臨床對(duì)前列腺特異

1、臨床對(duì)臨床對(duì)PSA用于健用于健康人群篩查的認(rèn)識(shí)康人群篩查的認(rèn)識(shí) 汪子偉 2013.9于蘇州美國癌癥協(xié)會(huì)曾發(fā)布的早期檢出前列腺癌指南 建議尚有10年以上預(yù)期壽命的男性，從50歲開始用DRE和血清PSA每年篩查 應(yīng)當(dāng)盡可能包括DRE 高風(fēng)險(xiǎn)男性可允許降低到更小的年齡(45歲，甚至40歲)開始篩查 高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體若PSA 1 但 2.5 g/L 則應(yīng)每年進(jìn)行，若 2.5 g/L應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估并考慮活檢 很久前人們就認(rèn)識(shí)到 在作出決定前應(yīng)被告知進(jìn)行前列腺癌篩查的好處和局限性 強(qiáng)調(diào)由個(gè)人在充分掌握信息的情況下作出決定 尚有許多問題要考慮，包括與前列腺癌有關(guān)的發(fā)病率和死亡率的差異，因?yàn)楸辉\斷為前列腺癌的人要比最

2、終死于該病的人多得多 然而早期檢出提供了在能夠有效治療的時(shí)候檢出器官局限病變的機(jī)會(huì) 轉(zhuǎn)移性病變現(xiàn)在美國僅約占5%的初診病例 關(guān)于早期病變的治療（包括臨床局部的前列腺癌的首選治療）還有許多不確定性NACB和EGTM當(dāng)時(shí)建議（2006年） ： 在一般人群中推廣前列腺癌篩查應(yīng)當(dāng)?shù)却谶M(jìn)行的前瞻性隨機(jī)研究，尤其歐洲前列腺癌隨機(jī)篩查(ERSPC)試驗(yàn)的最終結(jié)果出來之后 因?yàn)檫@種研究有足以推動(dòng)確定早期檢出和治療是否減少前列腺癌的死亡率 ERSPC已經(jīng)進(jìn)行了10年，且預(yù)定還要進(jìn)行幾年 確定前列腺癌篩查對(duì)于生存影響的長期多中心試驗(yàn)在國立癌癥研究所和美國公共衛(wèi)生署（U.S. Public Health Ser

3、vice）的支持下也在美國進(jìn)行中現(xiàn)在，前列腺特異性抗原（PSA)： 作為前列腺癌的篩查試驗(yàn)的缺點(diǎn)很久以來就為科學(xué)家和臨床醫(yī)師所了解 也為許多因增高而面對(duì)困難抉擇的患者所知曉 圍繞著如何把握這個(gè)試驗(yàn)的進(jìn)行了持續(xù)研究和激烈爭論 目前，人們正在 采用基因組技術(shù)尋找更好的前列腺癌生物標(biāo)志 在開發(fā)前列腺癌生物標(biāo)志檢測項(xiàng)目中，需要解決的主要臨床問題是如何鑒別侵襲性( aggressive )或緩慢生長(indolent)的病變 PSA的歷史 美國FDA于1986年批準(zhǔn)PSA用于已診斷為前列腺癌的患者中監(jiān)測治療 并在1994年進(jìn)一步批準(zhǔn)用于在有癥狀的男性檢出前列腺癌 然而在那個(gè)時(shí)候開始，PSA就像脫韁之馬，

4、這個(gè)項(xiàng)目被廣泛用于（尤其在美國）無癥男性的篩查PSA篩查成為爭論的原因 PSA作為前列腺上皮細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白，在前列腺炎、前列腺損害或良性的前列腺增生也能增高 對(duì)于檢出前列腺癌并不非常特異 一般性增高時(shí)其特異性小于20% 但當(dāng)其10 g/L時(shí)特異性可達(dá)50%被過度診斷和過度治療所拖累 美國男性一生中有16%發(fā)生此病的風(fēng)險(xiǎn)，但僅3%死于此病 PSA增高而作活檢后有高達(dá)五分之四的人癌癥為陰性，即使在真陽性者中有高達(dá)半數(shù)在其余生也不大可能出現(xiàn)問題 前列腺活檢和治療也有風(fēng)險(xiǎn)：活檢有0.6%4.1%的感染并發(fā)癥，而根治性前列腺手術(shù)導(dǎo)致的性功能問題估計(jì)有20%70%而排尿問題有15%50%。 聽到“癌癥”

5、就選擇治療，對(duì)嗎？ 在美國選擇治療的傾向比在其他國家更明顯 在歐洲估計(jì)有20%30%的患者選擇主動(dòng)監(jiān)測的，而美國大約只有5%10% 美國癌癥協(xié)會(huì),ACS,首席官員Brawley 認(rèn)為，這種對(duì)于前列腺癌篩查和治療的的瘋狂在過去25年里實(shí)際上阻礙了我們科學(xué)探索前列腺癌新標(biāo)志，來解決確定是致死的還是非致死癌癥這個(gè)迫在眉睫的問題 哪一種癌癥才需要治療？ 緩慢生長的病變僅需主動(dòng)監(jiān)測，而患有侵襲性癌癥而必須治療 針對(duì)這個(gè)議題，大量使用PSA的不同策略（臨床路徑）及其各種形式被提了出來，包括：PSA密度（density）、PSA速率（velocity）、PSA倍增時(shí)間（doubling time）、游離PS

6、A（fPSA）、PSA原（proPSA）、和復(fù)合（complexed）PSA 所有這些都見于用在特定情況下作對(duì)PSA的補(bǔ)充 FDA批準(zhǔn)fPSA用于總PSA在410g/L這個(gè)診斷灰區(qū)時(shí) 不同的PSA臨界值 4 g/L 這個(gè)臨界值：檢出所有前列腺癌的靈敏度為21%，檢出高程度前列腺癌的靈敏度為51% 將閾值降到3 g/L 則使這兩個(gè)靈敏度分別增加到32%和68%，但這是以將特異性從91%降低到85%為代價(jià)的 降低閾值并未被專業(yè)組織所批準(zhǔn)，美國臨床生化學(xué)會(huì)實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)行醫(yī)指南中關(guān)于腫瘤標(biāo)志的建議并未采納年齡特定的參考間隙并指出從低于4 g/L 的臨床決定限報(bào)告的益處并不確定 PLCO未解決問題 為弄清

7、楚PSA在篩查作用的大型臨床試驗(yàn)前列腺、肺、大腸和卵巢癌篩查臨床試驗(yàn)（PLCO)令人失望的 在PLCO中，有10個(gè)美國中心研究了7700名男性，并沒有發(fā)現(xiàn)前列腺癌的死亡率有明顯降低。這項(xiàng)研究受到批評(píng)，因?yàn)楸恢付閷?duì)照組的男性中有一半也隨后接受通常的醫(yī)治 PLCO并未提供對(duì)篩查評(píng)估的答案，而是比較了篩查與現(xiàn)行美國篩查慣例 ERSPC的報(bào)告也不理想 來自前列腺癌篩查的歐洲隨機(jī)研究（ERSPC) 的最初報(bào)道包括7個(gè)國家的182000調(diào)查對(duì)象，發(fā)現(xiàn)篩查組比對(duì)照組的死亡率要低20% 有1410被篩查出來，檢出48例前列腺癌，使1人免死與該病 第二份報(bào)告在2012公布，以反映兩年多的隨訪結(jié)果，肯定了作者兩

8、年前的發(fā)現(xiàn)：PSA明顯降低前街腺癌相關(guān)的死亡率（風(fēng)險(xiǎn)降低29%），但未影響全死因死亡率（all-cause mortality），后者是人群篩查的決定性標(biāo)準(zhǔn) ERSPC的研究結(jié)論 最近，ERSPC的研究者對(duì)圍繞前列腺癌篩查生活質(zhì)量進(jìn)行了調(diào)查 他們得出結(jié)論：診斷和治療后的長期效果減小了篩查的益處，但需要更多數(shù)據(jù)來對(duì)普遍篩查作出建議 “篩查帶來明顯損害（significant harms ）是全世界的共識(shí) 但也有專家認(rèn)為：篩查的損害沒有超過篩查的益處，應(yīng)當(dāng)用合理方式調(diào)整利弊 專家的觀點(diǎn) 基于對(duì)PSA作用的爭論和仍然混亂的現(xiàn)象 專家認(rèn)為個(gè)人知情決策仍是現(xiàn)在前列腺癌篩查最佳策略 目前的證據(jù)不能證明采用

9、PSA人群篩查程序是正當(dāng)?shù)?但信息確鑿的男性不要拒絕PSA啟動(dòng)的前列腺癌檢查分子生物標(biāo)志能成為救星嗎？ 鑒于PSA的缺陷，人們開始研究更好的生物標(biāo)志，尤其在基因組領(lǐng)域?qū)ふ?分子生物標(biāo)志需要回答關(guān)鍵的臨床問題，諸如誰應(yīng)作篩查，誰有前列腺癌，以及誰需要治療（見下表） 目前PSA在解決這些關(guān)注中起到或多少不滿意的作用。 分子診斷試驗(yàn)躍躍欲試 至少已經(jīng)有80個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP)與前列腺癌相聯(lián)系，市售的多基因組合試驗(yàn)?zāi)軝z出和預(yù)測該種病變 有十多家公司已打算推出這些項(xiàng)目，有些輔助PSA,另一些獨(dú)立用于診斷 有些項(xiàng)目能查出活檢標(biāo)本中癌有多大的侵襲性 有些指導(dǎo)治療選擇或提供手術(shù)后提供預(yù)后信息 有些用于第

10、一次活檢陰性以后PSA水平仍然增高的人避免第二次不必要的活檢 其中一例是2012年FDA批準(zhǔn)的“PCA3 test”試劑，它在90%以上的前列腺癌組織可以檢出長非編碼RNA,而正常組織沒有分子診斷試劑還不成熟！ 正在開發(fā)這些測試項(xiàng)目的時(shí)候，美國衛(wèi)生保健研究與質(zhì)量機(jī)構(gòu)（AHH,the Agency for Healthcare Research )評(píng)審了15鐘多基因組合測試項(xiàng)目 并得出結(jié)論：所有這些對(duì)于預(yù)測前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)都只有很差的識(shí)別能力分子診斷試劑還不成熟！ 我們對(duì)靈敏度和特異性非常感興趣 但想到要將這些測試項(xiàng)目用于醫(yī)療決策的確定時(shí)，就必須更多地考慮預(yù)測值 高達(dá)15%20%的男性若作活檢就會(huì)在

11、其前列腺發(fā)現(xiàn)有癌 因此一個(gè)具有80%陰性預(yù)測值的測試項(xiàng)目并不能帶來任何信息 多基因組合檢測的問題是，大多數(shù)全基因組關(guān)聯(lián)研究已識(shí)別的是比較常見的SNPs?；加谢驔]有前列腺癌的人都帶有這些組合中的一些風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志，這就面臨高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)間建立臨界值的挑戰(zhàn)并影響其陽性預(yù)測力寄希望于遺傳特征 一些被大量研究的遺傳特征顯示在前列腺癌診斷中最有前景：包括PTEN, TMPRSS2和SPOP PTEN缺失會(huì)抑制雄激素受體發(fā)信號(hào)并引起對(duì)雄激素受體為基礎(chǔ)治療的抵抗，且與不良結(jié)局有關(guān)，可能具有預(yù)后和預(yù)測的重要性 TMPRSS2和ERG間的基因融合存在于大約一半的前列腺癌中，若與PTEN缺失同時(shí)發(fā)生，可能是侵襲性病變?nèi)?/p>

12、色體碎裂（chromothripsis） 在狹小的局部染色體區(qū)域發(fā)生DNA的戲劇性重排，重排區(qū)域間通常只跨越一兩個(gè)拷貝數(shù) 細(xì)胞不僅在這個(gè)災(zāi)難中生存下來，而且通過其新的基因構(gòu)建似乎獲得了克隆的選擇優(yōu)勢，進(jìn)入癌癥的階段 繼首先于2010年在慢性淋巴細(xì)胞性白血病、骨癌和小細(xì)胞性肺癌的基因組中的報(bào)道后，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)存在于其他癌癥基因組中，包括前列腺癌 專家的觀點(diǎn) 基因穩(wěn)定性缺如可能成為潛在的生物標(biāo)志 研究人員發(fā)現(xiàn)一些重排通常包含已知的癌基因 假定這種重排模式（類型）是一種生物標(biāo)志類型，它們可被選擇為癌基因過度表達(dá)或抑癌基因被敲去（knocking out） 染色體碎裂現(xiàn)象令人興奮和充滿希望，也意味著引領(lǐng)改

13、變前列腺癌診斷現(xiàn)狀的艱巨工作，它代表了一種許多年前從來沒有想到過的生物標(biāo)志 突變 2012報(bào)道的兩個(gè)研究（包括對(duì)相當(dāng)大的前列腺癌群體進(jìn)行全基因測序）的重要性受到專家的關(guān)注 其中之一是112名治療前診斷的癌腫，還有一組是抵抗治療最后死亡的50人 突變率在這兩類病變中相當(dāng)相似 但是治療抵抗組顯著增加了拷貝數(shù)改變 兩類腫瘤中突變的重疊也提示雄激素受體路徑調(diào)節(jié)障礙可能是前列腺癌發(fā)展的早期現(xiàn)象DNA甲基化 一些研究團(tuán)隊(duì)探索DNA甲基化改變 據(jù)報(bào)道前列腺癌中至少被發(fā)現(xiàn)有5000個(gè)這種表觀遺傳改變，且這種改變?cè)趥€(gè)體內(nèi)傾向于穩(wěn)定而在個(gè)體間不定 “令人好奇的正是有多少看起來像是腫瘤表型的驅(qū)動(dòng)者（drivers

14、of the neoplastic phenotype），正努力弄清楚其工作機(jī)制、哪些驅(qū)動(dòng)者、哪些過客（passengers）” 現(xiàn)狀和專家的建議 這些工作離幫助患者及其醫(yī)生對(duì)前列腺癌篩查和治療做出知情決策還很遙遠(yuǎn) 但專家建議：可期望通過觀察晚期病變，獲得在早期檢查中判斷哪一種腫瘤將發(fā)展為侵襲性癌癥的洞察力 許多獻(xiàn)身于這項(xiàng)事業(yè)的夢想團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)行大量活動(dòng)開展協(xié)作的例子 對(duì)形態(tài)學(xué)難以診斷的前列腺癌活檢標(biāo)本使用抗-甲酰- CoA消旋酶（AMACR）的單克隆抗體（P5O4S）的免疫組織化學(xué)分析 幾個(gè)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)AMACR在前列腺癌中過度表達(dá)及其常見，但在正常前列腺組織卻沒有 Nelson介紹他們?cè)趦赡陼r(shí)間里通過技術(shù)授權(quán)（組織微陣列）以及前列腺病理學(xué)家間的協(xié)作精神 集中觀察大量前列腺標(biāo)本，并能將文獻(xiàn)報(bào)道的這一好方法介紹到廣泛的社區(qū)應(yīng)用促進(jìn)了腫瘤