關于工藝驗證、確認中的重現(xiàn)性

1、+ 確認（Qualification)的定義：+ 證明廠房、設施、設備能正確運行并可達到預期 結果的一系列活動。（2010版GMP附則）+ 驗證（Validation）的定義：+ 證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng) 能夠達到預期結果的一系列活動。（2010版GMP附 則）+ 驗證與確認之間的關系：驗證和確認本質(zhì)上是相 同的概念，術語“確認”通常用于設備、公用設 施和系統(tǒng)，而“驗證”則用于工藝，在此意義上 確認是驗證的一部分。（WHO）+確認”是要證明所提供的（或將要提供的）產(chǎn)品適合其預計的用途，而“驗證”則是要查明工作產(chǎn)品是否恰當?shù)胤从沉艘?guī)定的要求。換句話說，驗證要保證“做得正確”，而

2、確認則要保證“做的東西正確”。+驗證注重“過程”，確認注重“結果”。+驗證 就是要用數(shù)據(jù)證明我們是不是在正確的制造產(chǎn)品。注意這里強調(diào)的是過程的正確性+確認 就是要用數(shù)據(jù)證明我們是不是制造了正確的產(chǎn)品。注意這里強調(diào)的是結果的正確性。+本公司過程確認應用范圍：對生產(chǎn)過程中特殊過程和生產(chǎn)過程中使用的影響產(chǎn)品質(zhì)量的計算機軟件的確認，及滅菌過程確認。+工藝驗證的定義：+ 工藝驗證應當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。+ 定義中的三要素：文件化。 標準化。 重現(xiàn)性。通過對參數(shù)進行一系列的反復測試，確定關鍵工藝參數(shù)并對關鍵工藝參數(shù)進行監(jiān)控，持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和

3、注冊要求的產(chǎn)品。+常見的驗證方式：+（1）前驗證：針對新的生產(chǎn)工藝或當工藝發(fā)生重大變化時所進行的工藝驗證應采用前驗證的方式，在驗證成功結束之后才可以放行產(chǎn)品。工藝驗證中所生產(chǎn)的產(chǎn)品批量應與最終上市的產(chǎn)品批量相同。通常，工藝驗證要求進行連續(xù)三個成功批次的生產(chǎn)。首選的驗證類型。+（2）同步驗證；+（3）回顧性驗證；+（4）再驗證：一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一個設備或一種材料經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后進行的驗證，證實已驗證的狀態(tài)沒有發(fā)生飄移。關鍵工序需要定期進行再驗證?？煽康目煽康? 可重復的可重復的, 被控制的被控制的 +1、重現(xiàn)性（要驗證三批）和規(guī)模：至少3個連續(xù)批號 可重復的+2、進行“

4、最差情況”下的挑戰(zhàn)性研究+3、驗證方案應盡可能的簡捷、具體+4、提供的檢測報告應包括所有信息+5、盡可能的確定關鍵變量和變化范圍+6、具體的取樣方法+7、可靠的檢測方法+8、明確操作人員并進行培訓 （尤其是增加的特定 項目）+9、驗證方案可以采取多種形式： 按實際情況設計驗證方案 +工藝驗證應至少連續(xù)進行三批，三批驗證的工藝流程及工藝參數(shù)應確保一致，以證明工藝驗證過程的重現(xiàn)性。+如在驗證過程中發(fā)現(xiàn)由于工藝過程的問題而導致出現(xiàn)偏離可接受標準的現(xiàn)象時，應及時修改工藝并重新實施三批驗證。1）充分的準備工作+有完善的操作說明書；+分析方法經(jīng)過驗證；+關鍵檢測儀器經(jīng)過校驗；+生產(chǎn)設備設施/公共服務系統(tǒng)經(jīng)

5、過驗證；+現(xiàn)場有批生產(chǎn)記錄+操作人員經(jīng)過培訓，并獲得相應資質(zhì)；+完成實驗性工作2）工藝驗證并非實驗+驗證的目的在于建立工藝的一致性；+驗證中的相關工藝參數(shù)必須進行良好的定義；+驗證發(fā)現(xiàn)參數(shù)偏差后的處理3）必須對驗證工藝深刻理解+對于工藝的理解直接影響到工藝驗證執(zhí)行+下列內(nèi)容非常重要整個工藝分為幾個階段；每個階段需要達成哪些目標；如何對這些目標進行衡量；有哪些因素會對過程的結果造成影響。4）確定驗證對象和范圍+確定驗證范圍 列出所有的產(chǎn)品清單，包括不同的規(guī)格 列出所有的工藝流程 列出所涉及的所有生產(chǎn)設備和介質(zhì)+明確驗證的起點與終點 例：對于一個凍干粉針劑生產(chǎn)工藝，是否將配液/灌裝/過濾分別作為

6、1, 2項或是 3項工藝進行驗證?5）確定關鍵工藝參數(shù)關鍵工藝參數(shù)：能夠影響關鍵工藝屬性的參數(shù)關鍵工藝指標：產(chǎn)品可以衡量的屬性，這個屬性將影響產(chǎn)品的安全，有效。+關鍵工藝參數(shù)應經(jīng)受惡劣條件挑戰(zhàn)，以此證明其工藝適用性+用風險評估的方法確定惡劣條件，而非簡單的挑戰(zhàn)所有關鍵參數(shù)的極限+惡劣條件應是發(fā)生概率較大的情況，不是百年一遇的情況6）確定驗證批次+同一工藝所有品種及規(guī)格必須得到驗證+驗證批量應與商業(yè)批相同或具有代表性+通常對于一個工藝，至少3批驗證批被認為是可接受的 工藝驗證批通常是 3 批 工藝驗證批的測試樣品數(shù)量和項目遠遠大于正常生產(chǎn)批 工藝驗證批完成后通常會對批生產(chǎn)記錄進行更新 批次量和正式生產(chǎn)相適應 特定情況下，每批驗證批做完可以單獨準備一個驗證總結+結合我國的法規(guī)，工藝驗證的三個階段劃分+第一階段：工藝設計+第二階段：工藝性能確認（PPQ）+第三階段：生產(chǎn)工藝保持持續(xù)的驗證狀態(tài)+工藝重現(xiàn)性研究的主要目的是保證質(zhì)量的一致性，一 般至少需要對連續(xù)三批樣品的制備過程進行考察，詳細記錄制備過程的工藝條件、操