橋本腦病神內(nèi)12

1、橋本腦?。℉ashimotos Encephalopathy，HE）橋本腦病綜述概念（1） 1966年，Lord Brain在Lancet上報道了一例患者： 男，49歲，主要表現(xiàn)為波動性意識障礙、幻覺 、認(rèn)知功能損害和卒中樣發(fā)作。 既往橋本甲狀腺炎 輔助檢查：甲功（T3T4）低于正常，血抗甲狀腺球蛋白抗體(anti-TG)和抗甲狀腺微粒體抗體(anti-M)明顯增高；腦脊液蛋白增高。 經(jīng)激素和甲狀腺素治療好轉(zhuǎn)。Brain L. Hashimotos disease and en-cephalopathy. Lancet 1966 Sep 3; 2 (7462): 512-4概念（2） 此后，有

2、自身免疫性甲狀腺疾病、抗甲狀腺抗體陽性的激素敏感的腦病，被稱為橋本腦病（ Hashimotos Encephalopathy，HE ） 其它稱謂：橋本甲狀腺炎相關(guān)腦病(encephalopathy associated with Hashimotos thyroiditis)伴有自身免疫性甲狀腺炎的、對激素敏感的腦?。╯teroid-responsive encephalopathy associated with autoim-mune thyroiditis，SREAT) 本病患者女性多于男性，有報道男女比例約為1: 4，且多發(fā)于40 歲左右的女性 目前HE 仍無確切臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，2006

3、年Castillo P 等1提出的HE 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為至少具備以下3 個條件: ( 1) 急性或亞急性起病的神經(jīng)系統(tǒng)局灶性或彌漫性受累的臨床表現(xiàn)。( 2) 化驗結(jié)果患者血清抗甲狀腺抗體( 尤以TPO Ab 增高意義更大) 增高。( 3) 排除除外感染性、代謝性、中毒性、血管性、腫瘤性及副腫瘤性等病因所致。2007 年Mocelli 等提出橋本腦病至少應(yīng)具備的4 個條件：臨床表現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀； 抗甲狀腺抗體(TPO-Ab 及TG-Ab) 升高；不明原因顱腦MRI 異常；除外感染性、中毒性、腫瘤性等病因所致。Mocellin R, Walterfang M, Velakoulis D. Hashi

4、motos encephalopathy:epidemiology, pathogenesis and management. CNS Drugs, 2007,21(10):799-811.5例實例中3例顱腦MRI異常，其中第3 條需有不明原因顱腦MRI 異常與該研究結(jié)果不符,。顱腦MRI 檢查無異常者不能作為排除橋本腦病的依據(jù)。中國實用醫(yī)藥2015年11月第10卷第32期China Prac Med, Nov 2015, Vol. 10, No.32HE 臨床上可表現(xiàn)為2 種起病形式: ( 1) 以多發(fā)性腦卒中樣發(fā)作起病為特征的血管炎癥型。( 2) 以癡呆、精神癥狀為特征的彌漫進展型。前者往

5、往急性起病，后者往往緩慢進展，兩者病程中均可出現(xiàn)癲癇發(fā)作。大多數(shù)患者中神經(jīng)精神癥狀首發(fā)且表現(xiàn)為突出癥狀，如智能下降、意識障礙、記憶力下降、定向力下降、癲癇發(fā)作、認(rèn)知功能下降、精神癥狀、胡言亂語、妄想、頭痛等。目前HE 的病因及發(fā)病機制仍不明確，認(rèn)為HE是一種因自身免疫反應(yīng)在侵犯到中樞神經(jīng)系統(tǒng)而產(chǎn)生的中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病。有學(xué)者提出免疫性血管炎性水腫學(xué)說，使血腦屏障在受損引起腦內(nèi)局灶性腦組織水腫或者彌漫性腦水腫，同時可累及大腦皮層及皮層下白質(zhì)或灰質(zhì)核團，小腦或腦干也可累及，引起局灶性及彌漫性神經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)臨床癥狀。有研究認(rèn)為可能是 烯醇化酶與抗 烯醇化酶抗體反應(yīng)所形成的免疫復(fù)合物作用于血管內(nèi)皮細

6、胞，造成血管免疫炎性反應(yīng)，引起HE，即血管源腫學(xué)說，但具體發(fā)病機制，免疫炎性反應(yīng)介導(dǎo)途徑，仍需進一步研究。HE 患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的嚴(yán)重程度與甲狀腺功能狀態(tài)及抗甲狀腺抗體的水平無明顯相關(guān)6HE 患者甲狀腺功能可亢進、正?；蚬δ艿拖?，有報道約20%患者為甲減， 35% 患者為亞臨床甲減，7%患者為甲亢，38% 患者甲功正常7?？辜谞钕倏贵w檢查中TPO Ab 或抗甲狀腺微粒體抗體幾乎全部為陽性，顯示臨床意義較大。腦電圖異常見于90%以上的患者，彌漫性慢波為背景活動的非特異性異常腦電圖，見全腦廣泛慢波，額葉慢波常見，也可見棘波、尖波及典型的癲癇波，異常波可隨著治療而消退Olmez I，Oses H，

7、Sriram S，Kirshner H，et al Diagnostic and therapeuticaspects of Hashimoto s encephalopathyJ J Neural Sci，2013，331( 1 2) : 67 71以往的文獻報道，早期激素治療絕大多數(shù)患者預(yù)后較好，在應(yīng)用激素不能取得明顯效果時加用丙球可取得明顯效果 但有研究9表明橋本腦病神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的嚴(yán)重程度與甲狀腺功能狀態(tài)及抗甲狀腺抗體水平無關(guān)。該病尚無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，有學(xué)者總結(jié)后認(rèn)為其診斷至少應(yīng)具備以下3 個條件: 急性或亞急性起病，表現(xiàn)為癲癇、卒中發(fā)作、震顫、小腦性共濟失調(diào)、癡呆及精神障礙等; 血清抗甲

8、狀腺抗體( 尤其ATPO) 水平增高; 血、尿、腦脊液及顱腦影像學(xué)檢查除外感染性、代謝性、腫瘤性、中毒性、血管性等病因所致。目前缺乏關(guān)于橋本腦病治療的大規(guī)模隨機研究，多數(shù)文獻報道以糖皮質(zhì)激素治療為主，約96%的患者糖皮質(zhì)激素治療有效，但對于激素使用的劑量及維持時間尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。對于反復(fù)復(fù)發(fā)和治療失敗的病例，可聯(lián)用免疫抑制劑、周期性輸注免疫球蛋白、血漿置換治療等 HE 還可伴發(fā)甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能低下、風(fēng)濕性心臟病及其他免疫系統(tǒng)疾病如多發(fā)大動脈炎、雷諾病等，此類疾病均與自身免疫相關(guān)。 26 例行頭顱MRI 檢查的患者中17 例( 65. 4%)臨床神經(jīng)病學(xué)雜志2012 年第25 卷第4 期

9、 異常，較文獻報道的異常率( 46 0%) 高Rowland LP Merritts test book of neurologyM 10th ed Baltimore:Awaverly Company，2005 1120 1126。其中，病灶主要累及皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)，不符合血管分布。 本組以女性患者多見，首發(fā)癥狀以智能下降和癲癇為主 有報道8，智能下降伴有癲癇發(fā)作對HE 有較大的診斷意義。趙偉秦，李繼海，王佳偉，等 橋本腦病的臨床、影像學(xué)及病理學(xué)特點( 附1 例報告) J 臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2010，23: 107橋本腦?。℉E）的流行病學(xué) 患病率：2.1/100 000 截至2007年，全

10、世界共報道175例，最大的病例報道來自梅歐醫(yī)院（20例） 發(fā)病年齡：9-86歲（平均45-55歲） 男女比例：1:5 沒有家族性橋本腦病的報道 可以合并其它自身免疫?。ㄈ鏢LE、I型糖尿病等）HE的實驗室檢查甲狀腺抗體 抗甲狀腺抗體抗TSH受體抗體抗甲狀腺球蛋白抗體(anti-TG)抗甲狀腺微粒體抗體(anti-M)抗過氧化物酶抗體(anti-TPO)：最為特異，幾乎100存在，抗過氧化物酶抗體是診斷HE所必須的，其水平與腦病的嚴(yán)重程度不相關(guān);anti-TPO并不直接引起腦病，而可能是其它自身免疫過程的一種標(biāo)記（marker）。HE的腰穿結(jié)果 蛋白增高（約80%），IgG合成率增加，OB陽性。

11、 抗甲狀腺球蛋白抗體、抗過氧化物酶抗體增高 淋巴細胞輕度增多 14-3-3蛋白陽性HE的實驗室檢查EEG和血管造影 HE的腦電圖通常表現(xiàn)為彌漫性慢波，可有癲癇波 MRA、DSA基本正常HE的影像學(xué) 大部分頭顱MRI正常。 一部分頭顱MRI可有異常表現(xiàn)，但不具有特異性： 小腦萎縮或腦萎縮 皮層或皮層下病灶 腦白質(zhì)病變 腦干病變HE的診斷 臨床主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、意識障礙以及精神癥狀、癲癇、卒中樣發(fā)作、肌陣攣和震顫等 抗甲狀腺抗體特別是高滴度抗TPO抗體 對激素敏感，甚至有戲劇性療效 不能用其它疾病解釋鑒別診斷 甲狀腺功能障礙（甲亢或甲減）本身引起的腦病 CJD： 腦炎： 血管?。?多發(fā)性硬化

12、、急性播散性腦脊髓炎： 其它自身免疫病： 副腫瘤綜合征： 代謝和中毒性腦病 感染性腦病 CNS血管炎發(fā)病機制 自身免疫性疾病，支持點： 伴有自身免疫性甲狀腺疾病，可伴有其它自身免疫病 血中存在自身免疫抗體，腦脊液表現(xiàn) 激素治療效果好關(guān)于發(fā)病機制的兩種學(xué)說（1） 自身免疫介導(dǎo)的CNS血管炎 有學(xué)者認(rèn)為，HE是復(fù)發(fā)性ADEM，自身免疫的靶點為血管內(nèi)皮細胞 支持點：病理可見血管周圍淋巴細胞浸潤支持該學(xué)說 不支持點：病理淋巴細胞浸潤通常較輕，且血管炎常致局灶性病灶而HE多為彌漫性腦病關(guān)于發(fā)病機制的兩種學(xué)說（2） 抗神經(jīng)元自身抗體學(xué)說 假說：腦和甲狀腺有相同的自身抗原，某抗體作用于其共同抗原。 支持點：

13、HE的彌漫性腦損害 不支持點：部分HE患者為局灶性腦損害，沒有找到抗神經(jīng)元自身抗體 治療流程治療 大劑量激素有效 通常靜脈點滴甲強龍，口服強的松時間4月8年（平均1年），維持劑量1030mg/d 丙球和血漿交換、以及免疫抑制劑均有效預(yù)后 短期預(yù)后良好： 92%治療后好轉(zhuǎn)，多數(shù)在1周內(nèi)（1天到4-6周）好轉(zhuǎn)；8%療效較差； 復(fù)發(fā)緩解型療效好于進展型，進展型多見于老年人，可出現(xiàn)不可逆的認(rèn)知功能損害 長期預(yù)后： 復(fù)發(fā)常見，8/20？ 死亡少見，文獻報道，85例中僅有3例死亡該病給我們的啟示 來我科就診或在我科住院的患者，如既往有甲狀腺病史，注意查甲狀腺抗體 不明原因癡呆、癲癇、多發(fā)性硬化、卒中發(fā)作等

14、建議查甲功全項和甲狀腺抗體對該病將來研究的展望 腦脊液免疫標(biāo)記物的研究 影像學(xué)和病理的研究 病程的隨訪研究和治療研究關(guān)于甲狀腺疾病和神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系 甲狀腺功能亢進合并顱內(nèi)動脈狹窄七例臨床分析 甲狀腺功能亢進癥合并煙霧綜合征 謝 謝目前缺乏關(guān)于橋本腦病治療的大規(guī)模隨機研究，多數(shù)文獻報道以糖皮質(zhì)激素治療為主，約96%的患者糖皮質(zhì)激素治療有效，但對于激素使用的劑量及維持時間尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。對于反復(fù)復(fù)發(fā)和治療失敗的病例，可聯(lián)用免疫抑制劑、周期性輸注免疫球蛋白、血漿置換治療等 26 例行頭顱MRI 檢查的患者中17 例( 65. 4%)臨床神經(jīng)病學(xué)雜志2012 年第25 卷第4 期 異常，較文獻報道的異常率( 46 0%) 高Rowland LP Merritts test book of neurologyM 10th ed Baltimore:Awaverly Company，2005 1120 1126。其中，病灶主要累及皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)，不符合血管分布。HE的腰穿結(jié)果 蛋白增高（約80%），IgG合成率增加，OB陽性。 抗甲狀腺球蛋白抗體、抗過氧化物酶抗體增高 淋巴細胞輕度增多 14-3-3蛋白陽性鑒別診斷 甲狀腺功能障礙（甲亢或甲減）本身引起的腦病 CJD： 腦炎： 血管?。?多發(fā)性硬化、急性播散性腦脊髓炎： 其它自身