T-細(xì)胞激活課件

1、T-細(xì)胞激活 T T 細(xì)胞細(xì)胞(xbo)(xbo)激活激活T Cell Activation第一頁(yè)，共二十九頁(yè)。T-細(xì)胞激活T細(xì)胞激活和增殖涉及細(xì)胞激活和增殖涉及(shj)的分子與信的分子與信號(hào)號(hào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程T細(xì)胞功能性亞群的分化細(xì)胞功能性亞群的分化記憶記憶T細(xì)胞細(xì)胞超抗原超抗原第二頁(yè)，共二十九頁(yè)。T-細(xì)胞激活T細(xì)胞細(xì)胞(xbo)激活和增殖涉及的分子與信號(hào)激活和增殖涉及的分子與信號(hào)第一信號(hào)第一信號(hào)（抗原信號(hào)）（抗原信號(hào)）第二信號(hào)第二信號(hào)（協(xié)同（協(xié)同(xitng)刺激信刺激信號(hào)）號(hào)）CK信號(hào)信號(hào)TCR-肽肽-MHC三元三元(sn yun)體體 + CD4/CD8CD3胞內(nèi)段胞內(nèi)段IT

2、AM轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)CD28-B7 IL-2與與IL-2R（使（使T增殖）增殖）IL-12、IL-4、IL-23使使T分化分化第三頁(yè)，共二十九頁(yè)。T-細(xì)胞激活第四頁(yè)，共二十九頁(yè)。T-細(xì)胞激活T細(xì)胞抗原識(shí)別信號(hào)細(xì)胞抗原識(shí)別信號(hào)(xnho)的轉(zhuǎn)導(dǎo)的轉(zhuǎn)導(dǎo) pathway Apathway B pathway CPKCcalcineurinMAP kinasePIP2 DAG + IP3 Ras-GDP Ras-GTP Ca2+ RafPLC- SosNF-ATOCTNF- BAP-1NF-ATOCT PKC Grb-2I- BNF- BNF- BNF-AT NF-AT-p c-Jun c-FosAK

3、TB7CD28 PI 3-KLATSLP-76ZAP-70Peptide-MHCTCR Lck FynCD45 CD4 PTPdomainsY505pITAMITAMYpYpNUCLEUSCELLMEMBRANEIL-2 geneYpYpYpGSK3GadsNCK細(xì)胞骨架重排細(xì)胞骨架重排免疫免疫(miny)突觸突觸PIPI P3第五頁(yè)，共二十九頁(yè)。T-細(xì)胞激活TCRCD3ITAM受體交聯(lián)成簇受體交聯(lián)成簇偶聯(lián)偶聯(lián)PTK活化活化(huhu)（Lck、Fyn）ITAM ITAM 磷酸化（活化磷酸化（活化(huhu)(huhu)）招募招募(zhom)(zhom)胞漿胞漿PTK（ZAP-70）PTK磷酸

4、化磷酸化（活化）（活化）激活銜接蛋白激活銜接蛋白第六頁(yè)，共二十九頁(yè)。T-細(xì)胞激活PLC- PIP2DAG + IP3GEF（Sos） 激活激活(j hu)PKC活化活化(huhu)鈣調(diào)磷鈣調(diào)磷酸酶酸酶活化活化MAP激酶激酶(jmi)級(jí)聯(lián)反應(yīng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)活化轉(zhuǎn)錄因子（活化轉(zhuǎn)錄因子（NF- B、 NFAT、 AP-1）與特異性基因的啟動(dòng)子結(jié)合，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄與特異性基因的啟動(dòng)子結(jié)合，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)位轉(zhuǎn)位第七頁(yè)，共二十九頁(yè)。T-細(xì)胞激活CD3和和CD4的胞內(nèi)的胞內(nèi)段連接段連接(linji)有有PTKCD3的胞內(nèi)段具有的胞內(nèi)段具有(jyu)ITAM結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)第八頁(yè)，共二十九頁(yè)。T-細(xì)胞激活 Src famil

5、y: Lck, Fyn, Lyn, Blk Tyrosine kinase Syk family: ZAP-70, Syk Jak family: Jak1, Jak2, Jak3 Protein kinase Csk family: Csk Protein kinase C (PKC) Serine/threonine MAP kinase (MAP: mitogen-activation kinase protein) PI 3 kinase (PI: phosphatylinositide) Tyrosine phosphatase CD45 Protein phosphatase Se

6、rine/threonine Calcineurin 鈣調(diào)磷酸酶鈣調(diào)磷酸酶 phosphatase Protein kinases and protein phosphatases in T/B activation蛋白激酶蛋白激酶蛋白蛋白(dnbi)磷酸酶磷酸酶蛋白蛋白(dnbi)酪氨酸激酶酪氨酸激酶PTK蛋白蛋白(dnbi)酪氨酸磷酸酶酪氨酸磷酸酶PTP蛋白激酶蛋白激酶蛋白絲蛋白絲/蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶P第九頁(yè)，共二十九頁(yè)。T-細(xì)胞激活I(lǐng)TAM 基序基序 ( (免疫免疫(miny)(miny)受體酪氨酸激活基序受體酪氨酸激活基序) )immunoreceptor tyrosine base

7、d activation motifimmunoreceptor tyrosine based activation motif以以 YxxL/V 4 4個(gè)氨基酸殘基為個(gè)氨基酸殘基為基本基本(jbn)(jbn)結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)的序列序列存在存在(cnzi)(cnzi)于于CD3、 Ig Ig 、Fc RIII(CD16)、Fc RI等等活化性受體的胞內(nèi)段活化性受體的胞內(nèi)段（T T、B B、NKNK、肥大細(xì)胞）、肥大細(xì)胞）其酪氨酸被磷酸化后，可招募含有其酪氨酸被磷酸化后，可招募含有SH2SH2結(jié)構(gòu)域的一些游離結(jié)構(gòu)域的一些游離胞漿分子，參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)胞漿分子，參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)為為T(mén)、B細(xì)胞

8、轉(zhuǎn)導(dǎo)抗原刺激信號(hào)所必需細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)抗原刺激信號(hào)所必需第十頁(yè)，共二十九頁(yè)。T-細(xì)胞激活第十一頁(yè)，共二十九頁(yè)。T-細(xì)胞激活第十二頁(yè)，共二十九頁(yè)。T-細(xì)胞激活銜接蛋白：銜接蛋白：LAT（、（、SLP-76） 招募招募 Grb-2、Gads和和PLC- 磷脂磷脂(ln zh)酰肌醇途徑酰肌醇途徑Grb-2 招募招募 GEF（Sos） MAP激酶途徑激酶途徑Gads 招募招募 NCK 免疫突觸形成免疫突觸形成第十三頁(yè)，共二十九頁(yè)。T-細(xì)胞激活第十四頁(yè)，共二十九頁(yè)。T-細(xì)胞激活鳥(niǎo)苷酸置換因子(ynz)：guanine nucleotide exchange factor， GEF小G蛋白：small GTP-

9、binding protein第十五頁(yè)，共二十九頁(yè)。T-細(xì)胞激活Erk- and Jnk-pathways in MAP kinase-related signaling cascade?PakRafMekkMekLnkkErkJnkFosJunAP-1RasRac,cdc42 T activation B activation/StressGTP proteinMAPKKKKMAPKKKMAPKKMAPKTranscriptionfactorp38第十六頁(yè)，共二十九頁(yè)。T-細(xì)胞激活協(xié)同刺激信號(hào)協(xié)同刺激信號(hào)(xnho)的轉(zhuǎn)導(dǎo)的轉(zhuǎn)導(dǎo) pathway Apathway B pathway CPKC

10、calcineurinMAP kinasePIP2 DAG + IP3 Ras-GDP Ras-GTP Ca2+ RafPLC- SosNF-ATOCTNF- BAP-1NF-ATOCT PKC Grb-2I- BNF- BNF- BNF-AT NF-AT-p c-Jun c-FosAKTB7CD28 PI 3-KLATSLP-76ZAP-70Peptide-MHCTCR Lck FynCD45 CD4 PTPdomainsY505pITAMITAMYpYpNUCLEUSCELLMEMBRANEIL-2 geneYpYpYpGSK3GadsNCK細(xì)胞骨架重排細(xì)胞骨架重排免疫免疫(miny)突觸

11、突觸PIPI P3第十七頁(yè)，共二十九頁(yè)。T-細(xì)胞激活細(xì)胞因子受體啟動(dòng)細(xì)胞因子受體啟動(dòng)(qdng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第十八頁(yè)，共二十九頁(yè)。T-細(xì)胞激活第十九頁(yè)，共二十九頁(yè)。T-細(xì)胞激活第二十頁(yè)，共二十九頁(yè)。T-細(xì)胞激活T細(xì)胞細(xì)胞(xbo)功能性亞群的分化功能性亞群的分化CD4 Th1 CD4 Th2 CD4 Th17 CD8 CTLTCR配體配體 pMHC II類(lèi)類(lèi) pMHC II類(lèi)類(lèi) pMHC II類(lèi)類(lèi) pMHC I類(lèi)類(lèi)誘導(dǎo)因子誘導(dǎo)因子 IL-12、IFN- IL-4 IL-23 IL-2轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子 STAT4 STAT6/GATA3 STAT3/ROR t STAT1/T-bet 表

12、面效應(yīng)分子表面效應(yīng)分子 CD40L、FasL CD40L FasL分泌效應(yīng)分子分泌效應(yīng)分子 IFN- 、TNF- 、 IL-4、5、10、13 IL-17、IL-17F 穿孔素、穿孔素、 IL-2、IL-3、 GM-CSF 顆粒酶、顆粒酶、 IFN- 、 TNF- 、GM-CSF TNF- 、 TNF- 主要靶目標(biāo)主要靶目標(biāo) 吞噬病原體的吞噬病原體的M Ag特異性特異性B 炎癥細(xì)胞炎癥細(xì)胞 感染感染(gnrn)病毒的靶細(xì)胞病毒的靶細(xì)胞應(yīng)答類(lèi)型應(yīng)答類(lèi)型 細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫 體液免疫體液免疫 炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng) 特異殺傷特異殺傷第二十一頁(yè)，共二十九頁(yè)。T-細(xì)胞激活naiveCD4 T Th0Th2Th

13、1Stat1T-bet Gata 3IL-12IL-4IL-12R 1 / 2IFNR1/ IFNR2c IL-4R IFN- TNF IL-2IL- 4IL- 5IL-13CCR3, 4, 8 CxCR7CxCR3CCR5 Stat 4 Stat 6AgMHCcostimulationROR tIL-17IL- 17F Stat3IL-23Il-23R IL-12R1 Th17IFN- CD4 T 細(xì)胞細(xì)胞(xbo)功能性亞群的分化功能性亞群的分化第二十二頁(yè)，共二十九頁(yè)。T-細(xì)胞激活CD8 CTL的分化的分化(fnhu)與作用與作用第二十三頁(yè)，共二十九頁(yè)。T-細(xì)胞激活第二十四頁(yè)，共二十九頁(yè)。

14、T-細(xì)胞激活記憶性記憶性T細(xì)胞細(xì)胞(xbo)效應(yīng)效應(yīng)(xioyng)性記憶性記憶T細(xì)胞（細(xì)胞（TEM） 中樞性記憶中樞性記憶T細(xì)胞（細(xì)胞（TCM） 保護(hù)性記憶保護(hù)性記憶 反應(yīng)性記憶反應(yīng)性記憶 外周炎癥組織外周炎癥組織 外周淋巴器官外周淋巴器官 直接發(fā)揮效應(yīng)作用直接發(fā)揮效應(yīng)作用 分化成效應(yīng)細(xì)胞分化成效應(yīng)細(xì)胞第二十五頁(yè)，共二十九頁(yè)。T-細(xì)胞激活第二十六頁(yè)，共二十九頁(yè)。T-細(xì)胞激活超抗原超抗原(kngyun)對(duì)對(duì)T細(xì)胞的激活細(xì)胞的激活超抗原超抗原(superantigen)(superantigen)： 通過(guò)與通過(guò)與APC 上上MHC分子中的非多態(tài)性區(qū)域和分子中的非多態(tài)性區(qū)域和TCR中特定中特定V片斷結(jié)合，激活相應(yīng)片斷結(jié)合，激活相應(yīng)T細(xì)胞克隆細(xì)胞克隆特點(diǎn)：特點(diǎn)： 無(wú)需無(wú)需(wx)(wx)APC加工加工 無(wú)無(wú)MHC限制性限制性 非特異性，多克隆激活（非特異性，多克隆激活（2 2 20%20%）第二十七頁(yè)，共二十九頁(yè)。T-細(xì)胞激活第二十八頁(yè)，