生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)

1、附件生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原那么試行一、前言穩(wěn)定性研究是貫穿于整個藥品研發(fā)階段和支持藥品上市 及上市后研究的重要內(nèi)容,是產(chǎn)品有效期設(shè)定的依據(jù),可以 用于對產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、制劑處方、包裝材料選擇合理性的判 斷,同時也是產(chǎn)品質(zhì)量標準制訂的根底.為標準生物制品穩(wěn) 定性研究,制定本技術(shù)指導(dǎo)原那么.本技術(shù)指導(dǎo)原那么適用于生物制品的原液、成品或中間產(chǎn) 物等的穩(wěn)定性研究設(shè)計、 結(jié)果的分析等.對于一些特殊品種, 如基因治療和細胞治療類產(chǎn)品等,還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點開展 相應(yīng)的研究.生物制品穩(wěn)定性研究與評價應(yīng)當遵循本指導(dǎo)原那么,并應(yīng) 符合國家藥品治理相關(guān)規(guī)定的要求.二、研究內(nèi)容開展穩(wěn)定性研究之前,需建立穩(wěn)定性研究

2、的整體方案或 方案,包括研究樣品、研究條件、研究工程、研究時間、運 輸研究、研究結(jié)果分析等方面.生物制品穩(wěn)定性研究一般包括實際貯存條件下的實時 穩(wěn)定性研究長期穩(wěn)定性研究、加速穩(wěn)定性研究和強制條 件試驗研究.長期穩(wěn)定性研究可以作為設(shè)定產(chǎn)品保存條件和 有效期的主要依據(jù).加速和強制條件試驗可以用于了解產(chǎn)品 在短期偏離保存條件和極端情況下產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況,為有 效期和保存條件確實定提供支持性數(shù)據(jù).穩(wěn)定性研究過程中采用的檢測方法應(yīng)經(jīng)過驗證,檢測過 程需合理設(shè)計,應(yīng)盡量防止人員、方法或時間等因素引入的 試驗誤差.長期穩(wěn)定性研究采用方法應(yīng)與產(chǎn)品放行檢測用方 法相一致；中間產(chǎn)物或原液及成品加速、強制條件試驗檢

3、測 用方法應(yīng)根據(jù)研究目的和樣品的特點采用合理、敏感的方 法.穩(wěn)定性研究設(shè)計時還應(yīng)考慮各個環(huán)節(jié)樣品貯存的累積 保存時間對最終產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響.一樣品研究樣品通常包括原液、成品及產(chǎn)品自帶的稀釋液或 重懸液,對因不能連續(xù)操作而需保存一定時間的中間產(chǎn)物也 應(yīng)進行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究.穩(wěn)定性研究的樣品批次數(shù)量應(yīng)至少為三批.各個階段穩(wěn) 定性研究樣品的生產(chǎn)工藝與質(zhì)量應(yīng)一致即具有代表性 批量應(yīng)至少滿足穩(wěn)定性研究的需要.研究用成品應(yīng)來自不同 批次原液.成品穩(wěn)定性研究應(yīng)采用與實際貯存相同的包裝容 器與密閉系統(tǒng)；原液或中間產(chǎn)物穩(wěn)定性研究可以采用與實際應(yīng)用相同的材質(zhì)或材料的容器和密封系統(tǒng)穩(wěn)定性研究中可以根據(jù)檢測樣品的代表

4、性,合理的設(shè) 計研究方案,減少對局部樣品的檢測頻度或根據(jù)產(chǎn)品特點 如規(guī)格選擇局部代表性檢測工程.原那么上,濃度不一致 的多種規(guī)格的產(chǎn)品,均應(yīng)根據(jù)要求分別開展穩(wěn)定性研究.二條件穩(wěn)定性研究應(yīng)根據(jù)研究目的和產(chǎn)品自身特性對研究條 件進行摸索和優(yōu)化.穩(wěn)定性研究條件應(yīng)充分考慮到今后的貯 存、運輸及其使用的整個過程.根據(jù)對各種影響因素如溫 度、濕度、光照、反復(fù)凍融、振動、氧化、酸堿等相關(guān)條件 的初步研究結(jié)果,制定長期、加速和強制條件試驗等穩(wěn)定性 研究方案.1 .溫度長期穩(wěn)定性研究的溫度條件應(yīng)與實際保存條件相一致； 強制條件試驗中的溫度應(yīng)到達可以觀察到樣品發(fā)生降解并 超由質(zhì)量標準的目的；加速穩(wěn)定性研究的溫度條

5、件一般介于 長期與強制條件試驗之間,通?？梢苑从钞a(chǎn)品可能短期偏離 于實際保存條件的情況.2 .濕度如能證實包裝容器與密封系統(tǒng)具有良好的密封性能,那么 不同濕度條件下的穩(wěn)定性研究可以省略；否那么,需要開展相 關(guān)研究.3 .反復(fù)凍融對于需冷凍保存的原液、中間產(chǎn)物,應(yīng)驗證其在屢次反 復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況.4 .其他光照、振動和氧化等條件的研究應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品或樣品的貯 存條件和研究目的進行設(shè)計.另外,液體制劑在穩(wěn)定性研究中還應(yīng)考慮到產(chǎn)品的放置 方向,如正立、倒立或水平放置等.模擬實際使用情況的研究應(yīng)考慮產(chǎn)品使用、存放的方 式和條件,如注射器屢次插入與抽生的影響等.對于一些生 物制品,如用于屢次使

6、用的、單次給藥時間較長的如靜脈 滴注、使用前需要配制的、特殊環(huán)境中使用的如高原低 壓、海洋高鹽霧等環(huán)境、以及存在配制或稀釋過程的小容 量劑型等特殊使用情況的產(chǎn)品,應(yīng)開展相應(yīng)的穩(wěn)定性研究, 以評估實際使用情況下產(chǎn)品的穩(wěn)定性.三工程考慮到生物制品自身的特點,穩(wěn)定性研究中應(yīng)采用多種 物理、化學(xué)和生物學(xué)等試驗方法,針對多個研究工程對產(chǎn)品 進行全面的分析與檢定.檢測工程應(yīng)包括產(chǎn)品敏感的,且有 可能反映產(chǎn)品質(zhì)量、平安性和 /或有效性的考查工程,如生 物學(xué)活性、純度和含量等.根據(jù)產(chǎn)品劑型的特點,應(yīng)考慮設(shè) 定相關(guān)的考察工程,如注射用無菌粉末應(yīng)考察其水分含量的變化情況；液體劑型應(yīng)采用適宜的方法考察其裝量變化情況

7、 等.對年度檢測時間點,產(chǎn)品應(yīng)盡可能進行檢測工程的全面 檢定.1 .生物學(xué)活性生物學(xué)活性檢測是生物制品穩(wěn)定性研究中的重點研究 工程.一般情況下,生物學(xué)活性用效價來表示,是通過與參 考品的比擬而獲得的活性單位.研究中使用的參考品應(yīng)該是 經(jīng)過標準化的物質(zhì).另外,還需要關(guān)注應(yīng)用參考品的一致性 和其自身的穩(wěn)定性.同時,可依據(jù)產(chǎn)品自身的特點考慮體內(nèi) 生物學(xué)活性、體外生物學(xué)活性或其他替代方法的研究.2 .純度應(yīng)采用多種原理的純度檢測方法進行綜合的評估.降 解產(chǎn)物的限度應(yīng)根據(jù)臨床前研究和臨床研究所用各批樣品 分析結(jié)果的總體情況來制定.長期穩(wěn)定性研究中,發(fā)現(xiàn)有新 的降解產(chǎn)物由現(xiàn)或者是含量變化超由限度時,建議對

8、其進行 鑒定,同時開展平安性與有效性的評估.對于不能用適宜方 法鑒定的物質(zhì)或不能用常規(guī)分析方法檢測純度的樣品,應(yīng)提 由替代試驗方法,并證實其合理性.3 .其他其他一些檢測工程也是生物制品穩(wěn)定性研究中較為重 要的方面,需在穩(wěn)定性研究中加以關(guān)注.如,含量、外觀顏色和澄清度,注射用無菌粉末的顏色、質(zhì)地和復(fù)溶時間、 可見異物、不溶性微粒、pH值、注射用無菌粉末的水分含量、 無菌檢查等.添加劑如穩(wěn)定劑、防腐劑或賦形劑在制劑的 效期內(nèi)也可能降解,如果初步穩(wěn)定性試驗有跡象說明這些物 質(zhì)的反響或降解對藥品質(zhì)量有不良影響時,應(yīng)在穩(wěn)定性研究 中加以監(jiān)測.穩(wěn)定性研究中還應(yīng)考慮到包裝容器和密封系統(tǒng) 可能對樣品具有潛在

9、的不良影響,在研究設(shè)計過程中應(yīng)關(guān)注 此方面.四時間長期穩(wěn)定性研究時間點設(shè)定的一般原那么是,第一年內(nèi) 每隔三個月檢測一次,第二年內(nèi)每隔六個月檢測一次,第三 年開始可以每年檢測一次.如果有效期保存期為一年或 一年以內(nèi),那么長期穩(wěn)定性研究應(yīng)為前三個月每月檢測一次, 以后每三個月一次.在某些特殊情況下,可靈活調(diào)整檢測時 間,比方,基于初步穩(wěn)定性研究結(jié)果,可有針對性的對產(chǎn)品 變化劇烈的時間段進行更密集的檢測.原那么上,長期穩(wěn)定性 研究應(yīng)盡可能做到產(chǎn)品不合格為止.產(chǎn)品有效期的制定應(yīng)根 據(jù)長期穩(wěn)定性研究結(jié)果設(shè)定.強制和加速穩(wěn)定性研究應(yīng)觀察 到產(chǎn)品不合格.申報臨床試驗階段的穩(wěn)定性研究,應(yīng)可以說明產(chǎn)品的初 步穩(wěn)

10、定性情況.申報生產(chǎn)上市時,穩(wěn)定性研究應(yīng)為貯存條件 和有效期保存期的制定提供有效依據(jù).五運輸穩(wěn)定性研究生物制品通常要求冷鏈保存和運輸,對產(chǎn)品包括原液 和成品的運輸過程應(yīng)進行相應(yīng)的穩(wěn)定性模擬驗證研究.穩(wěn) 定性研究中需充分考慮運輸路線、交通工具、距離、時間、 條件溫度、濕度、振動情況等、產(chǎn)品包裝情況外包裝、 內(nèi)包裝等、產(chǎn)品放置情況和監(jiān)控器情況溫度監(jiān)控器的數(shù) 量、位置等等.穩(wěn)定性研究設(shè)計時,應(yīng)模擬運輸時的最差 條件,如運輸距離、振動頻率和幅度及脫冷鏈等.通過驗證 研究,應(yīng)確認產(chǎn)品在運輸過程中處于擬定的保存條件下可以 保持產(chǎn)品的穩(wěn)定性,并評估產(chǎn)品在短暫的脫離擬定保存條件 下對產(chǎn)品質(zhì)量的影響.對于需要冷鏈

11、運輸?shù)漠a(chǎn)品,應(yīng)對產(chǎn)品 脫離冷鏈的溫度、次數(shù)、總時間等制定相應(yīng)的要求.六結(jié)果的分析穩(wěn)定性研究中應(yīng)建立合理的結(jié)果評判方法和可接受的 驗收標準.研究中不同檢測指標應(yīng)分別進行分析；同時,還 應(yīng)對產(chǎn)品進行穩(wěn)定性的綜合評估.同時開展研究的不同批次的穩(wěn)定性研究結(jié)果應(yīng)該具有 較好的一致性,建議采用統(tǒng)計學(xué)的方法對批間的一致性進行 判斷.同一批產(chǎn)品,在不同時間點收集的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)進行 趨勢分析,用以判斷降解情況.驗收標準的制定應(yīng)在考慮到 方法學(xué)變異的前提下,參考臨床用研究樣品的檢測值對其進 行制定或修正,該標準不能低于產(chǎn)品的質(zhì)量標準.通過穩(wěn)定性研究結(jié)果的分析和綜合評估,明確產(chǎn)品的敏 感條件、降解途徑、降解速率等信

12、息,制定產(chǎn)品的保存條件和有效期保存期.三、標示根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果,需在產(chǎn)品說明書或標簽中明確產(chǎn) 品的貯存條件和有效期.不能冷凍的產(chǎn)品需另行說明.假設(shè)產(chǎn) 品要求避光、防濕或防止凍融等,建議在各類容器包裝的標 簽中和說明書中注明.對于多劑量規(guī)格的產(chǎn)品,應(yīng)標明開啟 后最長使用期限和放置條件.對于凍干制品,應(yīng)明確凍干制 品溶解后的穩(wěn)定性,其中應(yīng)包括溶解后的貯存條件和最長貯 存期.四、名詞解釋降解產(chǎn)物：產(chǎn)品在貯存過程中隨時間發(fā)生變化而產(chǎn)生的 物質(zhì).這種變化可能發(fā)生在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中或貯存過程中 如脫酰胺、氧化、聚合、蛋白質(zhì)水解等.中間產(chǎn)物：生產(chǎn)過程中形成的、為下一步工藝所用的物質(zhì), 不包括原液.有效期：產(chǎn)

13、品可供臨床正常使用的最大有效期限天數(shù)、 月數(shù)或年數(shù).該有效期是根據(jù)在產(chǎn)品開發(fā)過程中進行穩(wěn)定 性研究獲得的貯存壽命而確定.保存期：原液和中間產(chǎn)物等在適宜的貯存條件下可存放 的時間.長期穩(wěn)定性研究：實際貯存條件下開展的穩(wěn)定性研究, 用于制定產(chǎn)品的有效期和原液的保存期.加速穩(wěn)定性研究：高于實際貯存溫度條件下的穩(wěn)定性研 究.通常是指37 c或室溫.強制條件試驗：影響較為劇烈的條件下進行的穩(wěn)定性研究, 如高溫、光照、振動、反復(fù)凍融、氧化等.他們繼續(xù)往前走.走到了沃野,他們決定停下.被打巴掌的那位差點淹死,幸好被朋友救過來了.被救起后,他拿了一把小劍在石頭上刻了：-今天我的好朋友救了我一命.一旁好奇的朋友

14、問到:“為什么我打了你以后你要寫在沙子上,而現(xiàn)在要刻在石頭上呢？另一個笑笑答復(fù)說：當被一個朋友傷害時,要寫在易忘的地方,風(fēng)會負責(zé)抹去它;相反的如果被幫助,我們要把它刻在心靈的深處,任何風(fēng)都抹不去的.朋友之間相處,傷害往往是無心的,幫助卻是真心的.在日常生活中,就算最要好的朋友也會有摩擦,也會由于這些摩擦產(chǎn)生誤會,以至于成為陌路.友情的深淺,不僅在于朋友對你的才能欽佩到什么程度,更在于他對你的弱點容忍到什么程度.學(xué)會將傷害丟在風(fēng)里,將感動銘記心底,才可以讓我們的友誼歷久彌新!友誼是我們哀傷時的緩和劑,激情時的舒解劑；是我們壓力時的流瀉口,是我們?yōu)碾y時的庇護所;是我們猶豫時的商議者,是我們腦子的清

15、新劑.但最重要的一點是,我們大家都要牢記的:“切不可苛求朋友給你同樣的回報,寬容一點,對自己也是對朋友.愛因斯坦說：“世間最美好的東西,莫過于有幾個頭腦和心地都很正直的朋友.他們繼續(xù)往前走.走到了沃野,他們決定停下.被打巴掌的那位差點淹死,幸好被朋友救過來了.被救起后,他拿了一把小劍在石頭上刻了：-今天我的好朋友救了我一命.一旁好奇的朋友問到:“為什么我打了你以后你要寫在沙子上,而現(xiàn)在要刻在石頭上呢？另一個笑笑答復(fù)說：當被一個朋友傷害時,要寫在易忘的地方,風(fēng)會負責(zé)抹去它;相反的如果被幫助,我們要把它刻在心靈的深處,任何風(fēng)都抹不去的.朋友之間相處,傷害往往是無心的,幫助卻是真心的.在日常生活中,就算最要好的朋友也會有摩擦,也會由于這些