第九章激 素--王鏡巖《生物化學》第三版筆記(完美打印版)

1、 第九章 激 素 第一節(jié) 概 述一、定義激素是生物體產(chǎn)生的，對機體代謝和生理機能發(fā)揮高效調節(jié)作用的化學信使分子。激素是由內(nèi)分泌腺或具有內(nèi)分泌機能的細胞產(chǎn)生的。內(nèi)分泌細胞是一些特殊分化的，對內(nèi)外環(huán)境條件變化敏感的感應細胞，當他們感應到內(nèi)外環(huán)境變化的刺激時，就合成并釋放某種激素。激素作為化學信使，不經(jīng)導管進入循環(huán)系統(tǒng)，將條件信息帶到特定的效應細胞，引起某種效應。直接接受激素調節(jié)的效應細胞，稱為該激素的靶細胞。因為激素是通過體液傳送到靶細胞發(fā)揮作用的，所以將激素調節(jié)稱為體液調節(jié)。體液調節(jié)在神經(jīng)系統(tǒng)的統(tǒng)一控制下，全面系統(tǒng)協(xié)調地調節(jié)著物質及能量代謝，從而協(xié)調生物的各項生理機能。神經(jīng)既可控制內(nèi)分泌系統(tǒng)的分

2、泌，又可以直接分泌激素，而某些激素也可以作用于神經(jīng)系統(tǒng)，如甲狀腺素可促進大腦發(fā)育。二、分類激素按其化學本質可分為三類：1.含氮激素 包括氨基酸衍生物激素、多肽激素和蛋白質激素。2.固醇激素 包括性激素和腎上腺皮質分泌的激素。3.脂肪酸激素 是二十酸衍生物，如前列腺素等。三、特點1.高度專一性 包括組織專一性和效應專一性。前者指激素作用于特定的靶細胞、靶組織、靶器官。后者指激素有選擇地調節(jié)某一代謝過程的特定環(huán)節(jié)。例如，胰高血糖素、腎上腺素、糖皮質激素都有升高血糖的作用，但胰高血糖素主要作用于肝細胞，通過促進肝糖原分解和加強糖異生作用，直接向血液輸送葡萄糖；腎上腺素主要作用于骨骼肌細胞，促進肌糖原

3、分解，間接補充血糖；糖皮質激素則主要通過刺激骨骼肌細胞，使蛋白質和氨基酸分解，以及促進肝細胞糖異生作用來補充血糖。激素的作用是從激素與受體結合開始的。靶細胞介導激素調節(jié)效應的專一性激素結合蛋白，稱為激素受體。受體一般是糖蛋白，有些分布在靶細胞質膜表面，稱為細胞表面受體；有些分布在細胞內(nèi)部，稱為細胞內(nèi)受體，如甲狀腺素受體。2.極高的效率 激素與受體有很高的親和力，因而激素可在極低濃度水平與受體結合，引起調節(jié)效應。激素在血液中的濃度很低，一般蛋白質激素的濃度為10-1010-12mol/L，其他激素在10-610-9mol/L。而且激素是通過調節(jié)酶量與酶活發(fā)揮作用的，可以放大調節(jié)信號。激素效應的強

4、度與激素和受體的復合物數(shù)量有關，所以保持適當?shù)募に厮胶褪荏w數(shù)量是維持機體正常功能的必要條件。例如，胰島素分泌不足或胰島素受體缺乏，都可引起糖尿病。3. 多層次調控 內(nèi)分泌的調控是多層次的。下丘腦是內(nèi)分泌系統(tǒng)的最高中樞，它通過分泌神經(jīng)激素，即各種釋放因子(RF)或釋放抑制因子(RIF)來支配垂體的激素分泌，垂體又通過釋放促激素控制甲狀腺、腎上腺皮質、性腺、胰島等的激素分泌。相關層次間是施控與受控的關系，但受控者也可以通過反饋機制反作用于施控者。如下丘腦分泌促甲狀腺素釋放因子(TRF)，刺激垂體前葉分泌促甲狀腺素(TSH)，使甲狀腺分泌甲狀腺素。當血液中甲狀腺素濃度升高到一定水平時，甲狀腺素也可

5、反饋抑制TRF和TSH的分泌。激素的作用不是孤立的。內(nèi)分泌系統(tǒng)不僅有上下級之間控制與反饋的關系，在同一層次間往往是多種激素相互關聯(lián)地發(fā)揮調節(jié)作用。激素之間的相互作用，有協(xié)同，也有拮抗。例如，在血糖調節(jié)中，胰高血糖素等使血糖升高，而胰島素則使血糖下降。他們之間相互作用，使血糖穩(wěn)定在正常水平。對某一生理過程實施正反調控的兩類激素，保持著某種平衡，一旦被打破，將導致內(nèi)分泌疾病。激素的合成與分泌是由神經(jīng)系統(tǒng)統(tǒng)一調控的。第二節(jié) 激素的作用機理 激素的調節(jié)效應是由專一性激素受體介導的。激素到達靶細胞后，與相應的受體結合，形成激素受體復合物，后者將激素信號轉化為一系列細胞內(nèi)生化過程，表現(xiàn)為調節(jié)效應。兩類定位

6、不同的受體，發(fā)揮調節(jié)作用的機理不同。通過表面受體起作用的激素，調節(jié)酶的活性，其效應快速、短暫；通過細胞內(nèi)受體起作用的激素，調節(jié)酶的合成，其效應緩慢、持久。一、分類1. cAMP機制，如腎上腺素2. 磷酸肌醇機制，如5-羥色胺3. 酪氨酸激酶機制，如胰島素4. 基因表達機制，如類固醇激素二、第二信使模式（一）第二信使含氮激素有較強的極性，不能進入靶細胞（甲狀腺素例外），通過與靶細胞表面受體結合發(fā)揮作用。這些激素稱為第一信使，與受體結合后，在細胞內(nèi)形成傳遞信息的第二信使，發(fā)揮作用。激素的前三種作用機制都屬于第二信使模式。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的第二信使有cAMP、cGMP、Ca2+、三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘

7、油(DAG)等。他們具有以下特點：1.由激素引發(fā)形成2.合成與滅活容易（可通過一步反應完成）3.濃度低（在10-7mol/L以下），變化大，壽命短4.生成與滅活都受激素控制，能及時有效地調控其濃度水平5.能調節(jié)細胞的代謝。（二）第二信使的生成激素受體第二信使調節(jié)系統(tǒng)的膜內(nèi)裝置包括三部分：受體、G蛋白和催化第二信使形成的酶。G蛋白是一系列鳥苷酸結合調節(jié)蛋白。形成激素受體復合物后，受體變構，導致復合物與結合著GDP的專一G蛋白結合，形成三元復合物，然后G蛋白變構，復合物解體，生成G-GTP復合物，此復合物再與有關酶結合，使其活化，形成第二信使。最后G蛋白的GTP酶活性將GTP水解為GDP，釋放出無

8、活性的酶，準備下一次反應。在專一性G蛋白的轉導下，腺苷酸環(huán)化酶與鳥苷酸環(huán)化酶分別催化cAMP、cGMP的生成。磷脂酶C催化二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解，生成1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)。（三）第二信使的作用多數(shù)第二信使通過直接活化蛋白激酶發(fā)揮調節(jié)作用。蛋白激酶是一類催化蛋白質磷酸化修飾的激酶，在生物調控中起重要作用。蛋白激酶的種類很多，根據(jù)底物被磷酸化的氨基酸殘基不同，可分為絲氨酸或蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶；根據(jù)其調節(jié)因子可分為cAMP依賴性蛋白激酶（簡稱A激酶，PKA）、cGMP依賴性蛋白激酶（簡稱G激酶，PKG）Ca2+依賴性蛋白激酶（簡稱C激酶，PKC）等。cA

9、MP和cGMP分別變構活化A激酶和G激酶，三磷酸肌醇使Ca2+濃度升高，二酰甘油提高C激酶對Ca2+的敏感性。G激酶系統(tǒng)的調節(jié)效應，常與A激酶系統(tǒng)相反，組織中cAMP和cGMP的濃度變化也?；ハ嘞L。二者構成對立統(tǒng)一的調控系統(tǒng)。cAMP和cGMP分別在各自的磷酸二酯酶催化下水解滅活。三磷酸肌醇作用于細胞內(nèi)的鈣儲存庫（線粒體、內(nèi)質網(wǎng)），促進鈣的釋放，使其濃度急劇升高。鈣作為胞內(nèi)化學信使，通過活化C激酶和鈣調蛋白，發(fā)揮其調節(jié)作用。PKC可以磷酸化多種蛋白，如糖原合成酶，磷酸化后活性降低。鈣調蛋白(CaM)是一種鈣依賴性調節(jié)蛋白，廣泛存在于一切真核細胞中，結構十分保守。它是一種小分子酸性蛋白，分子量

10、16700，有4個鈣結合部位。鈣調蛋白與鈣結合后被活化，可刺激多種酶的活性，包括C激酶、腺苷酸環(huán)化酶、磷酸二酯酶和糖原磷酸化酶、糖原合成酶激酶等15種酶。三磷酸肌醇和二酰甘油的壽命都很短。前者被水解生成肌醇，后者被磷酸化生成磷脂酸，通過磷脂酰肌醇循環(huán)，使二磷酸磷脂酰肌醇得以再生。三、基因表達模式類固醇激素是非極性分子，容易透過質膜進入細胞，通過與胞內(nèi)專一性受體結合，發(fā)揮調節(jié)特定基因表達的作用。類固醇激素的受體是多亞基蛋白，與激素結合后發(fā)生變構，暴露出DNA結合部位。該復合物與特定的DNA序列（增強子）結合后，可加速受控基因的轉錄表達。如糖皮質激素與肝細胞受體結合，可促進糖異生過程中四種關鍵酶的

11、合成。四、激素的合成與滅活（一）合成1. 蛋白質和多肽激素是基因表達的產(chǎn)物蛋白質激素 其基因表達的最初產(chǎn)物是無活性的前激素原，經(jīng)剪切加工成為激素原，再經(jīng)酶促激活，成為有活性的激素。前激素原的N末端都有一段由2030個殘基構成的信號肽序列。例如，胰島素基因表達產(chǎn)生由105個殘基構成的前胰島素原，剪切加工后成為有兩條肽鏈，共51個殘基的胰島素。多肽激素 一般比其前體小得多。如催產(chǎn)素和加壓素都是九肽，而其前體分別是由160個和215個殘基構成的后葉激素運載蛋白原。后者經(jīng)剪切產(chǎn)生活性激素和相應的運載蛋白，結合成復合物，包裝于囊泡中，運往神經(jīng)垂體。分泌時，激素與運載蛋白分離。另外，垂體分泌一種前阿黑皮素

12、原，由265個殘基構成，在不同細胞內(nèi)經(jīng)不同方式剪切加工產(chǎn)生多種激素，包括促腎上腺皮質激素、各種促脂解素、各種促黑激素以及調控痛覺的阿片樣多肽、內(nèi)啡肽、腦啡肽等。2. 氨基酸衍生物激素甲狀腺素 是酪氨酸衍生物，來自甲狀腺球蛋白的酪氨酸殘基。甲狀腺球蛋白是660kd的糖蛋白，含上百個酪氨酸殘基。合成甲狀腺素就以其中的部分殘基作為酪氨酸供體，經(jīng)碘化、縮合、水解，產(chǎn)生甲狀腺素。腎上腺素 也是酪氨酸衍生物，屬于兒茶酚胺類。由自由酪氨酸經(jīng)羥化、脫羧而成。3.類固醇激素腎上腺皮質激素、性激素等是以膽固醇為前體，經(jīng)切斷側鏈和羥化等步驟合成。4.脂肪酸激素前列腺素等脂肪族激素是以花生四烯酸為前體合成的。（二）激

13、素的儲存和釋放1. 含氮激素：含氮激素的釋放是受調控的。此類激素合成后以膜質小泡的形式儲存在胞液中，只有內(nèi)分泌細胞受到某種刺激時，才釋放到胞外。這種受控分泌機制與其作用的迅速和短暫有關。這樣可以在需要時大量分泌，及時起到調節(jié)作用。2. 固醇激素：合成后立即全部釋放，進入血液，不在細胞內(nèi)儲存。所以調節(jié)其分泌的關鍵在控制其合成速度。這與其作用的緩慢和長久是一致的。（三）運輸固醇激素和甲狀腺素是脂溶性分子，在血液中運輸時，大部分與專一的載體蛋白結合，只有少量呈游離狀態(tài)。如甲狀腺素與甲狀腺素結合球蛋白結合，皮質醇與皮質類固醇結合球蛋白結合。（四）滅活激素要迅速滅活才能保證生理功能的及時、適度的調節(jié)。滅

14、活的主要場所是肝和腎。多肽和蛋白質激素，在專一性肽酶和蛋白酶的催化下，被水解而滅活。胺類激素（腎上腺素等）由單胺氧化酶催化氧化脫氨而滅活。固醇激素經(jīng)切除側鏈、還原、羥化等反應滅活。許多激素的代謝產(chǎn)物從尿中排出。大多數(shù)激素在體液中的半衰期只有幾分鐘。例如，胰島素半衰期為515分鐘。在肝臟，先將胰島素分子中的二硫鍵還原，產(chǎn)生游離的AB鏈，再經(jīng)胰島素酶水解成為氨基酸而滅活。在激素作用下生成的第二信使也要及時滅活。cAMP和cGMP在專一性磷酸二酯酶催化下水解為相應的5核苷酸。釋放于胞液中的鈣離子，被內(nèi)質網(wǎng)中的鈣泵運回內(nèi)質網(wǎng)鈣庫。三磷酸肌醇和二酰甘油進入磷脂酰肌醇循環(huán)，重新合成二磷酸磷脂酰肌醇。在激素

15、調節(jié)中被磷酸化的酶或蛋白，被磷蛋白磷酸酶水解而除去磷酸基。佛波酯（phorbol esters）是DAG的類似物，可以激活PKC，但又不能滅活，其作用是持久的，因此是一種致癌劑。許多致癌基因的產(chǎn)物具有酪氨酸激酶活性，但不受調控，因而致癌。第三節(jié) 部分激素介紹 一、含氮激素（一）腎上腺素1.結構及生成腎上腺髓質分泌的激素有腎上腺素和去甲腎上腺素（正腎上腺素）。這兩種物質也是交感神經(jīng)末梢的化學介質。二者均由酪氨酸轉變而來。酪氨酸在酪氨酸酶催化下羥化、脫羧、再羥化，生成正腎上腺素，再甲基化則成為腎上腺素。2.生理功能腎上腺素在生理上的作用與交感神經(jīng)興奮的效果很相似，都對心臟、血管有作用，可使血管收縮

16、，心臟活動加強，血壓急劇上升，但它對血管的作用是不連續(xù)的。另一方面，它可促進分解代謝，尤其是對糖代謝影響最大，可加強肝糖原分解，迅速升高血糖。這種作用是機體應付意外情況的一種能力。此外，它還有促進蛋白質、氨基酸及脂肪分解，增強機體代謝，升高體溫等作用。去甲腎上腺素的作用有所不同，它對血管作用強，是加壓劑，而腎上腺素是強心劑，使心跳加速。去甲腎上腺素對糖代謝的作用較弱，只有腎上腺素的二十分之一。麻黃堿的化學結構與生理功能都與腎上腺素相似，在藥物上可代替腎上腺素，這類物質稱為擬腎上腺素。3作用機制腎上腺素與細胞表面受體結合，使偶聯(lián)的腺苷酸環(huán)化酶活化，催化ATP分解為cAMP和焦磷酸。cAMP使蛋白

17、激酶活化，蛋白激酶可活化磷酸化酶激酶，后者再激活磷酸化酶，使糖原分解。這是一個五級的級聯(lián)放大，信號被放大了300萬倍，由10-810-10M的腎上腺素在幾秒之內(nèi)產(chǎn)生5mM的葡萄糖。腎上腺素還可使肌糖原分解，產(chǎn)生乳酸；使脂肪細胞中的三酰甘油分解產(chǎn)生游離脂肪酸。此外，蛋白激酶還能使許多蛋白質磷酸化，如組蛋白、核糖體蛋白、脂肪細胞的膜蛋白、線粒體的膜蛋白、微粒體蛋白及溶菌酶等。（二）甲狀腺素1.結構和生成甲狀腺素主要是四碘甲腺原氨酸(T4)，也有少量三碘甲腺原氨酸(T3)和反三碘甲腺原氨酸(rT3)。甲狀腺過氧化物酶首先催化碘離子生成活性碘(I2)，再使甲狀腺球蛋白中的酪氨酸碘化，生成3,5-二碘酪

18、氨酸(DIT)。兩分子DIT再作用形成甲狀腺素。當甲狀腺球蛋白被溶酶體中的蛋白酶水解后，T3、T4被放出，與肝臟合成的甲狀腺素結合球蛋白結合而運輸。2.功能可刺激糖、蛋白質、脂肪和鹽的代謝，促進機體生長發(fā)育和組織分化，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、造血過程、肌肉活動等都有顯著作用?？偟谋憩F(xiàn)是增強新陳代謝，引起耗氧量和產(chǎn)熱量的增加，并促進智力和體質的發(fā)育。3.作用機制甲狀腺素是脂溶性的，可進入細胞。與受體結合后，可使特異基因活化，促進轉錄，合成蛋白質。此外，在線粒體和質膜上也有其受體，可促進ATP形成。甲狀腺素還能影響兒茶酚胺的作用。（三）下丘腦及垂體激素1.下丘腦激素 下丘腦分泌激素釋放因子及釋放

19、抑制因子，調節(jié)垂體前葉功能。 主要有：l促甲狀腺激素釋放因子(TRF) 是焦谷組脯三肽，可促進促甲狀腺激素(TSH)的分泌。N端的焦谷氨酸可防止氨肽酶破壞，C端有酰胺，可避免羧肽酶水解。2促黃體生成激素釋放因子(LRF) 是十肽，N端為焦谷氨酸，C端有酰胺。3促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF) 是911肽。4生長激素釋放抑制因子(GRIF) 是14肽，分布廣泛，多功能。不僅抑制生長激素的分泌，還抑制胰島素、胰高血糖素及腸胃激素的分泌。2.垂體激素 垂體分前葉、中葉和后葉三部分，由垂體柄與下丘腦相連。前葉和中葉可自行合成激素，后葉只能儲存和分泌激素，其激素來自下丘腦。（1）前葉激素 前葉直接受下

20、丘腦控制，調節(jié)某些內(nèi)分泌器官的發(fā)育及分泌，與動物的生長、性別及代謝密切相關。l生長激素(GH) 是蛋白質，可刺激骨和軟骨的生長，促進粘多糖和膠原的合成，影響蛋白質、糖類和脂類的代謝，最終影響體重的增長。l促甲狀腺激素(TSH) 是糖蛋白，可促進甲狀腺的發(fā)育和分泌，從而影響全身代謝。l促黃體生成激素(LH) 糖蛋白，促使卵泡發(fā)育成黃體，促進膽固醇轉變成孕酮并分泌孕酮，阻止排卵，抑制動情，或促使睪丸的間質細胞發(fā)育，刺激睪丸分泌激素。l促卵泡激素(FSH) 糖蛋白，促使卵巢或精巢發(fā)育，促進卵泡或精子生成和釋放。l催乳激素(LTH) 單鏈多肽，刺激乳汁分泌，刺激并維持黃體分泌孕酮。l促腎上腺皮質激素(

21、ACTH) 含39個殘基的直鏈多肽，促進膽固醇轉化成腎上腺皮質酮，并刺激腎上腺皮質分泌激素。通過cAMP起作用。l脂肪酸釋放激素(LPH) 有和兩種，可促進脂肪水解。生理條件下分泌量很少，分解脂肪的效果不明顯。l內(nèi)啡肽（EP）類激素：有鎮(zhèn)痛作用，在針刺麻醉時腦脊液中的含量增加。前葉激素按結構可分為三類，生長激素和催乳激素為一類，都是單鏈蛋白；促甲狀腺激素、促黃體生成激素、促卵泡激素都是糖蛋白，其-亞基結構相似，-亞基結構不同；促腎上腺皮質激素、脂肪酸釋放激素和腦肽類激素都是由一種前體加工而成的。每一類的激素之間結構相近，序列同源，抗體有交叉反應，受體之間也有一定的親和力。同一類的激素很可能是由

22、同一基因進化而成的。（2）中葉激素 只有促黑素細胞激素(MSH)，分兩種，調節(jié)動物表皮細胞色素的增加及減少。（3）后葉激素 包括催產(chǎn)素和加壓素，都是九肽。前者使多種平滑肌收縮，具有催產(chǎn)及排乳作用；后者又稱抗利尿激素(ADH)，使小動脈收縮，可減少排尿，在大量失血時可升高血壓。（四）胰島素1.結構 胰島素是胰島細胞分泌的，有AB兩條鏈，分別有21和30個殘基。兩條鏈間由兩個二硫鍵連接，A鏈還有一個鏈內(nèi)二硫鍵。其高級結構是發(fā)揮活性所必須的。2.作用 胰島素的主要作用是降血糖。一方面可提高組織攝取葡萄糖的能力，另一方面可抑制肝糖原分解，促進肝糖原和肌糖原的合成。此外，胰島素還抑制脂肪分解，促進蛋白質

23、合成，并增加葡萄糖的有氧分解過程等。因此，胰島素對靶細胞有著綜合性的作用。3.機制 葡萄糖可自由通過肝細胞，但通過心肌、骨骼肌和脂肪細胞時需要借助于質膜上的糖載體系統(tǒng)。這是這些組織利用糖的限速步驟，胰島素可加速其轉運過程。胰島素可促進肝臟中葡萄糖激酶的合成，這個酶是肝臟利用葡萄糖的第一個限速酶。在肌肉中葡萄糖磷酸化由己糖激酶催化，胰島素可使其活性增加。糖原合成酶有活化型(I)和非活化型(D)兩種，蛋白激酶催化活化型轉變?yōu)榉腔罨?。肝細胞表面有胰島素受體，胰島素可增加肝臟cGMP濃度，促進cAMP分解，從而抑制蛋白激酶，促進糖原合成。（五）胰高血糖素1.結構 由胰島細胞分泌的多肽激素，由29個殘基組成。首先合成的是胰高血糖素原，切去C端8肽后成為有活性的激素。2.功能 升高血糖?？纱龠M肝糖原分解，加快糖的異生，增加蛋白質和脂類的分解代謝。與腎上腺素不同，它不作用于肌糖原，也不被腎上腺素能阻斷劑所抑制。3.機制 與靶細胞表面受體結合，活化鳥苷酸條件蛋白，后者活化腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP濃度升高，促進糖原分解。其受體是脂蛋白，而胰島素受體是糖蛋白。（六）甲狀旁腺素甲狀