第16章抗生素

1、 抗生素抗生素(antibiotics)(antibiotics)生物化學生物化學 第第16章章（一）、抗生素的定義（一）、抗生素的定義 微生物在代謝過程中產(chǎn)生的，在低濃度下就能抑制它種微微生物在代謝過程中產(chǎn)生的，在低濃度下就能抑制它種微生物的生長和活動，甚至殺死它種微生物的化學物質(zhì)。如青生物的生長和活動，甚至殺死它種微生物的化學物質(zhì)。如青霉素、鏈霉素和金霉素等霉素、鏈霉素和金霉素等l隨著抗生素研究的進展，上述的定義需要兩點補充：隨著抗生素研究的進展，上述的定義需要兩點補充：1、來源方面：不再局限于微生物生產(chǎn)，甚至有高等動植物、來源方面：不再局限于微生物生產(chǎn)，甚至有高等動植物、真菌等；化學合成

2、、半合成真菌等；化學合成、半合成2、性能方面：不再局限于抗細菌，還具有抗腫瘤、抗原蟲、性能方面：不再局限于抗細菌，還具有抗腫瘤、抗原蟲、抗病毒、抗寄生蟲、殺蟲除草等生物活性?？共《?、抗寄生蟲、殺蟲除草等生物活性。l 放線菌為天然抗生素的主要產(chǎn)生菌，例如鏈霉菌、小單放線菌為天然抗生素的主要產(chǎn)生菌，例如鏈霉菌、小單胞菌等胞菌等一、抗生素的概況一、抗生素的概況（二）、抗生素的抗菌性能（二）、抗生素的抗菌性能 選擇性作用：一種抗生素具有特等的抗菌譜選擇性作用：一種抗生素具有特等的抗菌譜 選擇性毒力：對人體、動植物組織的毒力遠小于對致病選擇性毒力：對人體、動植物組織的毒力遠小于對致病菌的毒力菌的毒力 引

3、起細菌的耐藥性引起細菌的耐藥性 一般消毒劑：通過物理化學作用，使菌體蛋白質(zhì)沉淀或者變一般消毒劑：通過物理化學作用，使菌體蛋白質(zhì)沉淀或者變性起到殺菌作用性起到殺菌作用抗生素：作用到菌類的生理方面，通過生物化學方式干擾菌抗生素：作用到菌類的生理方面，通過生物化學方式干擾菌類的一種或者幾種代謝機能，使菌類受到抑制或者殺死類的一種或者幾種代謝機能，使菌類受到抑制或者殺死（三）、新抗生素的尋找（三）、新抗生素的尋找1. 傳統(tǒng)的篩選方法（土壤、海洋等），但難度越來越大傳統(tǒng)的篩選方法（土壤、海洋等），但難度越來越大2. 遺傳學改造遺傳學改造3. 化學合成或者半合成化學合成或者半合成二、一些重要抗生素的化學和

4、治療特征二、一些重要抗生素的化學和治療特征（一）青霉素（一）青霉素原理原理&應用：主要抑制革蘭氏陽性細菌，部分革蘭氏陰性細應用：主要抑制革蘭氏陽性細菌，部分革蘭氏陰性細菌、螺旋體、放線菌等，抗菌作用與抑制細胞壁的合成有關。菌、螺旋體、放線菌等，抗菌作用與抑制細胞壁的合成有關。臨床上用于腦膜炎、化膿癥、肺炎、梅毒等等。臨床上用于腦膜炎、化膿癥、肺炎、梅毒等等。 青霉素是含有青霉素母核的多種化合物的總稱，其發(fā)酵青霉素是含有青霉素母核的多種化合物的總稱，其發(fā)酵液中含有至少液中含有至少5種以上組分。種以上組分?？咕Яεc分子中的抗菌效力與分子中的-內(nèi)酰胺環(huán)有關內(nèi)酰胺環(huán)有關改造產(chǎn)物改造產(chǎn)物-氨芐青霉素氨

5、芐青霉素(上圖上圖)具有廣抗菌譜具有廣抗菌譜 除了對青霉素的母環(huán)進行改造外，今年還利用與青霉素母核結構相似的頭孢菌素的母核7-氨基頭孢烷酸進行制取新型青霉素。獲得了新型抗生素，如臨床常用先鋒霉素 I,II。7-氨基頭孢烷酸（二）鏈霉素（二）鏈霉素 多組分抗生素多組分抗生素分子結構：鏈霉胍、鏈霉二糖胺分子結構：鏈霉胍、鏈霉二糖胺抑制革蘭氏陰性菌，特別是結核桿菌。抑制革蘭氏陰性菌，特別是結核桿菌。鏈霉胍鏈霉胍鏈酶糖鏈酶糖鏈霉二糖胺鏈霉二糖胺（三）氨基環(huán)醇類抗生素（三）氨基環(huán)醇類抗生素結構特征：分子中含有環(huán)己醇型配基，以糖苷鍵與氨結構特征：分子中含有環(huán)己醇型配基，以糖苷鍵與氨基糖相結合的化合物基糖相

6、結合的化合物例如：新霉素、巴龍霉素、卡那霉素、慶大霉素例如：新霉素、巴龍霉素、卡那霉素、慶大霉素（四）氯霉素（四）氯霉素結構特征：對位硝基苯基團、丙二醇、二氯乙酰胺基結構特征：對位硝基苯基團、丙二醇、二氯乙酰胺基目前，氯霉素主要是化學合成，為光譜抗生素，抑制革蘭氏陰目前，氯霉素主要是化學合成，為光譜抗生素，抑制革蘭氏陰性菌效力強。易溶于甲醇、乙醇、丙醇等，是實驗室常用抗生性菌效力強。易溶于甲醇、乙醇、丙醇等，是實驗室常用抗生素之一。素之一。（五）紅霉素（五）紅霉素大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類結構特征：含有一個母核，大環(huán)內(nèi)酯結構特征：含有一個母核，大環(huán)內(nèi)酯不易溶于水，易溶于醇類、氯仿等有機溶劑，對革蘭氏

7、陽性、不易溶于水，易溶于醇類、氯仿等有機溶劑，對革蘭氏陽性、陰性細菌等都有效，臨床上主要用它治療耐藥性金黃色葡萄球陰性細菌等都有效，臨床上主要用它治療耐藥性金黃色葡萄球菌所引起的嚴重感染，例如肺炎、敗血癥。菌所引起的嚴重感染，例如肺炎、敗血癥。其他大環(huán)內(nèi)酯類還包括：碳霉素、竹桃霉素、麥迪霉素其他大環(huán)內(nèi)酯類還包括：碳霉素、竹桃霉素、麥迪霉素（六）多肽類抗生素（六）多肽類抗生素結構特征：含有多肽鏈結構特征：含有多肽鏈短桿菌肽短桿菌肽桿菌肽桿菌肽三、抗腫瘤抗生素三、抗腫瘤抗生素自力霉素：吲哚醌衍生物，治療肺癌、乳腺癌、皮膚癌、自力霉素：吲哚醌衍生物，治療肺癌、乳腺癌、皮膚癌、胃癌等；胃癌等；放線菌素

8、放線菌素K：惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、何杰金氏病等：惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、何杰金氏病等爭光霉素：皮膚和頭頸部的鱗狀上皮細胞癌等爭光霉素：皮膚和頭頸部的鱗狀上皮細胞癌等光輝霉素：革蘭氏陽性細菌、光輝霉素：革蘭氏陽性細菌、HeLa癌細胞等癌細胞等篩選抗癌抗生素是抗生素研究另一個方向，但是機遇篩選抗癌抗生素是抗生素研究另一個方向，但是機遇與挑戰(zhàn)并存：與挑戰(zhàn)并存：四、農(nóng)業(yè)用抗生素四、農(nóng)業(yè)用抗生素（一）春雷霉素（一）春雷霉素與與1964年日本分離的春日霉素結構相同。易溶于水、不溶年日本分離的春日霉素結構相同。易溶于水、不溶于有機溶劑。農(nóng)業(yè)上用于放置稻瘟病，對植物、動物和人體于有機溶劑。農(nóng)業(yè)上用于放置

9、稻瘟病，對植物、動物和人體的毒害較低。的毒害較低。四、農(nóng)業(yè)用抗生素四、農(nóng)業(yè)用抗生素（二）多氧霉素（二）多氧霉素具有多種組分，其中多氧霉素具有多種組分，其中多氧霉素D是防治植物病蟲害最好的農(nóng)是防治植物病蟲害最好的農(nóng)用抗生素之一；組分用抗生素之一；組分A對煙草花葉病毒有抑制作用。多氧霉對煙草花葉病毒有抑制作用。多氧霉素在農(nóng)業(yè)上可防治水稻紋枯病、蘋果斑點落葉病、蔬菜絲核素在農(nóng)業(yè)上可防治水稻紋枯病、蘋果斑點落葉病、蔬菜絲核病等。病等。五、抗生素的抗菌作用機制五、抗生素的抗菌作用機制（一）抑制核酸合成（一）抑制核酸合成與與DNA結合，使結合，使DNA失去模板功能，從而抑制失去模板功能，從而抑制DNA的復

10、制和的復制和轉(zhuǎn)錄，例如放線菌素、絲裂霉素、光神霉素、色霉素等；轉(zhuǎn)錄，例如放線菌素、絲裂霉素、光神霉素、色霉素等；有的與有的與RNA聚合酶結合而抑制轉(zhuǎn)錄的起始，例如利福霉素、聚合酶結合而抑制轉(zhuǎn)錄的起始，例如利福霉素、利福平、利鏈霉素等。利福平、利鏈霉素等。1. 利福平是細菌是細菌RNA聚合酶的特效抑制劑，與轉(zhuǎn)錄起始的嘌呤核苷聚合酶的特效抑制劑，與轉(zhuǎn)錄起始的嘌呤核苷5-三磷酸三磷酸(pppG或或pppA)競爭與競爭與RNA聚合酶的聚合酶的-亞基結合的亞基結合的部位，因而干擾部位，因而干擾RNA鏈的第一個磷酸二酯鍵的形成。利福平鏈的第一個磷酸二酯鍵的形成。利福平阻斷阻斷RNA新鏈的起始，但并不影響已

11、經(jīng)在合成的新鏈的起始，但并不影響已經(jīng)在合成的RNA鏈，鏈，這種高度選擇性使其成為有效的生化工具，研究轉(zhuǎn)錄機制。這種高度選擇性使其成為有效的生化工具，研究轉(zhuǎn)錄機制。2. 放線菌素放線菌素特異性與雙鏈特異性與雙鏈DNA結合，使之失去模板的功能，不與單鏈結合，使之失去模板的功能，不與單鏈DNA或者或者RNA結合。結合。3. 絲裂霉素絲裂霉素在細胞內(nèi)絲裂霉素在細胞內(nèi)絲裂霉素C被還原成氫醌衍生物，與被還原成氫醌衍生物，與DNA的鳥嘌呤的鳥嘌呤和胸腺嘧啶交聯(lián)，阻止雙聯(lián)拆開，抑制了和胸腺嘧啶交聯(lián)，阻止雙聯(lián)拆開，抑制了DNA的復制。的復制。（二）抑制蛋白合成（二）抑制蛋白合成蛋白質(zhì)的合成以蛋白質(zhì)的合成以mRN

12、A為模板，在核糖體上進為模板，在核糖體上進行，大體上分四步：行，大體上分四步： 氨酰氨酰-tRNA合成完成合成完成氨基酸的活化與轉(zhuǎn)移氨基酸的活化與轉(zhuǎn)移 肽鏈合成起始肽鏈合成起始 肽鏈的延長肽鏈的延長 肽鏈終止肽鏈終止（二）抑制蛋白合成（二）抑制蛋白合成1. 抑制氨酰抑制氨酰-tRNA的合成的合成 吲哚霉素與色氨酸競爭與色氨酸吲哚霉素與色氨酸競爭與色氨酸-tRNA合成酶的結合，合成酶的結合，抑制氨酰抑制氨酰-tRNA合成；合成；2. 抑制蛋白質(zhì)合成起始抑制蛋白質(zhì)合成起始氨基環(huán)醇類抗生素能夠?qū)е略思毎陌被h(huán)醇類抗生素能夠?qū)е略思毎膍RNA密碼的錯讀：密碼的錯讀：鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、

13、新霉素和巴龍霉素能夠鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、新霉素和巴龍霉素能夠抑制抑制70S合成起始復合體的形成及引起甲硫酰胺合成起始復合體的形成及引起甲硫酰胺-tRNA從從70S合成起始復合體上的解離而影響阻礙蛋白合成的合成起始復合體上的解離而影響阻礙蛋白合成的起始；起始；春日霉素能專一性抑制春日霉素能專一性抑制30S起始合成復合體的形成。起始合成復合體的形成。3. 抑制肽鏈的延長抑制肽鏈的延長肽鏈的延長，包括氨酰肽鏈的延長，包括氨酰-tRNA與與70S（包括（包括30S與與50S）核糖體核糖體A位結合、肽鏈的形成、移位位結合、肽鏈的形成、移位四環(huán)素封閉四環(huán)素封閉30S亞基上的亞基上的A位，但不作用于

14、真核；位，但不作用于真核；氯霉素與原核細胞氯霉素與原核細胞50S亞基結合；亞基結合；環(huán)己亞胺作用于真核環(huán)己亞胺作用于真核60S亞基；不作用于原核、線粒亞基；不作用于原核、線粒體蛋白合成；體蛋白合成；紅霉素作用于紅霉素作用于50S亞基亞基2. 抑制蛋白質(zhì)合成的終止抑制蛋白質(zhì)合成的終止 嘌呤霉素是氨酰嘌呤霉素是氨酰-tRNA 3-末端氨酰末端氨酰-腺苷酸部分類似物，腺苷酸部分類似物，與與50S亞基結合，能夠被肽酰轉(zhuǎn)移酶識別并與正在生長亞基結合，能夠被肽酰轉(zhuǎn)移酶識別并與正在生長的肽鏈羧基形成肽鍵，從核糖體上釋放出來，終止蛋白的肽鏈羧基形成肽鍵，從核糖體上釋放出來，終止蛋白質(zhì)的合成。質(zhì)的合成。（三）改

15、變細胞膜的通透性（三）改變細胞膜的通透性多肽類抗生素，多粘菌素多肽類抗生素，多粘菌素E、短桿菌肽、短桿菌肽S，降低細菌細胞膜，降低細菌細胞膜的表面張力，改變了細胞膜的通透性，導致氨基酸、單糖、的表面張力，改變了細胞膜的通透性，導致氨基酸、單糖、核苷酸、無機鹽離子等外漏，使細菌死亡；核苷酸、無機鹽離子等外漏，使細菌死亡；多系類抗生素，如制霉菌素、兩性霉素選擇性與細胞膜的固多系類抗生素，如制霉菌素、兩性霉素選擇性與細胞膜的固醇集合，改變細胞膜的通過性，導致胞內(nèi)物質(zhì)的外漏。但對醇集合，改變細胞膜的通過性，導致胞內(nèi)物質(zhì)的外漏。但對細胞質(zhì)膜不含有固醇類的細菌不起作用。細胞質(zhì)膜不含有固醇類的細菌不起作用。

16、纈氨霉素、短桿菌肽纈氨霉素、短桿菌肽A是脂溶性物質(zhì)，能夠結合并運載特定是脂溶性物質(zhì)，能夠結合并運載特定的陽離子通過脂雙分子層，增加線粒體膜對的陽離子通過脂雙分子層，增加線粒體膜對H+、K+、Na+等等陽離子的通透性，為了維持線粒體中這些離子的正常濃度，陽離子的通透性，為了維持線粒體中這些離子的正常濃度，線粒體必需消耗能量用來泵入這些離子，抑制了氧化磷酸化線粒體必需消耗能量用來泵入這些離子，抑制了氧化磷酸化的進行。的進行。（四）干擾細胞壁形成（四）干擾細胞壁形成（五）作用于能量代謝系統(tǒng)或者作為抗代謝物（五）作用于能量代謝系統(tǒng)或者作為抗代謝物青霉素、頭孢菌素、桿菌肽、青霉素、頭孢菌素、桿菌肽、D-

17、環(huán)絲氨酸、磷霉素、萬古環(huán)絲氨酸、磷霉素、萬古霉素等對細菌細胞壁的合成具有抑制作用。尤其是青霉素霉素等對細菌細胞壁的合成具有抑制作用。尤其是青霉素抑制新的細胞壁的形成而不是破壞已經(jīng)形成的細胞壁。抑制新的細胞壁的形成而不是破壞已經(jīng)形成的細胞壁?？姑顾乜姑顾谹是呼吸鏈電子傳遞系統(tǒng)的抑制劑是呼吸鏈電子傳遞系統(tǒng)的抑制劑短桿菌肽短桿菌肽S和纈氨霉素是拆開電子傳遞和磷酸化的解偶聯(lián)劑和纈氨霉素是拆開電子傳遞和磷酸化的解偶聯(lián)劑六、細菌對抗生素耐藥性的生化機制六、細菌對抗生素耐藥性的生化機制（一）耐藥菌產(chǎn)生破壞抗生素的酶（一）耐藥菌產(chǎn)生破壞抗生素的酶青霉素和頭孢菌素一族的青霉素和頭孢菌素一族的-內(nèi)酰胺環(huán)是其抗菌活性的關鍵，但在有些內(nèi)酰胺環(huán)是其抗菌活性的關鍵，但在有些細菌中能夠產(chǎn)生水解細菌中能夠產(chǎn)生水解-內(nèi)酰胺環(huán)的內(nèi)酰胺環(huán)的-內(nèi)酰胺酶，導致抗生素失效。內(nèi)酰胺酶，導致抗生素失效。例如，例如，-內(nèi)酰胺環(huán)的破裂：內(nèi)酰胺環(huán)的破裂：例如，鏈霉素作用于核糖體例如，鏈霉素作用于核糖體30S亞基中的亞基中的S12蛋白來抑制蛋白的合成蛋白來抑制蛋白的合成起始，而耐藥性菌