藥物化學(xué)第七章抗腫瘤藥

1、1第第7章章 抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥2腫瘤概述腫瘤概述腫瘤是人體器官組織的細(xì)胞，在外來(lái)和內(nèi)在有害因腫瘤是人體器官組織的細(xì)胞，在外來(lái)和內(nèi)在有害因素的長(zhǎng)期作用下所產(chǎn)生的一種以細(xì)胞過(guò)度增殖為主素的長(zhǎng)期作用下所產(chǎn)生的一種以細(xì)胞過(guò)度增殖為主要特點(diǎn)的新生物。這種新生物與受累器官的生理需要特點(diǎn)的新生物。這種新生物與受累器官的生理需要無(wú)關(guān)，不按正常器官的規(guī)律生長(zhǎng)，喪失正常細(xì)胞要無(wú)關(guān)，不按正常器官的規(guī)律生長(zhǎng)，喪失正常細(xì)胞的功能，破壞了原來(lái)器官結(jié)構(gòu)，有的可以轉(zhuǎn)移到其的功能，破壞了原來(lái)器官結(jié)構(gòu)，有的可以轉(zhuǎn)移到其它部位，危及生命。它部位，危及生命。腫瘤可以分為良性腫瘤和惡性腫瘤可以分為良性

2、腫瘤和惡性腫瘤兩大類(lèi)，腫瘤兩大類(lèi)，良性腫瘤對(duì)人體健康影響較小，而癌良性腫瘤對(duì)人體健康影響較小，而癌癥則是一類(lèi)惡性腫瘤。癥則是一類(lèi)惡性腫瘤。第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥3 癌的英文（癌的英文（cancer）名字，漢譯意為螃蟹。這就是說(shuō)）名字，漢譯意為螃蟹。這就是說(shuō)癌是一種無(wú)限制地向外周擴(kuò)散、浸潤(rùn)。正常細(xì)胞變?yōu)榘┦且环N無(wú)限制地向外周擴(kuò)散、浸潤(rùn)。正常細(xì)胞變?yōu)榘┘?xì)胞后，就像一匹脫韁的野馬，人體無(wú)法約束它，癌細(xì)胞后，就像一匹脫韁的野馬，人體無(wú)法約束它，產(chǎn)生所謂的產(chǎn)生所謂的“異常增生異常增生”。異常增生是相對(duì)于細(xì)胞的。異常增生是相對(duì)于細(xì)胞的正常增生而言的。人體細(xì)胞有一個(gè)生長(zhǎng)、繁殖、衰老、正常增生而言的。

3、人體細(xì)胞有一個(gè)生長(zhǎng)、繁殖、衰老、死亡的過(guò)程。老化的細(xì)胞死亡后就會(huì)有新生的細(xì)胞取死亡的過(guò)程。老化的細(xì)胞死亡后就會(huì)有新生的細(xì)胞取代它，以維持機(jī)體組織和器官的正常功能。但是這種代它，以維持機(jī)體組織和器官的正常功能。但是這種正常細(xì)胞的增生是有限度的，而癌細(xì)胞的增生則是無(wú)正常細(xì)胞的增生是有限度的，而癌細(xì)胞的增生則是無(wú)止境的。正是由于這種惡性增生，使人體大量營(yíng)養(yǎng)物止境的。正是由于這種惡性增生，使人體大量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)被消耗。同時(shí)，癌細(xì)胞還能釋放出多種毒素，使人質(zhì)被消耗。同時(shí)，癌細(xì)胞還能釋放出多種毒素，使人體產(chǎn)生一系列癥狀。如果發(fā)現(xiàn)和治療不及時(shí)，癌細(xì)胞體產(chǎn)生一系列癥狀。如果發(fā)現(xiàn)和治療不及時(shí)，癌細(xì)胞還可轉(zhuǎn)移到全身各

4、處生長(zhǎng)繁殖，最后導(dǎo)致人體消瘦、還可轉(zhuǎn)移到全身各處生長(zhǎng)繁殖，最后導(dǎo)致人體消瘦、無(wú)力、貧血、食欲不振、發(fā)熱及臟器功能受損甚至死無(wú)力、貧血、食欲不振、發(fā)熱及臟器功能受損甚至死亡，其后果極為嚴(yán)重。亡，其后果極為嚴(yán)重。腫瘤概述腫瘤概述4From left to right: World average, Africa, North-America, South-America, North-West Europe, China5化學(xué)因素化學(xué)因素物理因素物理因素生物因素生物因素腫瘤概述腫瘤概述致癌因素致癌因素 1、多環(huán)芳烴、多環(huán)芳烴 2、亞硝胺類(lèi)、亞硝胺類(lèi) 3、其他化學(xué)物質(zhì)、其他化學(xué)物質(zhì) (染料染料 、奶

5、、奶 油黃、黃曲霉毒素油黃、黃曲霉毒素 ) 1. 電離輻射電離輻射2. 熱輻射熱輻射3. 機(jī)械刺激機(jī)械刺激1. 1.病毒病毒2. 2.細(xì)菌細(xì)菌3. 3.霉菌霉菌6第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥v 腫瘤的治療方法有手術(shù)治療，放射治療和藥物治療（化學(xué)治腫瘤的治療方法有手術(shù)治療，放射治療和藥物治療（化學(xué)治療）等。療）等。v 按作用靶可以分為：按作用靶可以分為：1. 以以DNA為作用靶的藥物為作用靶的藥物烷化劑和抗代謝物烷化劑和抗代謝物2. 以有絲分裂過(guò)程為作用靶的藥物以有絲分裂過(guò)程為作用靶的藥物某些天然活性成分某些天然活性成分v 按其作用原理和來(lái)源可分為：按其作用原理和來(lái)源可分為：1. 生物烷化劑生

6、物烷化劑 抗代謝物抗代謝物 抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素 2. 抗腫瘤植物藥有效成分抗腫瘤植物藥有效成分 抗腫瘤金屬化合物抗腫瘤金屬化合物分分 類(lèi)類(lèi)7抗抗 生生 素素抗代謝物抗代謝物植植 物物 藥藥激激 素素雜雜 類(lèi)類(lèi)烷烷 化化 劑劑氮芥類(lèi)、亞硝脲類(lèi)等氮芥類(lèi)、亞硝脲類(lèi)等絲裂霉素、博來(lái)霉素等絲裂霉素、博來(lái)霉素等 長(zhǎng)春堿類(lèi)、喜樹(shù)堿類(lèi)、紫杉醇類(lèi)等長(zhǎng)春堿類(lèi)、喜樹(shù)堿類(lèi)、紫杉醇類(lèi)等葉酸、嘧啶、嘌呤類(lèi)似物等葉酸、嘧啶、嘌呤類(lèi)似物等腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素等腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素等 鉑類(lèi)配合物和酶等鉑類(lèi)配合物和酶等 根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源 8抗腫瘤藥的應(yīng)用趨勢(shì)抗腫瘤藥的應(yīng)用趨勢(shì) 1. 從單一治療向綜合

7、治療從單一治療向綜合治療 2. 從單一藥物到聯(lián)合用藥從單一藥物到聯(lián)合用藥 3. 從姑息治療向根治治療從姑息治療向根治治療 4. 從細(xì)胞毒性藥物向針對(duì)機(jī)制多環(huán)節(jié)新型從細(xì)胞毒性藥物向針對(duì)機(jī)制多環(huán)節(jié)新型藥物藥物9第一節(jié)第一節(jié) 生物烷化劑生物烷化劑第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥10分子中具有活潑的烷化基團(tuán)，能與細(xì)胞中的功能分子中具有活潑的烷化基團(tuán)，能與細(xì)胞中的功能基團(tuán)如基團(tuán)如DNA堿基或蛋白質(zhì)分子中的氨基、巰基、堿基或蛋白質(zhì)分子中的氨基、巰基、羥基等起作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，羥基等起作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，使核堿配對(duì)錯(cuò)碼，使核堿配對(duì)錯(cuò)碼，DNA鏈斷裂鏈斷裂, 造成造成DNA結(jié)構(gòu)

8、和結(jié)構(gòu)和功能的損害，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。功能的損害，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。屬周期非特異屬周期非特異性藥。性藥。烷化劑烷化劑11氮芥衍生物氮芥衍生物亞硝基脲亞硝基脲衍生物衍生物乙烯亞胺類(lèi)乙烯亞胺類(lèi)二氯金屬二氯金屬化合物化合物烷化劑烷化劑烷化劑烷化劑環(huán)丙基吲哚環(huán)丙基吲哚衍生物衍生物12第一節(jié)第一節(jié) 生物烷化劑生物烷化劑鹽酸氮芥鹽酸氮芥按化學(xué)結(jié)構(gòu)，可分為氮芥類(lèi)，乙撐亞胺類(lèi)，磺酸酯及多元醇類(lèi)，亞硝基脲類(lèi)，三嗪按化學(xué)結(jié)構(gòu)，可分為氮芥類(lèi)，乙撐亞胺類(lèi)，磺酸酯及多元醇類(lèi)，亞硝基脲類(lèi)，三嗪和肼類(lèi)等。和肼類(lèi)等。 鹽酸氮芥鹽酸氮芥 化學(xué)名：化學(xué)名：N-甲基甲基-N-（2-氯乙基）氯乙基）-2-氯乙胺鹽酸鹽氯乙胺鹽酸鹽 理

9、化性質(zhì)：理化性質(zhì)： 白色粉末，有吸濕性及對(duì)皮膚，粘膜有腐蝕性。白色粉末，有吸濕性及對(duì)皮膚，粘膜有腐蝕性。 在水中及乙醇中易溶。在水中及乙醇中易溶。 藥理作用：藥理作用：作為抗腫瘤藥物主要用于治療淋巴肉瘤和霍奇金病。作為抗腫瘤藥物主要用于治療淋巴肉瘤和霍奇金病。第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥NClClHCl1213第一節(jié)第一節(jié) 生物烷化劑生物烷化劑鹽酸氮芥鹽酸氮芥v 鹽酸氮芥的藥物改造：鹽酸氮芥的藥物改造： 引入氧原子（氧氮芥）引入氧原子（氧氮芥） 氮上的取代基交換氮上的取代基交換 引入氨基酸（美法侖）引入氨基酸（美法侖）第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥NClCl12載體部分烷基化部分14第一節(jié)第

10、一節(jié) 生物烷化劑生物烷化劑環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺v 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 化學(xué)名：化學(xué)名：P-N，N-雙（雙（-氯乙基）氯乙基）-1-氧氧-3-氮氮-2-磷雜環(huán)己烷磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物氧化物一水合物第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥NClClHClNHPOO12315v 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 機(jī)制機(jī)制：代謝產(chǎn)物磷酰胺氮芥與代謝產(chǎn)物磷酰胺氮芥與DNA發(fā)生烷化。發(fā)生烷化。非周期特異性藥物。本藥還有免疫抑制作用。非周期特異性藥物。本藥還有免疫抑制作用。 理化性質(zhì)：理化性質(zhì)：1. 含有一個(gè)結(jié)晶水時(shí)為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，失去含有一個(gè)結(jié)晶水時(shí)為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，失去 結(jié)晶水后即液化。結(jié)晶水后即液化。2. 在

11、乙醇中易溶，在水或丙酮中溶解，水溶液不穩(wěn)定。在乙醇中易溶，在水或丙酮中溶解，水溶液不穩(wěn)定。 藥理作用：藥理作用：廣譜抗腫瘤藥物。主要用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞廣譜抗腫瘤藥物。主要用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤，肺癌，神經(jīng)母細(xì)胞瘤等治療。白血病，多發(fā)性骨髓瘤，肺癌，神經(jīng)母細(xì)胞瘤等治療。第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥第一節(jié)第一節(jié) 生物烷化劑生物烷化劑環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺16第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥第一節(jié)第一節(jié) 生物烷化劑生物烷化劑環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 合成：合成：NOHOHHPOCl3NClClPOClClH2NCH2CH2CH2OHPyridineNClClHClNHPOONC

12、lClNHPOOH2OAcetone環(huán)環(huán) 磷磷 酰酰 胺胺4-羥基環(huán)磷酰胺羥基環(huán)磷酰胺4-酮基環(huán)磷酰胺酮基環(huán)磷酰胺醛基代謝物（醛基代謝物（開(kāi)環(huán)物，不穩(wěn)定開(kāi)環(huán)物，不穩(wěn)定）羧酸代謝物物羧酸代謝物物磷酰氮芥磷酰氮芥 + 丙丙 烯烯 醛醛 抗癌活性物抗癌活性物 膀胱毒性顯著膀胱毒性顯著肝臟肝臟正常組織正常組織 酶酶正常組織正常組織 酶酶腫瘤組織腫瘤組織等摩爾等摩爾細(xì)胞毒作用細(xì)胞毒作用氮芥氮芥環(huán)磷酰胺的代謝途徑環(huán)磷酰胺的代謝途徑18第一節(jié)第一節(jié) 生物烷化劑生物烷化劑塞替派塞替派v 塞替派塞替派 化學(xué)名：化學(xué)名：1，1，1”-硫次膦基三氮丙啶硫次膦基三氮丙啶 理化性質(zhì)：理化性質(zhì)：1. 白色結(jié)晶性粉末。白色

13、結(jié)晶性粉末。2. 易溶于水和乙醇中。易溶于水和乙醇中。第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥NPNNS19第一節(jié)第一節(jié) 生物烷化劑生物烷化劑塞替派塞替派v 塞替派塞替派 吸收與代謝：吸收與代謝：其脂溶性大，對(duì)酸不穩(wěn)定，不能口服，在胃腸道吸收其脂溶性大，對(duì)酸不穩(wěn)定，不能口服，在胃腸道吸收較差，須通過(guò)靜脈注射給藥。本品進(jìn)入體內(nèi)后迅速分較差，須通過(guò)靜脈注射給藥。本品進(jìn)入體內(nèi)后迅速分布到全身，在肝中很快被肝布到全身，在肝中很快被肝P450酶系代謝生成替派，酶系代謝生成替派，而發(fā)揮作用。而發(fā)揮作用。 藥理作用：藥理作用：主要用于治療卵巢癌，乳腺癌，膀胱癌和消化道癌。主要用于治療卵巢癌，乳腺癌，膀胱癌和消化道癌。

14、是治療膀胱癌的首選藥。是治療膀胱癌的首選藥。第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥20第一節(jié)第一節(jié) 生物烷化劑生物烷化劑卡莫司汀卡莫司汀v 卡莫司汀卡莫司汀 化學(xué)名：化學(xué)名：1，3-雙（雙（-氯乙基）氯乙基）-1-亞硝基脲亞硝基脲 理化性質(zhì)：理化性質(zhì)： 無(wú)色或微黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。無(wú)色或微黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。 溶于乙醇，聚乙二醇，不溶于水。溶于乙醇，聚乙二醇，不溶于水。第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥ClNHNClONO21第一節(jié)第一節(jié) 生物烷化劑生物烷化劑卡莫司汀卡莫司汀v 卡莫司汀卡莫司汀 藥理作用：藥理作用：屬于亞硝基脲類(lèi)抗腫瘤藥物，適用于腦瘤，轉(zhuǎn)移屬于亞硝基脲類(lèi)抗腫瘤藥物，適用于腦瘤，轉(zhuǎn)移性

15、腦瘤及其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，惡性淋巴瘤等性腦瘤及其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，惡性淋巴瘤等治療。其主要副作用為遲發(fā)性和累積性骨髓抑制。治療。其主要副作用為遲發(fā)性和累積性骨髓抑制。第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥ClNHNClONO22第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥第一節(jié)第一節(jié) 生物烷化劑生物烷化劑卡莫司汀卡莫司汀 合成：合成：HONH2H2NNH2ONHOOHONH2+HONHNHOHOSOCl2ClNHNHClOClNHNClONOHCOOHNaNO223亞硝基脲類(lèi)典型藥物R = CH2CH2ClNCNHRONOClCH2CH2RRCH3RNNNH2洛莫司汀洛莫司汀司莫司汀司莫司汀尼莫司汀尼莫司汀R

16、= CHCH3PO(OC2H5)2OHOHCH2OHOHR =卡莫司汀卡莫司汀福莫司汀福莫司汀吡葡亞硝脲吡葡亞硝脲烷化劑烷化劑24第一節(jié)第一節(jié) 生物烷化劑生物烷化劑白消安白消安v 白消安白消安 化學(xué)名：化學(xué)名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯丁二醇二甲磺酸酯 理化性質(zhì)：理化性質(zhì)： 白色結(jié)晶性粉末。白色結(jié)晶性粉末。 溶于丙酮，微溶于水和乙醇。溶于丙酮，微溶于水和乙醇。 本品在堿性條件下水解生成丁二醇，再脫水生成具本品在堿性條件下水解生成丁二醇，再脫水生成具 有乙醚樣特臭的四氫呋喃。有乙醚樣特臭的四氫呋喃。第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥SOOSOOOO25第一節(jié)第一節(jié) 生物烷化劑生物烷化劑白消安白消安v

17、白消安白消安 吸收與代謝：吸收與代謝：本品口服吸收良好，吸收后迅速分布到各組織中去。在本品口服吸收良好，吸收后迅速分布到各組織中去。在體內(nèi)甲磺酸酯經(jīng)代謝后生成甲磺酸的形式自尿中緩慢排體內(nèi)甲磺酸酯經(jīng)代謝后生成甲磺酸的形式自尿中緩慢排出。出。 藥理作用：藥理作用：主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病。主要不良反應(yīng)為消化主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病。主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制。道反應(yīng)及骨髓抑制。第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥26第一節(jié)第一節(jié) 生物烷化劑生物烷化劑順鉑順鉑v 順鉑順鉑 化學(xué)名：化學(xué)名：（Z）-二氨二氯鉑二氨二氯鉑 理化性質(zhì)：理化性質(zhì)： 亮黃色或橙黃色的結(jié)晶性粉末。亮黃色或橙黃色的結(jié)晶性

18、粉末。 易溶于二甲基亞砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，易溶于二甲基亞砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水， 不溶于乙醇。不溶于乙醇。 在室溫條件下，對(duì)光和熱穩(wěn)定。在室溫條件下，對(duì)光和熱穩(wěn)定。 加熱至加熱至170oC時(shí)，即轉(zhuǎn)化為反式，溶解度降低，顏色發(fā)生變化。時(shí)，即轉(zhuǎn)化為反式，溶解度降低，顏色發(fā)生變化。 水溶液不穩(wěn)定，能迅速水解和轉(zhuǎn)化為反式水溶液不穩(wěn)定，能迅速水解和轉(zhuǎn)化為反式。第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥PtClClH3NH3N27第一節(jié)第一節(jié) 生物烷化劑生物烷化劑順鉑順鉑v 順鉑順鉑 作用機(jī)制：作用機(jī)制：使腫瘤細(xì)胞使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止，阻礙細(xì)胞的分裂。復(fù)制停止，阻礙細(xì)胞的分裂。 藥理作用：

19、藥理作用：用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，惡性淋巴癌和白血病。長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生耐藥性。惡性淋巴癌和白血病。長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生耐藥性。第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥28烷化劑烷化劑第一代鉑類(lèi)抗癌藥第一代鉑類(lèi)抗癌藥順鉑順鉑 1978年批準(zhǔn)為睪丸腫瘤和卵巢癌的治療藥物，可作為黑年批準(zhǔn)為睪丸腫瘤和卵巢癌的治療藥物，可作為黑色素瘤（轉(zhuǎn)移）、頭頸部癌、甲狀腺癌、非小細(xì)胞肺癌色素瘤（轉(zhuǎn)移）、頭頸部癌、甲狀腺癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、小細(xì)胞肺癌（）、小細(xì)胞肺癌（SCLC）、食道癌、肝胚細(xì)）、食道癌、肝胚細(xì)胞瘤（動(dòng)脈插管）、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌

20、、卵巢癌、胞瘤（動(dòng)脈插管）、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、睪丸癌、腎上腺皮質(zhì)瘤、膀胱癌、成神經(jīng)管胚胎瘤（胚睪丸癌、腎上腺皮質(zhì)瘤、膀胱癌、成神經(jīng)管胚胎瘤（胚胎瘤）、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、骨肉瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤等的胎瘤）、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、骨肉瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤等的的首選治療藥物。順鉑現(xiàn)已成為全球廣泛應(yīng)用的抗腫瘤的首選治療藥物。順鉑現(xiàn)已成為全球廣泛應(yīng)用的抗腫瘤藥物之一，每年的銷(xiāo)售額達(dá)藥物之一，每年的銷(xiāo)售額達(dá)5億美圓。億美圓。C Cl lP Pt tN NH H3 3C Cl lN NH H3 329S A R烷化劑烷化劑鉑類(lèi)配合物的構(gòu)效關(guān)系鉑類(lèi)配合物的構(gòu)效關(guān)系30第一節(jié)第一節(jié) 生物烷化劑生物烷化劑順鉑順鉑合成

21、：合成：PtClClClClClClK2PtClClClClK2或K2C2O4N2H4.HClPtClClH3NH3NNH4Ac , KClpH=4第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥313. 鉑類(lèi)化合物鉑類(lèi)化合物烷化劑烷化劑H3NH3NPtClClH3NH3NPtOOOOH2NH2NPtOOOOCisplatin Carboplatin Oxaliplatin H3NH3NPtOOOOOOOH2NH2NPtOOH3CH3COOH2NH2NPtCH3O Nedaplatin Sunpla Lobaplatin 其他鉑類(lèi)配合物其他鉑類(lèi)配合物32第二代鉑類(lèi)抗癌藥第二代鉑類(lèi)抗癌藥卡鉑卡鉑烷化劑烷化劑 非小

22、細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肝胚細(xì)胞瘤、卵巢癌（上非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肝胚細(xì)胞瘤、卵巢癌（上皮）、胚細(xì)胞瘤等的首選治療藥物皮）、胚細(xì)胞瘤等的首選治療藥物(聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥)，還可用，還可用作膀胱癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、生殖細(xì)胞瘤、腎瘤、作膀胱癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、生殖細(xì)胞瘤、腎瘤、頭頸部癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤等的治療。頭頸部癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤等的治療?？ㄣK的腎毒性和引發(fā)的惡心嘔吐均低于順鉑，幾乎無(wú)耳卡鉑的腎毒性和引發(fā)的惡心嘔吐均低于順鉑，幾乎無(wú)耳毒性。其主要的毒性為骨髓抑制，尤其是血小板減少癥。毒性。其主要的毒性為骨髓抑制，尤其是血小板減少癥。O OP Pt tN

23、 NH H3 3O ON NH H3 3O OO O第二代鉑類(lèi)抗癌藥物第二代鉑類(lèi)抗癌藥物-卡鉑卡鉑33第二節(jié)第二節(jié) 抗代謝藥物抗代謝藥物氟尿嘧啶氟尿嘧啶v 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 化學(xué)名：化學(xué)名： 5-氟氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮嘧啶二酮 理化性質(zhì)：理化性質(zhì)： 白色或類(lèi)白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。白色或類(lèi)白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。 略溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿，可溶于稀鹽酸或略溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿，可溶于稀鹽酸或 氫氧化鈉溶液。氫氧化鈉溶液。 在空氣和水溶液中都非常穩(wěn)定，在亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定。在空氣和水溶液中都非常穩(wěn)定，在亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定。 藥理作用：藥理作用：對(duì)絨毛膜上皮

24、癌及惡性葡萄胎有顯著療效。但毒性也較大，可引起嚴(yán)對(duì)絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效。但毒性也較大，可引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用。重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用。第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥HNNHFOO5123434第二節(jié)第二節(jié) 抗代謝藥物抗代謝藥物氟尿嘧啶氟尿嘧啶 合成：合成：第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥ClOOFOOKFAcNH2HCOOC2H5CH3ONaOOOFHCH3ONaOONaOFCH3OHONH2NHHNNHFOONNFOHOHClH2O35第二節(jié)第二節(jié) 抗代謝藥物抗代謝藥物鹽酸阿糖胞苷鹽酸阿糖胞苷v 鹽酸阿糖胞苷鹽酸阿糖胞苷 化學(xué)名：化學(xué)名：1-D-阿拉伯

25、呋喃糖基阿拉伯呋喃糖基-4-氨基氨基-2（1H）-嘧啶酮鹽酸鹽嘧啶酮鹽酸鹽 理化性質(zhì)：理化性質(zhì)：1. 白色細(xì)小針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。白色細(xì)小針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。2. 極易溶于水，略溶于乙醇，不溶于氯仿。極易溶于水，略溶于乙醇，不溶于氯仿。第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥NNNH2OOOHHOOHHCl36第二節(jié)第二節(jié) 抗代謝藥物抗代謝藥物鹽酸阿糖胞苷鹽酸阿糖胞苷v 鹽酸阿糖胞苷鹽酸阿糖胞苷 藥理作用：藥理作用：本品在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷（本品在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP），），發(fā)揮抗癌作用。主要用于治療急性粒細(xì)胞白血病。發(fā)揮抗癌作用。主要用于治療急性粒細(xì)胞白血病。

26、 代謝：代謝：口服吸收較差，通常是通過(guò)靜脈連續(xù)滴注給藥。因?yàn)樵摽诜蛰^差，通常是通過(guò)靜脈連續(xù)滴注給藥。因?yàn)樵撍幬飼?huì)迅速被肝的胞嘧啶脫氨酶作用脫氨，生成無(wú)活性藥物會(huì)迅速被肝的胞嘧啶脫氨酶作用脫氨，生成無(wú)活性的尿嘧啶阿糖胞苷。的尿嘧啶阿糖胞苷。第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥37第二節(jié)第二節(jié) 抗代謝藥物抗代謝藥物鹽酸阿糖胞苷鹽酸阿糖胞苷 合成：合成：第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥OOHOHHOHHOHHOOHHOOHOHH2NCNCH3OHOOHHOOOHNH2NH-H2OOOHHOOONNH2ClCNOOHHOONNNHClO-ClNNNH2OOOHHOOHOOHHOONNNHONH4OHCH3

27、OH,HClHCl38第二節(jié)第二節(jié) 抗代謝藥物抗代謝藥物巰嘌呤巰嘌呤v 巰嘌呤巰嘌呤 化學(xué)名：化學(xué)名：6-嘌呤硫醇一水合物嘌呤硫醇一水合物 理化性質(zhì)：理化性質(zhì)： 黃色結(jié)晶性粉末。遇光易變色。黃色結(jié)晶性粉末。遇光易變色。 極微溶于水和乙醇，幾乎不溶于乙醚。極微溶于水和乙醇，幾乎不溶于乙醚。 藥理作用：藥理作用：可用于各種急性白血病的治療，對(duì)絨毛膜可用于各種急性白血病的治療，對(duì)絨毛膜上皮癌，惡性葡萄胎也有效。上皮癌，惡性葡萄胎也有效。第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥NNNHNSHH2O39第二節(jié)第二節(jié) 抗代謝藥物抗代謝藥物甲氨蝶呤甲氨蝶呤v 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 化學(xué)名：化學(xué)名：L-（+）-N-4-（2

28、，4-二氨基二氨基-6-蝶啶基）甲基蝶啶基）甲基甲氨基甲氨基苯甲?；郊柞；劝彼峁劝彼?理化性質(zhì)：理化性質(zhì)：1. 橙黃色結(jié)晶性粉末。橙黃色結(jié)晶性粉末。2. 幾乎不溶于水，乙醇，氯仿或乙醚；易溶于稀堿溶液，幾乎不溶于水，乙醇，氯仿或乙醚；易溶于稀堿溶液，溶于稀鹽酸。溶于稀鹽酸。第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥NNNNH2NNH2NNHOOOHHOHO40第二節(jié)第二節(jié) 抗代謝藥物抗代謝藥物甲氨蝶呤甲氨蝶呤v 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 藥理作用：藥理作用：本品為葉酸的拮抗劑。主要用于治療急性白血病，本品為葉酸的拮抗劑。主要用于治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎，對(duì)頭頸部腫瘤，乳絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎

29、，對(duì)頭頸部腫瘤，乳腺癌，宮頸癌，消化道癌和惡性淋巴癌也有一定腺癌，宮頸癌，消化道癌和惡性淋巴癌也有一定的療效。大劑量使用會(huì)引起中毒。的療效。大劑量使用會(huì)引起中毒。第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥41第三節(jié)第三節(jié) 抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素放線(xiàn)菌素放線(xiàn)菌素D抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)?？鼓[瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)。v 放線(xiàn)菌素放線(xiàn)菌素D 商品名：商品名：更生霉素更生霉素 理化性質(zhì)：理化性質(zhì)： 鮮紅色或紅色結(jié)晶，或橙紅色結(jié)晶性粉末；有引濕鮮紅色或紅色結(jié)晶，或橙紅色結(jié)晶性粉末；有引濕 性；遇光極不穩(wěn)定；在乙醇溶液中顯左旋性。性；遇光極不穩(wěn)定；在乙醇溶液中

30、顯左旋性。 易溶于丙酮，氯仿或異丙醇；略溶于甲醇，微溶于易溶于丙酮，氯仿或異丙醇；略溶于甲醇，微溶于 乙醇，在水中幾乎不溶。乙醇，在水中幾乎不溶。第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥ONOONH2OMeGlyL-MeValOL-ThrD-Val-ProLD-ValL-ThrOL-MeValMeGly-ProL42第三節(jié)第三節(jié) 抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素鹽酸平陽(yáng)霉素鹽酸平陽(yáng)霉素v 鹽酸平陽(yáng)霉素鹽酸平陽(yáng)霉素 商品名：商品名：爭(zhēng)光霉素，博來(lái)霉素爭(zhēng)光霉素，博來(lái)霉素 理化性質(zhì)：理化性質(zhì)： 白色粉末。白色粉末。 在水或甲醇中易溶，水溶液呈弱酸性，較穩(wěn)定。在水或甲醇中易溶，水溶液呈弱酸性，較穩(wěn)定。 藥理作用：藥理作

31、用：Bleomycin抑制胸腺嘧啶核苷酸摻入抑制胸腺嘧啶核苷酸摻入DNA，從而干擾，從而干擾DNA的合成。對(duì)鱗狀上皮細(xì)胞癌，宮頸癌和腦癌都有效。的合成。對(duì)鱗狀上皮細(xì)胞癌，宮頸癌和腦癌都有效。與放射治療合并應(yīng)用，可提高療效。與放射治療合并應(yīng)用，可提高療效。第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥43抗生素抗生素A = NH(CH2)3+S(CH3)2-SO4HA = NH(CH2)4NHCNH2NH博來(lái)霉素博來(lái)霉素(bleomycin)或或結(jié)構(gòu)包括幾種稀有結(jié)構(gòu)包括幾種稀有氨基酸、糖、氨基酸、糖、1個(gè)嘧個(gè)嘧啶環(huán)及啶環(huán)及1個(gè)平面結(jié)構(gòu)個(gè)平面結(jié)構(gòu)的雙噻唑。的雙噻唑。44第三節(jié)第三節(jié) 抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素鹽酸多

32、柔比星鹽酸多柔比星v 鹽酸多柔比星鹽酸多柔比星 商品名：商品名：阿霉素阿霉素 理化性質(zhì)：理化性質(zhì)： 橘紅色針狀結(jié)晶。橘紅色針狀結(jié)晶。 易溶于水，水溶液穩(wěn)定，在堿性條件下不穩(wěn)易溶于水，水溶液穩(wěn)定，在堿性條件下不穩(wěn) 定，易迅速分解。定，易迅速分解。第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥OOOOHOHOHOOHOOOHH2N123456789101112131445第三節(jié)第三節(jié) 抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素鹽酸多柔比星鹽酸多柔比星v 鹽酸多柔比星鹽酸多柔比星 藥理作用：藥理作用：Doxorubicin是廣譜的抗腫瘤藥物，主要用于治療乳腺癌，是廣譜的抗腫瘤藥物，主要用于治療乳腺癌，甲狀腺癌，肺癌，卵巢癌，肉瘤等實(shí)

33、體瘤。甲狀腺癌，肺癌，卵巢癌，肉瘤等實(shí)體瘤。 蒽醌類(lèi)抗腫瘤藥物的構(gòu)效關(guān)系表明：蒽醌類(lèi)抗腫瘤藥物的構(gòu)效關(guān)系表明：A環(huán)的幾何結(jié)構(gòu)和取代基對(duì)保持其活性至關(guān)重要，環(huán)的幾何結(jié)構(gòu)和取代基對(duì)保持其活性至關(guān)重要，C-13的的羰基和羰基和C-9的羥基與的羥基與DNA雙螺旋的堿基對(duì)產(chǎn)生氫鍵作用。雙螺旋的堿基對(duì)產(chǎn)生氫鍵作用。C-9和和C-7位的手性不能改變，否則將失去活性，若位的手性不能改變，否則將失去活性，若9，10引入雙鍵，則使引入雙鍵，則使A環(huán)結(jié)構(gòu)改變而活性喪失。若將環(huán)結(jié)構(gòu)改變而活性喪失。若將C-9位由羥位由羥基換成甲基，則蒽醌與基換成甲基，則蒽醌與DNA親和力下降，而活性喪失。親和力下降，而活性喪失。第七章

34、第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥46第三節(jié)第三節(jié) 抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素鹽酸米托蒽醌鹽酸米托蒽醌v 鹽酸米托蒽醌鹽酸米托蒽醌 化學(xué)名：化學(xué)名：1，4-二羥基二羥基-5，8-雙雙2-（2-羥乙基）氨基羥乙基）氨基乙基乙基氨基氨基-9，10-蒽醌二鹽酸鹽蒽醌二鹽酸鹽 理化性質(zhì)：理化性質(zhì)： 藍(lán)黑色結(jié)晶，有吸濕性。藍(lán)黑色結(jié)晶，有吸濕性。 在水中溶解，乙醇中微溶，氯仿中不溶。在水中溶解，乙醇中微溶，氯仿中不溶。第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥OHOHOOHNHNHNOHNHOH2HCl1234567891047第三節(jié)第三節(jié) 抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素鹽酸米托蒽醌鹽酸米托蒽醌v 鹽酸米托蒽醌鹽酸米托蒽醌 藥理作用：

35、藥理作用：用于治療晚期乳腺癌，非霍奇金病淋巴瘤和成人急用于治療晚期乳腺癌，非霍奇金病淋巴瘤和成人急性非淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)。性非淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)。 代謝：代謝：本品進(jìn)入體內(nèi)后很快被吸收進(jìn)入組織，從尿中發(fā)現(xiàn)本品進(jìn)入體內(nèi)后很快被吸收進(jìn)入組織，從尿中發(fā)現(xiàn)有側(cè)鏈被氧化成羧基的代謝產(chǎn)物。有側(cè)鏈被氧化成羧基的代謝產(chǎn)物。第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥48第四節(jié)第四節(jié) 抗腫瘤的植物抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物藥有效成分及其衍生物羥喜樹(shù)堿羥喜樹(shù)堿v 羥喜樹(shù)堿羥喜樹(shù)堿 化學(xué)名：化學(xué)名：10-羥基喜樹(shù)堿羥基喜樹(shù)堿 理化性質(zhì)：理化性質(zhì)： 黃色柱狀結(jié)晶。黃色柱狀結(jié)晶。 不溶于水，微溶于有機(jī)溶劑，由于具有酚性羥基而不

36、溶于水，微溶于有機(jī)溶劑，由于具有酚性羥基而 溶于堿性水溶液，溶液具有黃色熒光。溶于堿性水溶液，溶液具有黃色熒光。第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥NNOOOOHHO123456789101311121415161718192021ABCDE49第四節(jié)第四節(jié) 抗腫瘤的植物抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物藥有效成分及其衍生物羥喜樹(shù)堿羥喜樹(shù)堿v 羥喜樹(shù)堿羥喜樹(shù)堿 藥理作用：藥理作用：毒性比較低，很少引起血尿和肝腎功能損傷，主要用于腸癌，毒性比較低，很少引起血尿和肝腎功能損傷，主要用于腸癌，肝癌和白血病的治療。肝癌和白血病的治療。代謝：代謝：本品一般為粉針劑，通過(guò)靜脈注射，主要以原形從糞便中排本品一般為粉

37、針劑，通過(guò)靜脈注射，主要以原形從糞便中排出出第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥50第四節(jié)第四節(jié) 抗腫瘤的植物抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物藥有效成分及其衍生物羥喜樹(shù)堿羥喜樹(shù)堿 羥喜樹(shù)堿類(lèi)化合物的構(gòu)效關(guān)系：羥喜樹(shù)堿類(lèi)化合物的構(gòu)效關(guān)系：p251圖圖7-71.被氧化活性降低。被氧化活性降低。2.被還原無(wú)活性。被還原無(wú)活性。3.羥基，乙基，乙羥基，乙基，乙 ?；〈鸁o(wú)活性。?；〈鸁o(wú)活性。4.取代有活性，乙取代有活性，乙 基取代活性最大?；〈钚宰畲蟆?.A環(huán)上小基團(tuán)取代環(huán)上小基團(tuán)取代 有活性；大基團(tuán)取有活性；大基團(tuán)取 代活性降低。代活性降低。6.芐基，烯丙基，炔丙基取代均有活性。芐基，烯丙基，炔丙基

38、取代均有活性。7.-型，?；?，型，?；?H，-Cl取代均無(wú)活性。取代均無(wú)活性。8.藥效必需，基團(tuán)開(kāi)環(huán)無(wú)活性。藥效必需，基團(tuán)開(kāi)環(huán)無(wú)活性。NNOOOOHABCDR1R2E12345678第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥51第四節(jié)第四節(jié) 抗腫瘤的植物抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物藥有效成分及其衍生物硫酸長(zhǎng)春堿硫酸長(zhǎng)春堿v 硫酸長(zhǎng)春堿硫酸長(zhǎng)春堿 理化性質(zhì)：理化性質(zhì)： 白色或類(lèi)白色的結(jié)晶性粉末。白色或類(lèi)白色的結(jié)晶性粉末。 有引濕性，遇光或熱易變黃。有引濕性，遇光或熱易變黃。 易溶于水，微溶于乙醇，可溶于甲醇和氯仿。易溶于水，微溶于乙醇，可溶于甲醇和氯仿。 與與1%硫酸鈰銨的硫酸溶液即顯紫色。硫酸鈰銨的

39、硫酸溶液即顯紫色。 藥理作用：藥理作用：本品為干擾蛋白質(zhì)合成的抗癌藥物。主要對(duì)淋巴瘤，本品為干擾蛋白質(zhì)合成的抗癌藥物。主要對(duì)淋巴瘤，絨毛膜上皮癌及睪丸腫瘤有效，其他對(duì)肺癌，乳腺癌，絨毛膜上皮癌及睪丸腫瘤有效，其他對(duì)肺癌，乳腺癌，卵巢癌及單核細(xì)胞白血病也有效。卵巢癌及單核細(xì)胞白血病也有效。第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥52 R R1 R2CH3 CO2CH3 OCOCH3 長(zhǎng)春堿長(zhǎng)春堿 (Vinblastine) CHO CO2CH3 OCOCH3 長(zhǎng)春新堿長(zhǎng)春新堿 (Vincristine) CH3 CONH2 OH 長(zhǎng)春地辛長(zhǎng)春地辛 (Vindesine) 長(zhǎng)春花長(zhǎng)春花（Catharanth

40、us rosea) 非對(duì)稱(chēng)二聚生物堿非對(duì)稱(chēng)二聚生物堿 NHNOHHC2H5C2H5OOCNNH3CORHHOR2HC2H5R11. 干擾微管蛋白聚合干擾微管蛋白聚合/解聚藥物解聚藥物長(zhǎng)春堿類(lèi)長(zhǎng)春堿類(lèi)53第四節(jié)第四節(jié) 抗腫瘤的植物抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物藥有效成分及其衍生物紫杉醇紫杉醇v 紫杉醇紫杉醇 商品名：商品名：Taxol（泰素）（泰素） 理化性質(zhì)：理化性質(zhì)： 白色針狀結(jié)晶。白色針狀結(jié)晶。 難溶于水。難溶于水。 本品為水針劑，需貯存于避光本品為水針劑，需貯存于避光28oC冰箱內(nèi)。冰箱內(nèi)。第七章第七章:抗腫瘤藥抗腫瘤藥ONHOOHOOOHOHOOHOOOOO12151211104520132354第四節(jié)第四節(jié) 抗腫瘤的植物抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物藥有效成分及其衍生物紫杉醇紫杉醇v 紫杉醇紫杉醇 藥理作用：藥理作用：對(duì)卵