PRT與NSAID導(dǎo)致的消化道黏膜損傷課件

1、1第一頁(yè)，共三十三頁(yè)。2關(guān)鍵(gunjin)信息波利特的高PKa值使其抑酸更強(qiáng)效，控酸更持久恢復(fù)因NSAID導(dǎo)致的胃黏液和黏蛋白分泌的失衡, 及胃十二指腸粘膜損傷與依賴(lài)細(xì)胞色素P450酶代謝的藥物間相互作用少 第二頁(yè)，共三十三頁(yè)。33非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）q全球應(yīng)用最廣泛的藥物全球應(yīng)用最廣泛的藥物 - 抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱、抗血小板凝聚治療風(fēng)濕性疾病 RA，OA預(yù)防(yfng)心腦血管疾病lASC，PCI(經(jīng)皮冠狀A(yù)介入術(shù))，DES（置入藥物洗脫支架）預(yù)防結(jié)直腸息肉、結(jié)腸癌早老性癡呆？q每天每天30003000萬(wàn)人服用萬(wàn)人服用NSAIDsNSAIDs，全球使用者達(dá)，全球使用者達(dá)5 5億億中

2、華消化(xiohu)雜志 2003；23（12）748-750第三頁(yè)，共三十三頁(yè)。4NSAIDs相關(guān)性胃病(wi bn)的發(fā)生率u 約19%應(yīng)用NSAIDs者會(huì)出現(xiàn)上腹部不適、隱痛、惡心、 嘔吐、上腹飽脹、噯氣、食欲減退等癥狀。而50%-80%的 NSAIDs治療患者導(dǎo)致的消化道并發(fā)癥為非癥狀性的u 接近一半長(zhǎng)期應(yīng)用NSAIDs者經(jīng)內(nèi)鏡檢查有上消化道黏膜損傷u 1520%的NSAIDs應(yīng)用者內(nèi)鏡下可發(fā)現(xiàn)胃潰瘍， 5-8%的 內(nèi)鏡下可發(fā)現(xiàn)十二指腸(sh rzhchng)潰瘍Drugs,1997, 53(1);6-19.Gastroenterology, 2001;120:594606.J Pai

3、n and Sympt Manag, 2003, 25: S32-40第四頁(yè)，共三十三頁(yè)。5NSAIDs導(dǎo)致胃粘膜損傷(snshng)：高危因素服用NSAID者增加2-4倍胃腸道損傷(snshng)的風(fēng)險(xiǎn)Rev Gastroenterol disord.2003;3(4)30-39高危因素危險(xiǎn)增加(倍數(shù))年齡65歲2.5-3.5高劑量/多種NSAID（NSAID+Aspirin）2-4同用抗凝藥（warfarin等）3同用激素2潰瘍病史/近期出現(xiàn)潰瘍并發(fā)癥10第五頁(yè)，共三十三頁(yè)。6如何(rh)預(yù)防NSAIDs相關(guān)性胃腸損害？美國(guó)美國(guó)(mi u)(mi u)胃腸病學(xué)會(huì)：胃腸病學(xué)會(huì)：AGA 200

4、6AGA 2006GI低危組無(wú)危險(xiǎn)因素選擇使用導(dǎo)致潰瘍危險(xiǎn)性最小、最低有效劑量的NSAIDs GI中危組1 2 個(gè)危險(xiǎn)因素選擇使用導(dǎo)致潰瘍危險(xiǎn)性最小、最低有效劑量的NSAIDsPPI/胃粘膜保護(hù)劑GI高危組3 個(gè)危險(xiǎn)因素/合用激素/Aspirin / Warfarin激素：COX-2抑制劑Aspirin ：COX-2抑制劑+ PPI/胃粘膜保護(hù)劑warfarin ：COX-2抑制劑+胃粘膜保護(hù)劑GI極高危組近期出現(xiàn)潰瘍并發(fā)癥者避免同時(shí)使用各種NSAIDCOX-2抑制劑+ PPI/胃粘膜保護(hù)劑第六頁(yè)，共三十三頁(yè)。7波利特具有(jyu)最高的pKa解離值 pKa是PPI活化能力的衡量指標(biāo)(zhbi

5、o) pKa值越高，PPI在分泌小管內(nèi) 的活化成分(離子型藥物)濃度越 高，抑酸效果越快,越強(qiáng)，越持久活化(huhu)型原型10 Pka-pH =Biol Chem. 1997; 272(36): 22438-22446Aliment Pharmacol Ther 2002: 16 (suppl. 1) : 31-33第七頁(yè)，共三十三頁(yè)。8u抑制(yzh)多數(shù)區(qū)域胃腺上的質(zhì)子泵u在弱酸環(huán)境下充分抑制質(zhì)子泵第八頁(yè)，共三十三頁(yè)。9 波利特更快速有效地抑制(yzh)胃酸8名日本男性健康志愿者接受(jishu)三向交叉試驗(yàn)24小時(shí)監(jiān)測(cè)胃內(nèi)PH值*p0.01vs. 治療治療(zhlio)前前 (Pair

6、ed t-test)Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1811-1817第九頁(yè)，共三十三頁(yè)。10雷貝拉唑恢復(fù)(huf)因萘普生導(dǎo)致的胃黏液和黏蛋白分泌的失衡第十頁(yè)，共三十三頁(yè)。11臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)(shj)q雙盲，安慰劑對(duì)照，交叉試驗(yàn), q健康(jinkng)志愿者， Hp陰性，n=21萘普生萘普生 500 mg BID 500 mg BID + +雷貝拉唑雷貝拉唑 20 mg QD20 mg QD治療(zhlio)前治療后胃液收集和分析萘普生萘普生 500 mg BID +安慰劑安慰劑0 天1周洗脫期 2周治療前治療后0 天1周萘普生萘普生 500 mg BID 50

7、0 mg BID + +雷貝拉唑雷貝拉唑 20 mg QD20 mg QD萘普生萘普生 500 mg BID +安慰劑安慰劑Digestive Diseases and Sciences, 2005, 50 (2): 357365第十一頁(yè)，共三十三頁(yè)。12雷貝拉唑恢復(fù)(huf)因萘普生導(dǎo)致的黏蛋白分泌的減少Digestive Diseases and Sciences, 2005; 50(2):357365 P = 0.003,萘普生/安慰劑 vs 基線(xiàn)(jxin). P = 0.003,萘普生/雷貝拉唑 vs萘普生/安慰劑 .在五肽胃泌素刺激(cj)下第十二頁(yè)，共三十三頁(yè)。13結(jié)論(jiln

8、)q萘普生加服雷貝拉唑顯著恢復(fù)： 在五肽胃泌素刺激下，因萘普生導(dǎo)致的黏蛋白分泌的減少(P =0.003) 在基礎(chǔ)環(huán)境下萘普生引起(ynq)的胃黏液分泌減少 （增加 47%; P 0.01) 在五肽胃泌素刺激下，因萘普生導(dǎo)致的胃黏液分泌的減少（增加22%）Digestive Diseases and Sciences, 2005; 50 (2): 357365第十三頁(yè)，共三十三頁(yè)。14雷貝拉唑增加(zngji)黏液和黏蛋白的含量q雷貝拉唑是唯一的經(jīng)測(cè)試（奧美拉唑，蘭索拉唑）能增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)(shyn)動(dòng)物的胃粘蛋白 含量的PPI 1q雷貝拉唑這種獨(dú)特的藥理作用最近已經(jīng)在人類(lèi)中證實(shí)2 ：給藥7天后，雷貝

9、拉唑 使胃液中胃黏液的含量顯著增加了124% (P 0.001)， 胃黏蛋白的含量顯著增 加了167% (P 0.0001)21. Takiuchi H, Asada S, Umegaki E, et al.: Effects of proton pump inhibitors: omeprazole, lansoprazole, and E-3810 on the gastric mucin. 1404P, 1994 (abstract)2. Dig Dis Sci 2003; 48 (2): 322 - 328N = 21 asymptomatic, H. pylori - negativ

10、e volunteers第十四頁(yè)，共三十三頁(yè)。15Dig Dis Sci 2003; 48 (2): 322 - 328雷貝拉唑顯著增加胃液中黏液(niny)和黏蛋白的含量雙盲交叉(jioch)試驗(yàn)*p0.05* p0.001 * p0.000121例Hp陰性志愿者接受(jishu)1周雷貝拉唑治療第十五頁(yè)，共三十三頁(yè)。16雷貝拉唑保護(hù)因阿司匹林引起(ynq)的胃十二指腸粘膜損傷Aliment Pharmacol Ther 2008, 27, 498503第十六頁(yè)，共三十三頁(yè)。17雷貝拉唑組使服用阿司匹林后第2天胃后壁的平均病變(bngbin)數(shù)量顯著減少，使第4天十二指腸球部的病變數(shù)量顯著減

11、少Aliment Pharmacol Ther 2008, 27, 498503健康(jinkng)志愿者服用阿司匹林和雷貝拉唑20mg或安慰劑Day 4胃前壁胃前壁Day 4Day 4Day 2胃前壁胃前壁Day 2胃后壁胃后壁Day 4胃后壁胃后壁Day 2十二指腸十二指腸球部球部Day 4十二指腸十二指腸球部球部n=15每組第十七頁(yè)，共三十三頁(yè)。18雷貝拉唑組使服用(f yn)阿司匹林后第2天和第4天胃十二指腸黏膜的 Lanza# 評(píng)分顯著減少Aliment Pharmacol Ther 2008, 27, 498503隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照(duzho)試驗(yàn)# Lanza 評(píng)分用于觀察

12、胃十二指腸黏膜的損傷(snshng)程度健康志愿者服用阿司匹林和雷貝拉唑20mg或安慰劑n=15第十八頁(yè)，共三十三頁(yè)。19結(jié)論(jiln)q雷貝拉唑成功預(yù)防(yfng)阿司匹林引起的胃及十二指腸黏膜糜爛，并降低Lanza 評(píng)分。Aliment Pharmacol Ther 2008, 27, 498503第十九頁(yè)，共三十三頁(yè)。20雷貝拉唑可以有效治療(zhlio)NSAID引起的潰瘍第二十頁(yè)，共三十三頁(yè)。21試驗(yàn)(shyn)設(shè)計(jì)q本統(tǒng)計(jì)調(diào)查對(duì)象包括38名接受NSAID治療的病人，上消化道內(nèi)視鏡檢查發(fā)現(xiàn)(fxin)潰瘍病變（開(kāi)放潰瘍）直徑3毫米q雷貝拉唑： 10mg, q.d. 根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度

13、可提高到20mg, q.d. q標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)間為8周(在胃或吻合口潰瘍的情況下)，十二指腸潰瘍的治療時(shí)間為6周q在開(kāi)始治療和治療結(jié)束時(shí)行內(nèi)鏡檢查 World J Gastroenterol 2009; 15 (40): 5097-5102第二十一頁(yè)，共三十三頁(yè)。22雷貝拉唑可以有效治療(zhlio)NSAID引起的潰瘍World J Gastroenterology 2009; 15 (40): 5097-5102胃和吻合(wnh)口潰瘍治療8周，十二指腸潰瘍治療6周*一人從10 mg 轉(zhuǎn)為 20 mg，一人從20 mg 轉(zhuǎn)為 10 mg：雙氯芬酸鈉、洛索洛芬、氯諾昔康 10 mg 組20 mg

14、 組改變劑量組*總計(jì)胃潰瘍71.4%(15/21)75.0%(9/12)50%(1/2)71.4%(25/35)十二指腸潰瘍66.7%(2/3)-66.7%(2/3)總計(jì)70.8%(17/24)75.0%(9/12)50%(1/2)71.1%(27/38)內(nèi)鏡下治愈率第二十二頁(yè)，共三十三頁(yè)。23PPI越依賴(lài)CYP代謝(dixi), 控酸程度越有差異Aliment. Pharmacol Ther. 1999；13(Suppl.3), 27-36 Digest Liver Dis 2002:34:461-467第二十三頁(yè)，共三十三頁(yè)。24波利特與由細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝(dixi)的藥物相互作

15、用的可能性很低藥物相互作用PPI鎮(zhèn)靜催眠藥地西泮抗凝藥華法林抗癲癇藥苯妥英平喘藥茶堿免疫抑制劑他克莫司 波利特-奧美拉唑+-？蘭索拉唑-*+泮托拉唑-埃索美拉唑+?？+ 有相互作用 - 無(wú)相互作用 ？無(wú)數(shù)據(jù) *矛盾的結(jié)果Drug safety 2006; 29(9): 769-784第二十四頁(yè)，共三十三頁(yè)。25q氯吡格雷通過(guò)抑制血小板凝集而應(yīng)用于急性冠脈綜合癥和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療qAmerican Heart Association / American College of Cardiology針對(duì)這些病人推薦使用氯吡格雷和阿司匹林q但此類(lèi)藥物具有增加消化道潰瘍及胃腸道出血(ch xi)的

16、潛在風(fēng)險(xiǎn)q為降低此類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)（ACCF）、美國(guó)胃腸道疾病學(xué)會(huì)（ACG）以及美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）于2008年聯(lián)合發(fā)表專(zhuān)家共識(shí)，建議為接受抗血小板或/和NSAIDs治療的患者積極應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）。 建議為接受抗血小板或/和NSAIDs治療(zhlio)的患者積極應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑（PPI)JAMA. 2009 Aug 26;302(8):849-57J Clin Pharmacol. 2009 May;49(5):506-12 Am Coll of Cardio, Am Coll of Gastroenterol, Am Heart Asso. 2008 expert

17、consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use. J Gastroenterol. 2008;103:2890-2907 第二十五頁(yè)，共三十三頁(yè)。26q氯吡格雷也主要通過(guò)P450酶代謝1,2q低劑量阿司匹林( s p ln)激活體內(nèi)CYP2C19活性3q氯吡格雷與奧美拉唑同時(shí)服用，由于都通過(guò)CYP2C19代謝，氯吡格雷的有效性降低，從而增加心血管事件的發(fā)生機(jī)率41. N Engl J Med. 2009 Jan 22;360(4):363-752. P

18、ol Arch Med Wewn.2009 Sept;119:564-83. Clinical pharmacology and therapeutics. 2003. 73(3):264-2714. Journal of the American College of Cardiology 2010; 56(24):1-16 氯吡格雷通過(guò)(tnggu)CYP2C19 酶代謝第二十六頁(yè)，共三十三頁(yè)。27奧美拉唑與氯吡格雷相互作用的機(jī)制(jzh)細(xì)胞色素P450 (CYP2C19)：氯吡格雷與奧美拉唑的共同代謝途徑，奧美拉唑可競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP2C19活性降低活性氯吡格雷血藥濃度降低血小板聚集抑制

19、率心血管事件發(fā)生率可能上升N Engl J Med. 2009;360(4):363-375.第二十七頁(yè)，共三十三頁(yè)。28MEDCO研究顯示：部分(b fen)PPI顯著削弱了氯吡格雷的效應(yīng)主要心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（%）n=2307n=3257n=1653n=785與單用(dn yn)氯吡格雷相比，P0.0001 第二十八頁(yè)，共三十三頁(yè)。29波利特波利特 與與氯吡格雷同用不影響(yngxing)血小板聚集前瞻研究：127例冠狀動(dòng)脈疾病(jbng)患者分兩組：雷貝拉唑組 n=29;無(wú)雷貝拉唑組 n=98。所有人服用氯吡格雷 Abstracts from Scientific Sessions

20、AHA 2009, Circulation 2009, 120, (18) S1033, Supplement P=NS第二十九頁(yè)，共三十三頁(yè)。30波利特與華發(fā)林合用，相比于其他(qt)PPI ，未觀察到血小板凝集延遲和出血事件雷貝拉唑組 10 mg/天n=114 蘭索拉唑組 15 mg/天n=126P心肺分流術(shù)時(shí)間122.9 + 44.9121.9 + 42.3n.s.術(shù)后引流量 (ml)538.2 + 416.9461.5 + 315.9n.s.需血小板輸注的患者25 (21.9%)19 (15.1%)n.s.INR* (手術(shù)后4天)1.66 + 0.872.06 + 1.030.0011

21、出血事件070.0151*INR (international normalized ratio):反映(fnyng)血小板凝集時(shí)間回顧性， 觀察(gunch)研究患者心臟手術(shù)后服用華發(fā)林3mg, 4天Thorac Cardiov Surg 2008; 56: 274277第三十頁(yè)，共三十三頁(yè)。31簡(jiǎn)明處方資料波利特 PARIET衛(wèi)材 Eisai 成份成份 雷貝拉唑鈉 Rabeprazole Sodium 適應(yīng)癥適應(yīng)癥 胃、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、反流性食管炎、卓-艾綜合征。輔助用于胃、十二指腸潰瘍患者根除幽門(mén)螺桿菌 用法用量用法用量 成人推薦劑量為 10mg qd，根據(jù)病情可增加到20mg qd。療程：通常為6-8周。根除幽門(mén)螺桿菌：同時(shí)口服本品10mg、阿莫西林750mg、克拉霉素