核苷經(jīng)治患者如何重獲免疫控制機會-PGS-2015.02-015ValidUntil2017.02-0305

1、專業(yè)材料，僅供醫(yī)學專業(yè)人員參考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02專業(yè)材料，僅供醫(yī)學專業(yè)人員參考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02專業(yè)材料，僅供醫(yī)學專業(yè)人員參考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02主要內(nèi)容NUCs治療能否實現(xiàn)停藥后持久免疫控制PEG-IFN助NUCs經(jīng)治患者再獲免疫控制專業(yè)材料，僅供醫(yī)學專業(yè)人員參考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02NUC安全停藥問題是CHB治療的熱點專業(yè)材料，僅供醫(yī)學專業(yè)人員參考P-PGS-2015.02-

2、015 Valid Until 2017.02國內(nèi)外指南推薦NUC治療HBeAg陽性慢乙肝停藥標準1.EASL. J Hepatol 2012;57:16785；2.Lok AS, et al. J Hepatol 2009;50:6612; 3.Liaw YF, et al. Hepatol Int 2012;6:53161;4.中華醫(yī)學會肝病學分會.中國病原生物學雜志 2011;6:7-77.HBeAg血清學轉(zhuǎn)換是國內(nèi)外指南推薦的NUC停藥標準EASL 20121AASLD 20092APASL 20123中國指南 20104HBeAg血清學轉(zhuǎn)換后12個月HBeAg血清學轉(zhuǎn)換且HBV DN

3、A檢測不到后至少6個月HBeAg血清學轉(zhuǎn)換且HBV DNA檢測不到后至少12個月達到HBVDNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換后, 再鞏固至少1年( 經(jīng)過至少兩次復查,每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程至少已達2年專業(yè)材料，僅供醫(yī)學專業(yè)人員參考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02NUC治療1年后繼續(xù)治療新增HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率有限LAM =拉米夫定, ADV=阿德福韋，ETV =恩替卡韋, TDF =替諾福韋, LDT = 替比夫定*GLOBE的2年研究結(jié)果1.姚光弼,等.肝臟,2007;2.Minde Z et al.Liver I

4、nt 2012;.3.姚光弼,等.中華肝臟病雜志.2009;4.Lai Cl,et al. N Eng J Med.2007;5.Liaw YF,et al.Gastroenterology 2009.HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率(%)15.1152102040608030.0100LAM1ADV2ETV3LDT4,5*981802040608023100HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率(%)6%7%3%7%繼續(xù)治療1年新增HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率30歲患者復發(fā)率更高前瞻性隊列研究，125例拉米夫定治療HBV DNA低于檢測下限且HBeAg血清學轉(zhuǎn)換（n=82）/清除（n=43）的慢乙肝患者在停藥后接受長期隨訪

5、（2-84個月），旨在評估拉米夫定的停藥復發(fā)率Wang L,et al.J Viral Hepot 2010.0153045123469121824364860HBeAg血清學轉(zhuǎn)換者HBeAg清除者累積復發(fā)率（%）隨訪(月)P=0.119P=0.004復發(fā)：HBV DNA104copies/ml年齡30歲者復發(fā)率更高HBeAg血清學轉(zhuǎn)換與清除者復發(fā)率相當專業(yè)材料，僅供醫(yī)學專業(yè)人員參考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02NUC治療HBeAg血清學轉(zhuǎn)換且經(jīng)鞏固治療停藥后的復發(fā)風險Chaung KT,et al.J Clin Gastroenterol.2012

6、.39例亞裔慢性乙型肝炎患者，在核NUC*治療（5-63個月）出現(xiàn)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換并接受鞏固治療(1-55個月)后停藥*拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋治療11-59個月，HBV DNA 0.27lgIU/ml復發(fā)：連續(xù)2次實驗室檢測HBV DNA100IU/ml901008089020406080100全部停藥患者12個月P=0.34鞏固治療時間n=39 n=10 n=10 n=19專業(yè)材料，僅供醫(yī)學專業(yè)人員參考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02核苷(酸)類似物長期治療未顯著增強HBeAg清除/血清學轉(zhuǎn)換的持久性Park Y et al. APASL

7、2014. Abstract 134. 回顧性研究：57例患者經(jīng)核苷(酸)類似物治療獲得HBeAg清除/血清學轉(zhuǎn)換后經(jīng)鞏固治療停藥(37例棘手拉米夫定100 mg /d天， 20例接受恩替卡韋 0.5mg /天) 12 months即使2年以上的拉米夫定鞏固治療也無法改善長期隨訪后期的復發(fā)問題約1-2年的恩替卡韋鞏固治療不能降低停藥后復發(fā)率停藥后復發(fā)：連續(xù)兩次檢測中血清HBV DNA陽性和/或HBeAg陽性專業(yè)材料，僅供醫(yī)學專業(yè)人員參考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02復發(fā)與HBeAg狀態(tài)、藥物及療程無關(guān)Sohnet al. BMC Infectious

8、 Diseases 2014.87.1%總體復發(fā)率不同HBeAg狀態(tài)的復發(fā)率不同藥物的復發(fā)率95例接受拉米夫定、恩替卡韋和clevudine的患者被納入研究旨在評估停藥后復發(fā)率復發(fā)：HBV DNA60IU/ml專業(yè)材料，僅供醫(yī)學專業(yè)人員參考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02治療末HBsAg定量是復發(fā)的預測因素：HBsAg低水平者復發(fā)率較低84例慢乙肝患者接受核苷（酸）類似物治療(拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋)并根據(jù)APASL推薦在達到停藥標準*后停藥Liang Y et al. APT 2011;34:344-352.*HBeAg陽性患者，2次檢測均顯

9、示HBeAg血清學轉(zhuǎn)換且HBV DNA低于檢測限，檢測間隔時間在6個月以上；HBeAg陰性患者，3次檢測HBV DNA均低于檢測限，檢測間隔時間在6個月以上 累積病毒學復發(fā)率（%）隨訪(月)100206040800患者比例(%)治療末HBsAg水平專業(yè)材料，僅供醫(yī)學專業(yè)人員參考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02HBsAg清除者應(yīng)答持久但獲得這一應(yīng)答者少Kim GA,et al. Gut. 2014;63(8):1325-32. 5409例接受拉米夫定或恩替卡韋治療的慢乙肝患者被納入研究，中位隨訪時間6年其中110例HBsAg清除（HBsAg年清除率為0.

10、33%），研究旨在評估NUCs治療HBsAg清除的長期結(jié)果與持久性HBsAg清除者肝癌發(fā)生率顯著降低17例患者HBV DNA復陽但無一患者HBV DNA2000IU/ml8例患者HBsAg復現(xiàn)HBsAg陰性：陰性：0.05IU/ml0.72%專業(yè)材料，僅供醫(yī)學專業(yè)人員參考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02NUCs的治療現(xiàn)狀與問題NUC停藥復發(fā)率較高復發(fā)與治療療程、藥物與HBeAg狀態(tài)無關(guān)HBsAg定量低水平/HBsAg清除反映免疫控制，獲得這一應(yīng)答者停藥后應(yīng)答持久，但NUC治療HBsAg清除率低如何幫助NA治療患者實現(xiàn)免疫控制，停藥后不復發(fā)？. Liaw

11、 YF, et al. Hepatology. 2011 ; 54:1591-1599.專業(yè)材料，僅供醫(yī)學專業(yè)人員參考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02主要內(nèi)容NUCs治療能否實現(xiàn)停藥后持久免疫控制PEG-IFN助NUCs經(jīng)治患者再獲免疫控制專業(yè)材料，僅供醫(yī)學專業(yè)人員參考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02HBsAg清除是慢乙肝治療的理想終點1.APASL Guideline 2012; 2. Liaw YF, et al. Hepatology. 2011 ; 54:1591-1599; 3.Buster EH,e

12、t al.Gastroenterology 2008; 4.Moucari R et al. J Heptol 2009;50:1084-1092.; 5.EASL Guideline 2012. HBsAg定量低水平是判斷免疫控制的重要臨床指標1，干擾素治療期間HBsAg定量低水平是患者獲得免疫控制的預測指標2 治療誘導的HBsAg血清學轉(zhuǎn)換應(yīng)答持久，且與HCC風險降低及生存改善相關(guān)3,4 在權(quán)威指南中，HBsAg清除/血清學轉(zhuǎn)換被認為是慢乙肝治療的理想終點5專業(yè)材料，僅供醫(yī)學專業(yè)人員參考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02PEG-IFN與NUCs治療的

13、差異PEG-IFN核苷類藥物持久應(yīng)答（免疫控制）持續(xù)應(yīng)答HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率高而持久1,2HBV DNA 檢測不到 時間（年）停藥后易復發(fā)3,41.Lau GKK, et al. AASLD 2006;2. EASL guideline 2012; 3.Buster,et al. Gastroenterology 2008;4.Reijnders J et al. Gastroenterology 2010.專業(yè)材料，僅供醫(yī)學專業(yè)人員參考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02NUCs經(jīng)治患者轉(zhuǎn)換干擾素治療可重獲免疫控制機會NUCHBV DNA干擾素作用于復

14、雜的免疫網(wǎng)絡(luò)，對免疫正調(diào)控和負調(diào)控均具有調(diào)節(jié)作用，轉(zhuǎn)換干擾素治療可實現(xiàn)真正的免疫重建治療期間HBsAg免疫功能短暫恢復NUC治療無法實現(xiàn)對宿主免疫的持續(xù)改善PEG-IFN+NUCs免疫正調(diào)控免疫負調(diào)控G Li. Y. Yu, S. Chen, P. Fan, W. Zhang. EASL 2014. O117Chen J, et al.World J Gastroenterol. 2010. 專業(yè)材料，僅供醫(yī)學專業(yè)人員參考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02PEG-IFN治療NUCs經(jīng)治患者的研究歷程NEW SIWTHC研究結(jié)果報道OSST研究全文發(fā)表Yu

15、 J,et al.EASL 2014.W.P. Brouwer, et al. EASL.2014.O3Chi H,et al.AASLD 2014.OSST研究結(jié)果報道2011 2012 2013 2014患者停藥需求明確研究方向：針對NUCs部分應(yīng)答者的治療探索更多研究與臨床經(jīng)驗積累明確PEG-IFN治療NUCs經(jīng)治患者的療效與優(yōu)勢人群研究探索PEG-IFN治療NUCs的獲益與適合人群日益明確兩個大規(guī)模研究：OSST研究&NEW SWITHC研究啟動OSST研究回顧性分析Li Q. et al. EASL 2013Chen XP, et al.EASL 2013Xie Y et a

16、l, AASLD 2013Ouzan D, et al.J Clin Virol. 2013 Dec;58(4):713-7.專業(yè)材料，僅供醫(yī)學專業(yè)人員參考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02哪些患者可以首先轉(zhuǎn)換策略進行治療？專業(yè)材料，僅供醫(yī)學專業(yè)人員參考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02兩大臨床研究OSST研究New switch 研究Ning Q et al, AASLD 2012 Oral presentaion;Han M et al, Ning Q. et al. APASL 2013.Abstract 1

17、871.Hu Peng,et al.AASLD 2005.NA分類分類 ETV : LAM : ADV = 1 : 1 : 1PEG-IFN -2a180 g 48周或周或96周周NA HBeAg陽性陽性CHBNA治療治療1-3年年HBeAg清除清除且且HBV DNA 200 IU/mLN = 300隨機、多中心、開放性研究主要終點：48周HBsAg清除率（中期分析）換用 Peg-IFN-2a 180 g/周，48周(n=100)ETV 0.5 mg QD，48周(n=100)ETV 0.5 mg QD 8周ETV 0.5 mg QD(N=200) 936個月 HBV DNA 103 copi

18、es/mL HBeAg 100 PEIU/mL隨機、多中心、開放性研究主要終點：治療末（48周）HBeAg血清學轉(zhuǎn)換次要終點：48周HBsAg清除專業(yè)材料，僅供醫(yī)學專業(yè)人員參考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02派羅欣治療48周應(yīng)答率較高NEW SWITCH研究Peng Hu,et al.AASLD 2014.患者比例(%)2080040HBsAg 轉(zhuǎn)陰16.260HBsAg100IU/ml25.7HBsAg1000IU/ml46.565.7%HBsAg10IU/ml48周應(yīng)答情況專業(yè)材料，僅供醫(yī)學專業(yè)人員參考P-PGS-2015.02-015 Valid

19、 Until 2017.02基線HBV DNA低于檢測下限，HBeAg清除且HBsAg定量1500IU/ml者48周HBsAg清除率較高NEW SWITCH研究Peng Hu,et al.AASLD 2014.1500 IU/mL1500 IU/mL基線HBsAg： 48周應(yīng)答率 (%)根據(jù)基線HBsAg定量分層的48周應(yīng)答情況專業(yè)材料，僅供醫(yī)學專業(yè)人員參考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02停藥后48周，派羅欣治療組HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率持續(xù)增加OSST研究62例患者完成48周派羅欣治療，并接受48周隨訪 HBeAg血清學轉(zhuǎn)換 (%)停藥后48周應(yīng)答Ni

20、ng Q. et al. APASL 2013.Abstract 1871.17例治療未應(yīng)答者在停藥后HBeAg血清學轉(zhuǎn)換20040EOT17.7停藥后48周38.7 11/62 24/623010專業(yè)材料，僅供醫(yī)學專業(yè)人員參考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02Ning Q. et al. APASL 2013.Abstract 1871.Data on file.48周應(yīng)答率 (%)1040020HBeAg血清學轉(zhuǎn)換HBsAg清除3037.5252/19 6/16 0/19 4/16基線HBV DNA檢測不到HBeAg清除且HBsAg1500IU/ml

21、的患者*的應(yīng)答情況10.530繼續(xù)恩替卡韋(n=19) 轉(zhuǎn)換派羅欣 (n=16)*ITT人群基線HBV DNA低于檢測下限，HBeAg清除且HBsAg定量1500IU/ml者48周HBsAg清除率較高OSST研究專業(yè)材料，僅供醫(yī)學專業(yè)人員參考P-PGS-2015.02-015 Valid Until 2017.02優(yōu)勢患者占的先機：初始診斷為HBeAg陽性慢乙肝目前情況：HBV DNA低于檢測下限且HBeAg清除HBsAg定量低水平(1500IU/ml)繼續(xù)NUC治療接受PEG-IFN治療10.5%HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率HBsAg清除率對于經(jīng)核苷（酸）類似物治療獲得血清學應(yīng)答且HBsAg低水平的患者,可換用聚乙二醇干擾素或在核苷（酸）類似物治療基礎(chǔ)上加用聚乙二醇干擾素以獲得HBsAg陰轉(zhuǎn)或血清學轉(zhuǎn)換聚乙二醇干擾素治療核苷（酸）類似物經(jīng)治慢性乙型肝炎患者專家會議紀要037.5% 增加3倍以上25%實現(xiàn)零的突破Qin N et al, AASLD 2012 Oral presentaion;Han M et al,Data on file. 派羅欣助核苷經(jīng)治患者實現(xiàn)停藥目標核苷經(jīng)治慢性乙型肝