、組織充填 GPA鼻部受累導致鞍鼻 GPA導致的聲門下狹窄 GPA右肺肉芽腫組織 GPA導致的新月體性腎小球腎炎 腎臟損害 大部分病例有腎臟病變，出現(xiàn)蛋白尿，紅、白細胞及管型尿，嚴重者伴有高血壓和腎病綜合征，終可導致腎功能衰竭，是GPA的重要死因之一。無腎臟受累者稱為局限型GPA，應警惕部分患者在起病時無腎臟病變，但隨病情進展可逐漸發(fā)展至腎小球腎炎。 神經(jīng)系統(tǒng) 很少有GPA患者以神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，但仍有約1/3的患者在病程中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變?；颊咭酝庵苌窠?jīng)病變最常見，多發(fā)性單神經(jīng)炎是主要的病變類型，臨床表現(xiàn)為對稱性的末梢神經(jīng)病變。肌電圖以及神經(jīng)傳導檢查有助于外周神經(jīng)病變的診斷。 （3）甲氨蝶呤：一般用量為10 25mg，一周一次，口服、肌注或靜注療效相同，如環(huán)磷酰胺不能控制可合并使用之。 （4）環(huán)孢霉素A：作用機理為抑制IL-2合成，抑制T淋巴細胞。優(yōu)點為無骨髓抑制作用。但免疫抑制作用也較弱。常用劑量為3 5mg/kg/d。 （5）嗎替麥考酚酯：初始用