級(jí)常用臨床科研設(shè)計(jì)方案

1、1會(huì)計(jì)學(xué)級(jí)常用臨床科研設(shè)計(jì)方案級(jí)常用臨床科研設(shè)計(jì)方案2022-4-292我國科技論文的現(xiàn)我國科技論文的現(xiàn)狀狀我國的科技論文和發(fā)達(dá)國家的差我國的科技論文和發(fā)達(dá)國家的差距主要表現(xiàn)在以下方面距主要表現(xiàn)在以下方面: :1. 1.論文數(shù)量與先進(jìn)國家相比相差論文數(shù)量與先進(jìn)國家相比相差較大較大2.2.論文質(zhì)量有待提高論文質(zhì)量有待提高3.3.我國科技期刊的影響力較小我國科技期刊的影響力較小4.4.高等院校論文差距不小高等院校論文差距不小第1頁/共151頁2022-4-293第2頁/共151頁2022-4-294常用臨床科研設(shè)計(jì)方案常用臨床科研設(shè)計(jì)方案 在開展臨床科研活動(dòng)中在開展臨床科研活動(dòng)中，能否合理抉擇科學(xué)

2、正確的，能否合理抉擇科學(xué)正確的設(shè)計(jì)方案是影響臨床科研成設(shè)計(jì)方案是影響臨床科研成敗的關(guān)鍵所在。因此，我們敗的關(guān)鍵所在。因此，我們必須學(xué)習(xí)、掌握和應(yīng)用臨床必須學(xué)習(xí)、掌握和應(yīng)用臨床流行病學(xué)的方法，抉擇合理流行病學(xué)的方法，抉擇合理的研究設(shè)計(jì)方案，了解掌握的研究設(shè)計(jì)方案，了解掌握臨床常用的各種科研設(shè)計(jì)方臨床常用的各種科研設(shè)計(jì)方案的原理、特點(diǎn)、優(yōu)缺點(diǎn)及案的原理、特點(diǎn)、優(yōu)缺點(diǎn)及適用范圍，對(duì)于確保能夠高適用范圍，對(duì)于確保能夠高質(zhì)量地完成臨床科研工作具質(zhì)量地完成臨床科研工作具有重要意義。有重要意義。第3頁/共151頁2022-4-295 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT) 前瞻性研究前瞻性研究: 交叉對(duì)照試驗(yàn)交

3、叉對(duì)照試驗(yàn) 前前-后對(duì)照研究后對(duì)照研究 隊(duì)列研究隊(duì)列研究 回顧性研究回顧性研究： 病例對(duì)照研究病例對(duì)照研究 描述性研究描述性研究： 橫斷面研究橫斷面研究一級(jí)設(shè)計(jì)方案一級(jí)設(shè)計(jì)方案二級(jí)設(shè)計(jì)方案二級(jí)設(shè)計(jì)方案三級(jí)設(shè)計(jì)方案三級(jí)設(shè)計(jì)方案敘述性研究敘述性研究： 病例病例分析分析 病例報(bào)病例報(bào)告告 專家評(píng)專家評(píng)述述四級(jí)設(shè)計(jì)方四級(jí)設(shè)計(jì)方案案返回返回第4頁/共151頁2022-4-296 一、一、 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（一）概述（一）概述 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized control trial，RCT)是將符合要求是將符合要求的研究對(duì)象按隨機(jī)化的方法分為實(shí)的研究對(duì)象按隨機(jī)化的方法分為實(shí)驗(yàn)組

4、與對(duì)照組，然后實(shí)驗(yàn)組給予欲驗(yàn)組與對(duì)照組，然后實(shí)驗(yàn)組給予欲評(píng)價(jià)的措施，對(duì)照組不給予欲評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)的措施，對(duì)照組不給予欲評(píng)價(jià)的措施，在相同的實(shí)驗(yàn)條件下，同的措施，在相同的實(shí)驗(yàn)條件下，同步地進(jìn)行研究和觀察試驗(yàn)效應(yīng)，并步地進(jìn)行研究和觀察試驗(yàn)效應(yīng)，并應(yīng)用客觀的效應(yīng)指標(biāo)，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用客觀的效應(yīng)指標(biāo)，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行測(cè)量和評(píng)價(jià)的一種試驗(yàn)設(shè)計(jì)。進(jìn)行測(cè)量和評(píng)價(jià)的一種試驗(yàn)設(shè)計(jì)。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)既是一種臨床研究的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)既是一種臨床研究的最佳方法最佳方法，也是評(píng)判一項(xiàng)臨床研究，也是評(píng)判一項(xiàng)臨床研究質(zhì)量好壞的質(zhì)量好壞的金標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也是近幾，同時(shí)也是近幾十年來臨床研究的十年來臨床研究的重要進(jìn)展之一重要進(jìn)展之一。隨機(jī)對(duì)

5、照試驗(yàn)用于臨床醫(yī)學(xué)研究已隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)用于臨床醫(yī)學(xué)研究已有有50多年的歷史。多年的歷史。 第5頁/共151頁2022-4-297 在臨床科研方法的發(fā)展過程在臨床科研方法的發(fā)展過程中，采用過各種有對(duì)照性的研究中，采用過各種有對(duì)照性的研究，例如歷史對(duì)照、非隨機(jī)化對(duì)照，例如歷史對(duì)照、非隨機(jī)化對(duì)照等等。但由于研究對(duì)象的病情、等等。但由于研究對(duì)象的病情、診治條件和標(biāo)準(zhǔn)、分配、分析和診治條件和標(biāo)準(zhǔn)、分配、分析和衡量的方法等等都不能做到一致衡量的方法等等都不能做到一致，因而就不可避免地受到多種偏，因而就不可避免地受到多種偏倚因素的干擾，易導(dǎo)致錯(cuò)誤的結(jié)倚因素的干擾，易導(dǎo)致錯(cuò)誤的結(jié)論。而論。而RCT的精髓就在于盡

6、可能的精髓就在于盡可能地避免和消除一些人為的、已知地避免和消除一些人為的、已知的或未知的各類偏差因素的影響的或未知的各類偏差因素的影響，使研究的結(jié)果更加符合客觀實(shí)，使研究的結(jié)果更加符合客觀實(shí)際，獲得的研究結(jié)論具有良好的際，獲得的研究結(jié)論具有良好的真實(shí)性，使有益、可信的防治措真實(shí)性，使有益、可信的防治措施引用于臨床實(shí)踐，能真正為病施引用于臨床實(shí)踐，能真正為病人帶來好處，而不致對(duì)患者造成人帶來好處，而不致對(duì)患者造成危害。危害。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)第6頁/共151頁2022-4-298（二）試驗(yàn)設(shè)計(jì)二）試驗(yàn)設(shè)計(jì)1、設(shè)計(jì)模式、設(shè)計(jì)模式 按事先規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)按事先規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)(入選入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)

7、準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn))，選擇合格的研，選擇合格的研究對(duì)象，將研究對(duì)象按照隨機(jī)化究對(duì)象，將研究對(duì)象按照隨機(jī)化的方法分為試驗(yàn)組的方法分為試驗(yàn)組(又稱干預(yù)組又稱干預(yù)組)和和對(duì)照組，然后分別給予兩組不同對(duì)照組，然后分別給予兩組不同的處理措施，在一致的條件和環(huán)的處理措施，在一致的條件和環(huán)境下，同步觀察試驗(yàn)效應(yīng)，并用境下，同步觀察試驗(yàn)效應(yīng)，并用客觀的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科客觀的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的衡量和評(píng)價(jià)，并比較兩組療學(xué)的衡量和評(píng)價(jià)，并比較兩組療效的差異。效的差異。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)第7頁/共151頁2022-4-299|O|NRTC|O|NeD ( 有有效）效）D (無效無效）D （ 有（ 有

8、效）效）D ( 無無效）效）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)第8頁/共151頁2022-4-2910求相對(duì)危險(xiǎn)比：求相對(duì)危險(xiǎn)比：a/（ab）/c/（cd），求，求X2觀察結(jié)果的指向觀察結(jié)果的指向前瞻性前瞻性第9頁/共151頁2022-4-2911（1）.研究目的的確立研究目的的確立 （2）.研究對(duì)象的選擇研究對(duì)象的選擇 臨床試驗(yàn)選擇的研究對(duì)象根據(jù)不同的臨床試驗(yàn)選擇的研究對(duì)象根據(jù)不同的研究目的而不同：研究目的而不同： 某種藥物或療法的療效評(píng)價(jià)：研某種藥物或療法的療效評(píng)價(jià)：研究對(duì)象應(yīng)是患有某種疾病的病人；究對(duì)象應(yīng)是患有某種疾病的病人； 疫苗的效果評(píng)價(jià)：研究對(duì)象應(yīng)是疫

9、苗的效果評(píng)價(jià)：研究對(duì)象應(yīng)是易感的健康人群；易感的健康人群；驗(yàn)證病因：研究對(duì)象應(yīng)是動(dòng)物（施驗(yàn)證病因：研究對(duì)象應(yīng)是動(dòng)物（施加病因因素）或高危人群（去除高危加病因因素）或高危人群（去除高危因素）。因素）。 3、RCT設(shè)計(jì)的主要內(nèi)容和設(shè)計(jì)的主要內(nèi)容和步驟步驟隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)第10頁/共151頁2022-4-2912（3）樣本含量的確）樣本含量的確定定 （4）隨機(jī)化分組）隨機(jī)化分組 它可使每一個(gè)它可使每一個(gè)研究對(duì)象均有完全均等的機(jī)會(huì)分配研究對(duì)象均有完全均等的機(jī)會(huì)分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M，可使除研究因到試驗(yàn)組或?qū)φ战M，可使除研究因素以外的其他非研究因素在兩組間素以外的其他非研究因素在兩組間均衡，增強(qiáng)兩

10、組的可比性，以避免均衡，增強(qiáng)兩組的可比性，以避免各種偏倚的產(chǎn)生。各種偏倚的產(chǎn)生。 （5）盲法設(shè)計(jì)）盲法設(shè)計(jì)(blind design) 盲盲法設(shè)計(jì)的目的是為了避免來自受試法設(shè)計(jì)的目的是為了避免來自受試者及研究者任何一方產(chǎn)生的觀察偏者及研究者任何一方產(chǎn)生的觀察偏倚。倚。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)第11頁/共151頁2022-4-2913（6）觀察內(nèi)容）觀察內(nèi)容干預(yù)措施：試驗(yàn)的干預(yù)措干預(yù)措施：試驗(yàn)的干預(yù)措施要設(shè)計(jì)清楚。例如，試驗(yàn)施要設(shè)計(jì)清楚。例如，試驗(yàn)藥物的劑型、用量、用法、藥物的劑型、用量、用法、療程等等；在盲法試驗(yàn)時(shí)，療程等等；在盲法試驗(yàn)時(shí)，對(duì)照組使用的藥物或安慰劑對(duì)照組使用的藥物或安慰劑，應(yīng)與

11、試驗(yàn)藥物在劑型、外，應(yīng)與試驗(yàn)藥物在劑型、外觀、劑量、用法與療程上保觀、劑量、用法與療程上保持一致。在試驗(yàn)中如果出現(xiàn)持一致。在試驗(yàn)中如果出現(xiàn)了藥物不良反應(yīng)，應(yīng)規(guī)定是了藥物不良反應(yīng)，應(yīng)規(guī)定是否減低劑量或停藥的明確指否減低劑量或停藥的明確指證。證。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)第12頁/共151頁2022-4-2914觀測(cè)指標(biāo)：應(yīng)盡量選用計(jì)觀測(cè)指標(biāo)：應(yīng)盡量選用計(jì)量指標(biāo)，與終點(diǎn)指標(biāo)一致，量指標(biāo)，與終點(diǎn)指標(biāo)一致，要明確無誤（如痊愈、死亡要明確無誤（如痊愈、死亡、病殘、有效、無效等）。、病殘、有效、無效等）。為避免測(cè)量性偏倚，兩組在為避免測(cè)量性偏倚，兩組在診斷標(biāo)準(zhǔn)方面要一致，對(duì)兩診斷標(biāo)準(zhǔn)方面要一致，對(duì)兩組的訪視

12、應(yīng)同樣重視，在詢組的訪視應(yīng)同樣重視，在詢問癥狀、體征檢查及實(shí)驗(yàn)室問癥狀、體征檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查方面要同等對(duì)待。檢查方面要同等對(duì)待。（6）觀察內(nèi)容）觀察內(nèi)容隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)第13頁/共151頁2022-4-2915觀察期限：可以根據(jù)試驗(yàn)干觀察期限：可以根據(jù)試驗(yàn)干預(yù)措施的效能和被研究疾病的預(yù)措施的效能和被研究疾病的性質(zhì)，以及試驗(yàn)治療可預(yù)測(cè)的性質(zhì)，以及試驗(yàn)治療可預(yù)測(cè)的效果，規(guī)定試驗(yàn)的觀察期限。效果，規(guī)定試驗(yàn)的觀察期限。通常不宜過長、過短，過長可通常不宜過長、過短，過長可能會(huì)造成人力與物力的浪費(fèi)，能會(huì)造成人力與物力的浪費(fèi)，而且受非研究因素干擾的概率而且受非研究因素干擾的概率有增大的風(fēng)險(xiǎn)；過短對(duì)有

13、價(jià)值有增大的風(fēng)險(xiǎn)；過短對(duì)有價(jià)值的試驗(yàn)治療，可能得到假陰性的試驗(yàn)治療，可能得到假陰性的結(jié)論。但是，也不能忽視對(duì)的結(jié)論。但是，也不能忽視對(duì)于某些慢性病的遠(yuǎn)期療效的觀于某些慢性病的遠(yuǎn)期療效的觀察與評(píng)價(jià)?？傊谰唧w的察與評(píng)價(jià)。總之，要依具體的病種和具體的治療試驗(yàn)情況而病種和具體的治療試驗(yàn)情況而定。定。（6）觀察內(nèi)容）觀察內(nèi)容隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)第14頁/共151頁2022-4-2916（7）依從性）依從性(compliance) 每一受試者遵從治療方案而接每一受試者遵從治療方案而接受干預(yù)的程度，稱為受試者的受干預(yù)的程度，稱為受試者的依從性。為保證獲得良好的試依從性。為保證獲得良好的試驗(yàn)效果及達(dá)

14、到研究的目的，試驗(yàn)效果及達(dá)到研究的目的，試驗(yàn)設(shè)計(jì)中要采取措施，確保研驗(yàn)設(shè)計(jì)中要采取措施，確保研究的參與人員和被研究對(duì)象具究的參與人員和被研究對(duì)象具有對(duì)試驗(yàn)措施的良好依從性。有對(duì)試驗(yàn)措施的良好依從性。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)第15頁/共151頁2022-4-29173、常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 在在RCT設(shè)計(jì)中，往往根據(jù)研設(shè)計(jì)中，往往根據(jù)研究目的、觀察指標(biāo)以及有關(guān)的影究目的、觀察指標(biāo)以及有關(guān)的影響因素，以選擇相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方響因素，以選擇相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。法。（1）資料的收集和整理）資料的收集和整理 按研究按研究設(shè)計(jì)規(guī)定的項(xiàng)目如實(shí)地完成而不設(shè)計(jì)規(guī)定的項(xiàng)目如實(shí)地完成而不能有任何遺漏，更不能

15、任意取舍能有任何遺漏，更不能任意取舍。真實(shí)的資料是統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的物。真實(shí)的資料是統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的物質(zhì)基礎(chǔ)，更決定著研究結(jié)果的真質(zhì)基礎(chǔ)，更決定著研究結(jié)果的真實(shí)性。實(shí)性。 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)第16頁/共151頁2022-4-2918（2）計(jì)數(shù)資料）計(jì)數(shù)資料 是指將觀察對(duì)象按兩種屬性分類，如是指將觀察對(duì)象按兩種屬性分類，如生存、死亡，治愈、未治愈，有效、無效等，最后清生存、死亡，治愈、未治愈，有效、無效等，最后清點(diǎn)的是研究對(duì)象的個(gè)數(shù)，且結(jié)局只有兩種情況。點(diǎn)的是研究對(duì)象的個(gè)數(shù)，且結(jié)局只有兩種情況。RCT試驗(yàn)中，有關(guān)計(jì)數(shù)資料的比較分析，通常轉(zhuǎn)化為率。試驗(yàn)中，有關(guān)計(jì)數(shù)資料的比較分析，通常轉(zhuǎn)化為率。如果是兩

16、組間率的比較，則將資料整理成四格表形式如果是兩組間率的比較，則將資料整理成四格表形式（見表一見表一），采用四格表），采用四格表2檢驗(yàn)或四格表檢驗(yàn)或四格表2檢驗(yàn)的校檢驗(yàn)的校正公式；如果是多組間率的比較，則要采用行正公式；如果是多組間率的比較，則要采用行列表列表資料資料2檢驗(yàn)，但行檢驗(yàn)，但行列表資料列表資料2檢驗(yàn)只能得出總的結(jié)檢驗(yàn)只能得出總的結(jié)論。如果得出的結(jié)論是有差異的，只能說明多個(gè)組中論。如果得出的結(jié)論是有差異的，只能說明多個(gè)組中至少有兩個(gè)組彼此之間有差別。若要進(jìn)一步分析每組至少有兩個(gè)組彼此之間有差別。若要進(jìn)一步分析每組間的差別，還要把行間的差別，還要把行列表進(jìn)行分割，使之成為非獨(dú)列表進(jìn)行分割

17、，使之成為非獨(dú)立的四格表，再進(jìn)行兩兩比較的立的四格表，再進(jìn)行兩兩比較的2檢驗(yàn)。在檢驗(yàn)。在RCT試驗(yàn)試驗(yàn)中，進(jìn)行多個(gè)率的比較時(shí)，常不只滿足于總體有差異中，進(jìn)行多個(gè)率的比較時(shí)，常不只滿足于總體有差異的結(jié)論，往往需要知道兩兩之間到底有無差異。的結(jié)論，往往需要知道兩兩之間到底有無差異。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)第17頁/共151頁2022-4-2919（3）計(jì)量資料）計(jì)量資料 是指對(duì)某一個(gè)研是指對(duì)某一個(gè)研究對(duì)象用定量的方法測(cè)定某項(xiàng)指究對(duì)象用定量的方法測(cè)定某項(xiàng)指標(biāo)所得到的資料，一般均有計(jì)量標(biāo)所得到的資料，一般均有計(jì)量單位。單位。RCT試驗(yàn)中，兩組間計(jì)量試驗(yàn)中，兩組間計(jì)量資料的比較，常用兩組間均數(shù)比資料的比

18、較，常用兩組間均數(shù)比較的較的t檢驗(yàn)；多組間均數(shù)比較常用檢驗(yàn)；多組間均數(shù)比較常用方差分析及方差分析及q檢驗(yàn)。當(dāng)然，如果檢驗(yàn)。當(dāng)然，如果資料不呈正態(tài)分布或方差不齊時(shí)資料不呈正態(tài)分布或方差不齊時(shí)，也可用秩和檢驗(yàn)等非參數(shù)檢驗(yàn)，也可用秩和檢驗(yàn)等非參數(shù)檢驗(yàn)法。法。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)第18頁/共151頁2022-4-2920（4）等級(jí)資料）等級(jí)資料 是指研究對(duì)象按是指研究對(duì)象按多種屬性多種屬性(至少三種至少三種)分類，彼此之分類，彼此之間互相排斥，如血型間互相排斥，如血型(A型、型、AB型型、B型、型、O型型)，或彼此間有一定，或彼此間有一定的等級(jí)關(guān)系，如療效觀察可分為的等級(jí)關(guān)系，如療效觀察可分為：治

19、愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效等，：治愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效等，某些臨床檢驗(yàn)的結(jié)果分為某些臨床檢驗(yàn)的結(jié)果分為-、+、+、+、+等。在等。在RCT試驗(yàn)試驗(yàn)中，等級(jí)資料的分析可采用中，等級(jí)資料的分析可采用Ridit分析及秩和檢驗(yàn)。分析及秩和檢驗(yàn)。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)第19頁/共151頁2022-4-2921隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)第20頁/共151頁2022-4-2922（三）適用范圍（三）適用范圍 1.應(yīng)用應(yīng)用RCT最多的還是臨床治療性或最多的還是臨床治療性或預(yù)防性的研究，有以下幾種情況：預(yù)防性的研究，有以下幾種情況：探討某一新藥或新的治療措施探討某一新藥或新的治療措施是否優(yōu)于傳統(tǒng)的治療措施，是否是否優(yōu)

20、于傳統(tǒng)的治療措施，是否能提高對(duì)疾病治療和預(yù)防的效果能提高對(duì)疾病治療和預(yù)防的效果，從而為正確的選擇治療決策提，從而為正確的選擇治療決策提供科學(xué)依據(jù)。應(yīng)用的前提是目前供科學(xué)依據(jù)。應(yīng)用的前提是目前不能肯定新療法比舊療法好，進(jìn)不能肯定新療法比舊療法好，進(jìn)入治療組的患者接受新療法治療入治療組的患者接受新療法治療，對(duì)照組接受傳統(tǒng)療法治療。例，對(duì)照組接受傳統(tǒng)療法治療。例如新的抗高血壓藥如新的抗高血壓藥(鈣拮抗劑或轉(zhuǎn)鈣拮抗劑或轉(zhuǎn)換酶抑制劑換酶抑制劑)與舊的抗高血壓藥與舊的抗高血壓藥(利利尿劑或尿劑或-阻滯劑阻滯劑)長期抗高血壓治長期抗高血壓治療效果比較的臨床試驗(yàn)。療效果比較的臨床試驗(yàn)。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

21、第21頁/共151頁2022-4-2923探討某一新藥或新的治療措施探討某一新藥或新的治療措施與安慰劑對(duì)照的比較：用于暫時(shí)與安慰劑對(duì)照的比較：用于暫時(shí)不予治療不影響預(yù)后的疾病。不予治療不影響預(yù)后的疾病。大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)：根據(jù)目大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)：根據(jù)目前的信息，雖然現(xiàn)有的小樣本前的信息，雖然現(xiàn)有的小樣本RCT研究提示某種療法對(duì)某種疾研究提示某種療法對(duì)某種疾病可能有益，但還不能肯定這種病可能有益，但還不能肯定這種療法確實(shí)有效，以及對(duì)患者的預(yù)療法確實(shí)有效，以及對(duì)患者的預(yù)后影響如何。這就需要進(jìn)行大樣后影響如何。這就需要進(jìn)行大樣本的本的RCT。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)適用范適用范圍圍第22頁/共15

22、1頁2022-4-2924不適于不適于RCT的臨床研究：的臨床研究：創(chuàng)傷較大的外科手術(shù)不適創(chuàng)傷較大的外科手術(shù)不適于進(jìn)行于進(jìn)行RCT試驗(yàn)；有些療試驗(yàn)；有些療法雖未經(jīng)法雖未經(jīng)RCT證實(shí)，但長期證實(shí)，但長期的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)已肯定了其的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)已肯定了其療效，無需再進(jìn)行療效，無需再進(jìn)行RCT試驗(yàn)試驗(yàn)驗(yàn)證其療效，如闌尾炎手術(shù)驗(yàn)證其療效，如闌尾炎手術(shù)治療；青霉素治療細(xì)菌性感治療；青霉素治療細(xì)菌性感染等；某些少見病也無法染等；某些少見病也無法進(jìn)行進(jìn)行RCT，因?yàn)椴±齺碓从?，因?yàn)椴±齺碓从邢?，不能積累足夠數(shù)量的患限，不能積累足夠數(shù)量的患者；不少致死性急性疾病者；不少致死性急性疾病也不宜作也不宜作RCT。隨機(jī)

23、對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)第23頁/共151頁2022-4-29252.RCT還可應(yīng)用于疾病的預(yù)防還可應(yīng)用于疾病的預(yù)防和群體干預(yù)性研究中和群體干預(yù)性研究中 從方法從方法學(xué)角度來看，學(xué)角度來看，RCT是前瞻性研是前瞻性研究的一個(gè)特例，是群體研究方究的一個(gè)特例，是群體研究方法中的一種科學(xué)性很強(qiáng)的試驗(yàn)法中的一種科學(xué)性很強(qiáng)的試驗(yàn)性研究。性研究。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)第24頁/共151頁2022-4-29263.在特定的條件下，隨機(jī)對(duì)在特定的條件下，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也可以用于病因?qū)W因照試驗(yàn)也可以用于病因?qū)W因果關(guān)系的研究果關(guān)系的研究 應(yīng)用的前提應(yīng)用的前提是：擬研究的可能致病因素是：擬研究的可能致病因素，對(duì)人體尚無

24、確切的危險(xiǎn)性，對(duì)人體尚無確切的危險(xiǎn)性證據(jù)，但它又不能排除與疾證據(jù)，但它又不能排除與疾病的發(fā)生有關(guān)。如果從實(shí)驗(yàn)病的發(fā)生有關(guān)。如果從實(shí)驗(yàn)中證明了某一因素對(duì)人體有中證明了某一因素對(duì)人體有害的話，就不能允許將該因害的話，就不能允許將該因素做人體致病效應(yīng)的隨機(jī)對(duì)素做人體致病效應(yīng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。照試驗(yàn)。第25頁/共151頁2022-4-2927果有一定的真實(shí)性。果有一定的真實(shí)性。 第26頁/共151頁2022-4-2928（3）研究設(shè)計(jì)中應(yīng)用盲法觀察）研究設(shè)計(jì)中應(yīng)用盲法觀察和分析方法，有利于臨床和統(tǒng)和分析方法，有利于臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，試驗(yàn)結(jié)果的比較能計(jì)學(xué)分析，試驗(yàn)結(jié)果的比較能夠客觀和真實(shí)。特別是設(shè)計(jì)嚴(yán)夠客

25、觀和真實(shí)。特別是設(shè)計(jì)嚴(yán)格完善的大型多中心隨機(jī)對(duì)照格完善的大型多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其結(jié)論的真實(shí)性包括內(nèi)試驗(yàn)，其結(jié)論的真實(shí)性包括內(nèi)在真實(shí)性在真實(shí)性(internal validity)及及外在真實(shí)性外在真實(shí)性(external validity)，都將是有保障和可靠的。，都將是有保障和可靠的。（4）RCT一般均有嚴(yán)格的診斷一般均有嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)研究對(duì)象的納入和排標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)研究對(duì)象的納入和排除都有嚴(yán)格的規(guī)定。除都有嚴(yán)格的規(guī)定。 第27頁/共151頁2022-4-29292 2、缺點(diǎn)：、缺點(diǎn)：（1）.病例的選擇有時(shí)會(huì)有病例的選擇有時(shí)會(huì)有一定局限性，不能代表某些一定局限性，不能代表某些疾病的全體。因此

26、，對(duì)于整疾病的全體。因此，對(duì)于整個(gè)疾病的規(guī)律而言，其代表個(gè)疾病的規(guī)律而言，其代表性及外在的真實(shí)性有局限性性及外在的真實(shí)性有局限性。（2）安慰劑使用不當(dāng)，或研）安慰劑使用不當(dāng)，或研究某種有害致病危險(xiǎn)因子若究某種有害致病危險(xiǎn)因子若主動(dòng)暴露于人體，則會(huì)違背主動(dòng)暴露于人體，則會(huì)違背醫(yī)德的原則。醫(yī)德的原則。（3）隨訪時(shí)間較長，研究對(duì)）隨訪時(shí)間較長，研究對(duì)象容易流失，就會(huì)影響結(jié)果象容易流失，就會(huì)影響結(jié)果的真實(shí)性。的真實(shí)性。 復(fù)雜，耗費(fèi)人力復(fù)雜，耗費(fèi)人力、物力；、物力；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)第28頁/共151頁2022-4-2930 但總的來說，但總的來說，RCT的優(yōu)的優(yōu)點(diǎn)是主要的，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過它的點(diǎn)是主要的

27、，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過它的某些缺陷，也正是如此，才某些缺陷，也正是如此，才被譽(yù)為臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)金方被譽(yù)為臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)金方案。其對(duì)提高臨床醫(yī)學(xué)治療案。其對(duì)提高臨床醫(yī)學(xué)治療水平和科研水平的作用是無水平和科研水平的作用是無法估量的。法估量的。 第29頁/共151頁2022-4-2931第30頁/共151頁年內(nèi)有心腦血管事件病史。年內(nèi)有心腦血管事件病史。第31頁/共151頁第32頁/共151頁2022-4-2934能。能。第33頁/共151頁2022-4-2935n評(píng)估指標(biāo)：評(píng)估指標(biāo)：病死率病死率 RCT舉例舉例第34頁/共151頁返回返回第35頁/共151頁2022-4-2937交叉試交叉試驗(yàn)驗(yàn)第36頁/共1

28、51頁 返返回回第37頁/共151頁2022-4-2939二、交叉試驗(yàn)二、交叉試驗(yàn)（一）概述（一）概述 臨床試驗(yàn)常用的臨床試驗(yàn)常用的RCT試驗(yàn)是選試驗(yàn)是選用兩組病例，使用兩種不同的處用兩組病例，使用兩種不同的處理措施，然后在兩組病例之間進(jìn)理措施，然后在兩組病例之間進(jìn)行療效的比較，每一個(gè)病例只接行療效的比較，每一個(gè)病例只接受一種處理措施，這屬于患者間受一種處理措施，這屬于患者間的比較的比較(between patients comparison)。但是，在某些情況。但是，在某些情況下，為了更確切地進(jìn)行處理措施下，為了更確切地進(jìn)行處理措施的比較，而又不增加樣本數(shù)量，的比較，而又不增加樣本數(shù)量，可對(duì)

29、同一患者分別使用兩種或兩可對(duì)同一患者分別使用兩種或兩種以上的處理措施，除了有患者種以上的處理措施，除了有患者間的比較外，還讓患者作自身比間的比較外，還讓患者作自身比較，這就是交叉對(duì)照較，這就是交叉對(duì)照(intersection control)的基本出發(fā)點(diǎn)。的基本出發(fā)點(diǎn)。第38頁/共151頁2022-4-2940 交叉試驗(yàn)交叉試驗(yàn)(cross-over design，COD)，是，是RCT的一的一種特殊類型，是將合格的研究種特殊類型，是將合格的研究對(duì)象分成兩組（如對(duì)象分成兩組（如A、B組）組），使用兩種不同的處理措施，使用兩種不同的處理措施，如第一階段如第一階段A組為試驗(yàn)組，組為試驗(yàn)組，B組為

30、對(duì)照組，第二階段兩組交組為對(duì)照組，第二階段兩組交替，替，B組為試驗(yàn)組，組為試驗(yàn)組，A組為對(duì)組為對(duì)照組，兩個(gè)階段之間要間隔一照組，兩個(gè)階段之間要間隔一個(gè)洗脫期，最后將結(jié)果進(jìn)行對(duì)個(gè)洗脫期，最后將結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析。比分析。 交叉試驗(yàn)交叉試驗(yàn)第39頁/共151頁2022-4-2941 交叉試驗(yàn)因?yàn)槭窃谕唤徊嬖囼?yàn)因?yàn)槭窃谕粋€(gè)體內(nèi)進(jìn)行兩種藥物的效果個(gè)體內(nèi)進(jìn)行兩種藥物的效果比較，所以容易保持一致性比較，所以容易保持一致性，消除個(gè)體差異，而且一個(gè)，消除個(gè)體差異，而且一個(gè)受試者被用兩次，病例數(shù)量受試者被用兩次，病例數(shù)量也不需過多，即也不需過多，即“一人頂倆一人頂倆”。可是同。可是同RCT試驗(yàn)比較，試驗(yàn)比較，

31、交叉試驗(yàn)的試驗(yàn)期至少延長交叉試驗(yàn)的試驗(yàn)期至少延長一倍，各個(gè)體偶發(fā)事件產(chǎn)生一倍，各個(gè)體偶發(fā)事件產(chǎn)生干擾的危險(xiǎn)性增高或?qū)е乱栏蓴_的危險(xiǎn)性增高或?qū)е乱缽男韵陆?，甚至失訪，均可從性下降，甚至失訪，均可能發(fā)生。能發(fā)生。第40頁/共151頁2022-4-2942（二）試驗(yàn)設(shè)計(jì)（二）試驗(yàn)設(shè)計(jì)1、交叉試驗(yàn)的設(shè)計(jì)模式、交叉試驗(yàn)的設(shè)計(jì)模式 交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)根據(jù)決定受試者交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)根據(jù)決定受試者進(jìn)入試驗(yàn)組或?qū)φ战M的先后順序的進(jìn)入試驗(yàn)組或?qū)φ战M的先后順序的方法，分為兩種類型，一種是采用方法，分為兩種類型，一種是采用隨機(jī)的方法對(duì)受試者入組的先后順隨機(jī)的方法對(duì)受試者入組的先后順序進(jìn)行安排，稱為隨機(jī)交叉試驗(yàn)；序進(jìn)行安排，稱為

32、隨機(jī)交叉試驗(yàn)；另一種由研究者安排（非隨機(jī)），另一種由研究者安排（非隨機(jī)），稱為非隨機(jī)交叉試驗(yàn)。前者可減少稱為非隨機(jī)交叉試驗(yàn)。前者可減少人為的偏倚以及藥物的順序效應(yīng)。人為的偏倚以及藥物的順序效應(yīng)。但是，不論分組方法如何，每組病但是，不論分組方法如何，每組病例都必須接受兩種不同的治療措施例都必須接受兩種不同的治療措施，甲組先執(zhí)行方案，甲組先執(zhí)行方案A，乙組先執(zhí)行方，乙組先執(zhí)行方案案B，兩組同期進(jìn)行，然后交換進(jìn)行，兩組同期進(jìn)行，然后交換進(jìn)行觀察各個(gè)時(shí)期的效果。研究中即保觀察各個(gè)時(shí)期的效果。研究中即保證了有組間對(duì)照，同時(shí)又有自身對(duì)證了有組間對(duì)照，同時(shí)又有自身對(duì)照。照。交叉試驗(yàn)交叉試驗(yàn)第41頁/共151

33、頁第42頁/共151頁2022-4-29442、交叉試驗(yàn)的主要內(nèi)容和注意事、交叉試驗(yàn)的主要內(nèi)容和注意事項(xiàng)項(xiàng)RCT試驗(yàn)的內(nèi)容和步驟都適用于試驗(yàn)的內(nèi)容和步驟都適用于交叉試驗(yàn)，即制訂嚴(yán)格的診斷、交叉試驗(yàn)，即制訂嚴(yán)格的診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇合格的研納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇合格的研究對(duì)象，盲法的應(yīng)用等等。以下究對(duì)象，盲法的應(yīng)用等等。以下僅列出與僅列出與RCT不同之處。不同之處。（1）樣本含量）樣本含量 仍然可用上述的仍然可用上述的計(jì)算公式計(jì)算，因?yàn)闃颖竟?jié)約了計(jì)算公式計(jì)算，因?yàn)闃颖竟?jié)約了一半，計(jì)算所得的一半，計(jì)算所得的n應(yīng)減半，即應(yīng)減半，即n/2。（2）兩階段處理措施的實(shí)施方式）兩階段處理措施的實(shí)施方式、

34、時(shí)間、觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)和、時(shí)間、觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)和觀察期限均應(yīng)完全相同，以保證觀察期限均應(yīng)完全相同，以保證兩階段試驗(yàn)結(jié)果的可比性，使結(jié)兩階段試驗(yàn)結(jié)果的可比性，使結(jié)果真實(shí)可靠果真實(shí)可靠。交叉試交叉試驗(yàn)驗(yàn)第43頁/共151頁2022-4-2945（3）交叉試驗(yàn)在兩個(gè)試驗(yàn)階段之）交叉試驗(yàn)在兩個(gè)試驗(yàn)階段之間 有 一 個(gè) 洗 脫 期間 有 一 個(gè) 洗 脫 期 ( w a s h o u t period)，使第一階段的處理措施，使第一階段的處理措施的效應(yīng)完全消失，然后再進(jìn)行第的效應(yīng)完全消失，然后再進(jìn)行第二階段的處理，否則第一階段的二階段的處理，否則第一階段的處理措施的效應(yīng)必然會(huì)對(duì)第二階處理措施的效應(yīng)

35、必然會(huì)對(duì)第二階段初期的效應(yīng)發(fā)生影響，另一方段初期的效應(yīng)發(fā)生影響，另一方面也可避免患者的心理效應(yīng)。洗面也可避免患者的心理效應(yīng)。洗脫期的長短可根據(jù)不同的處理措脫期的長短可根據(jù)不同的處理措施而定，要廣泛的查閱有關(guān)文獻(xiàn)施而定，要廣泛的查閱有關(guān)文獻(xiàn)或進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)后確定?；蜻M(jìn)行預(yù)試驗(yàn)后確定。交叉試驗(yàn)交叉試驗(yàn)第44頁/共151頁2022-4-2946物影響第二階段，誤認(rèn)為第二階物影響第二階段，誤認(rèn)為第二階段療效較好段療效較好。交叉試驗(yàn)交叉試驗(yàn)第45頁/共151頁2022-4-2947（4）結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析）結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析分類資料的分析：因?yàn)橐粋€(gè)受分類資料的分析：因?yàn)橐粋€(gè)受試者要先后接受兩種處理措施，試者要先后接受兩

36、種處理措施，所以雖然是一個(gè)受試者，卻可得所以雖然是一個(gè)受試者，卻可得到兩種結(jié)果，自身就是一個(gè)到兩種結(jié)果，自身就是一個(gè)“對(duì)對(duì)子子”，故在統(tǒng)計(jì)處理時(shí)采用配對(duì)，故在統(tǒng)計(jì)處理時(shí)采用配對(duì)卡方檢驗(yàn)。如表卡方檢驗(yàn)。如表2所示，凡方案所示，凡方案A及方案及方案B都有效的病例列入都有效的病例列入a格，格，方案方案A有效，用方案有效，用方案B無效者列入無效者列入b格，方案格，方案A無效，方案無效，方案B有效者有效者列入列入c格，方案格，方案A及方案及方案B均無效均無效者列入者列入d格。格。定量資料分析：交叉試驗(yàn)所取定量資料分析：交叉試驗(yàn)所取得的數(shù)據(jù)多是定量資料，如血壓得的數(shù)據(jù)多是定量資料，如血壓值的改變，血糖值的

37、變化等。此值的改變，血糖值的變化等。此時(shí)可采用差值的時(shí)可采用差值的t-檢驗(yàn)、方差分析檢驗(yàn)、方差分析或秩和檢驗(yàn)等方法進(jìn)行比較?；蛑群蜋z驗(yàn)等方法進(jìn)行比較。交叉試驗(yàn)交叉試驗(yàn)第46頁/共151頁2022-4-2948試驗(yàn)方案試驗(yàn)方案方案方案B合計(jì)合計(jì)有效有效無效無效方案方案A有效有效Aba+b無效無效Cdc+d合計(jì)合計(jì)a+cb+dN表表2 配對(duì)卡方四格表配對(duì)卡方四格表觀察結(jié)果的指向觀察結(jié)果的指向（前瞻）（前瞻） 交叉試驗(yàn)交叉試驗(yàn)第47頁/共151頁2022-4-2949（三）適用范圍（三）適用范圍1.交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)適用臨床治療性研交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)適用臨床治療性研究，尤其適用于慢性疾病的治療效究，尤其適用于慢

38、性疾病的治療效果的觀察，特別適合癥狀或體征在果的觀察，特別適合癥狀或體征在病程中反復(fù)出現(xiàn)的慢性病，如潰瘍病程中反復(fù)出現(xiàn)的慢性病，如潰瘍病、支氣管哮喘或抗高血壓藥物的病、支氣管哮喘或抗高血壓藥物的篩選等。臨床上主要用于對(duì)癥治療篩選等。臨床上主要用于對(duì)癥治療藥物效果的研究，也可用于預(yù)防藥藥物效果的研究，也可用于預(yù)防藥物的效果觀察。物的效果觀察。2.并非所有疾病都能進(jìn)行交叉試驗(yàn)并非所有疾病都能進(jìn)行交叉試驗(yàn)研究，某些疾病可能一生只發(fā)生一研究，某些疾病可能一生只發(fā)生一次，如敗血癥、大葉肺炎等，病人次，如敗血癥、大葉肺炎等，病人患病后，要想在同一病例身上使用患病后，要想在同一病例身上使用兩治療方法的對(duì)比，

39、顯然是不可能兩治療方法的對(duì)比，顯然是不可能的。因而也限制了交叉試驗(yàn)的應(yīng)用的。因而也限制了交叉試驗(yàn)的應(yīng)用范圍。范圍。交叉試驗(yàn)交叉試驗(yàn)第48頁/共151頁2022-4-2950（四）主要優(yōu)缺點(diǎn)（四）主要優(yōu)缺點(diǎn)1.優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)每個(gè)受試者都先后接受兩種方案每個(gè)受試者都先后接受兩種方案的處理，得到兩種結(jié)果，所需樣本的處理，得到兩種結(jié)果，所需樣本量小，且有同期對(duì)照。量小，且有同期對(duì)照?；颊咦陨砬昂蟊容^，可消除個(gè)體患者自身前后比較，可消除個(gè)體間的差異，增加兩組間的可比性。間的差異，增加兩組間的可比性。隨機(jī)分組可避免人為的選擇性偏隨機(jī)分組可避免人為的選擇性偏倚。倚。交叉試驗(yàn)交叉試驗(yàn)第49頁/共151頁2022-4

40、-29512.缺點(diǎn)缺點(diǎn)臨床上只能用于慢性復(fù)發(fā)性疾臨床上只能用于慢性復(fù)發(fā)性疾病的對(duì)癥治療的研究，應(yīng)用范圍受病的對(duì)癥治療的研究，應(yīng)用范圍受限。限。兩階段處理措施之間需要一定兩階段處理措施之間需要一定的洗脫期，過短則難以避免治療的的洗脫期，過短則難以避免治療的重疊作用，過長則使病人長期得不重疊作用，過長則使病人長期得不到治療，影響病情（如高血壓、糖到治療，影響病情（如高血壓、糖尿病等）。尿病等）。試驗(yàn)觀察期限較長，患者失訪試驗(yàn)觀察期限較長，患者失訪、退出、依從性降低等事件概率增、退出、依從性降低等事件概率增加。加。受試者在第二階段治療前的情受試者在第二階段治療前的情況很難完全與第一階段治療前的一況很

41、難完全與第一階段治療前的一樣。樣。如果受試者病情不復(fù)發(fā)，如潰如果受試者病情不復(fù)發(fā)，如潰瘍病或哮喘，則第二階段開始時(shí)間瘍病或哮喘，則第二階段開始時(shí)間可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過洗脫期所需的時(shí)間，可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過洗脫期所需的時(shí)間，拖延了研究周期。拖延了研究周期。交叉試驗(yàn)交叉試驗(yàn)返回返回第50頁/共151頁2022-4-2952三、三、 自身前自身前- -后對(duì)照試后對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)（一）概述（一）概述 自 身 前自 身 前 - 后 對(duì) 照 研 究后 對(duì) 照 研 究(before-after study)也是也是RCT試驗(yàn)的一種特殊類型，它是將試驗(yàn)的一種特殊類型，它是將同一受試對(duì)象在應(yīng)用處理措施同一受試對(duì)象在應(yīng)用處理措施前后的

42、觀察指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比研究前后的觀察指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比研究。在試驗(yàn)過程中，病人不分組。在試驗(yàn)過程中，病人不分組，而是將試驗(yàn)過程分為前后時(shí)，而是將試驗(yàn)過程分為前后時(shí)期相等的兩個(gè)階段，第一階段期相等的兩個(gè)階段，第一階段，使用對(duì)照措施，第二階段，使用對(duì)照措施，第二階段，應(yīng)用試驗(yàn)性措施應(yīng)用試驗(yàn)性措施。自身前自身前- -后對(duì)照試后對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)第51頁/共151頁2022-4-2953試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，將前后兩階段的觀試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，將前后兩階段的觀察指標(biāo)進(jìn)行對(duì)照比較，進(jìn)而分析察指標(biāo)進(jìn)行對(duì)照比較，進(jìn)而分析處理因素所產(chǎn)生的效應(yīng)。一般來處理因素所產(chǎn)生的效應(yīng)。一般來講選用該方案時(shí)，至少要有兩種講選用該方案時(shí)，至少要有兩種或兩種以上的處

43、理措施，待每種或兩種以上的處理措施，待每種措施依次分別使用數(shù)日或數(shù)星期措施依次分別使用數(shù)日或數(shù)星期后，將兩種措施使用后的結(jié)果進(jìn)后，將兩種措施使用后的結(jié)果進(jìn)行比較分析。兩種措施之間，由行比較分析。兩種措施之間，由于疾病性質(zhì)與藥物性能各不相同于疾病性質(zhì)與藥物性能各不相同，因此可以不間隔或?yàn)槠跀?shù)日的，因此可以不間隔或?yàn)槠跀?shù)日的間隔（洗脫期），完全依照藥物間隔（洗脫期），完全依照藥物的性能和患者機(jī)體情況而定，不的性能和患者機(jī)體情況而定，不可能有統(tǒng)一的時(shí)間間隔?？赡苡薪y(tǒng)一的時(shí)間間隔。第52頁/共151頁2022-4-2954（二）試驗(yàn)設(shè)計(jì)（二）試驗(yàn)設(shè)計(jì)1、設(shè)計(jì)模式、設(shè)計(jì)模式NNeE1DDE2DD被被研研

44、究究的的對(duì)對(duì)象象合合格格病病例例第第一一種種措措 施施治治療療時(shí)時(shí)間間結(jié)結(jié)果果(1)洗洗脫脫期期第第二二種種措措 施施治治療療時(shí)時(shí)間間結(jié)結(jié)果果(2) 自身前自身前-后對(duì)照研究的設(shè)計(jì)模式后對(duì)照研究的設(shè)計(jì)模式自身前自身前- -后對(duì)照試驗(yàn)后對(duì)照試驗(yàn)第53頁/共151頁2022-4-29552、自身前、自身前-后對(duì)照研究的注意后對(duì)照研究的注意事項(xiàng)事項(xiàng)（1）在試驗(yàn)的前、后兩個(gè)階）在試驗(yàn)的前、后兩個(gè)階段病例不需再行分層，但第一階段病例不需再行分層，但第一階段與第二階段的觀察期或用藥期段與第二階段的觀察期或用藥期必須相等。必須相等。（2）兩階段之間有洗脫期）兩階段之間有洗脫期(wash-out period

45、)，其時(shí)間的，其時(shí)間的長短或是否必要，應(yīng)根據(jù)處理措長短或是否必要，應(yīng)根據(jù)處理措施的效應(yīng)與研究的目的而定。如施的效應(yīng)與研究的目的而定。如果是藥物療效試驗(yàn)則與交叉試驗(yàn)果是藥物療效試驗(yàn)則與交叉試驗(yàn)的洗脫期確定方法一致，洗脫期的洗脫期確定方法一致，洗脫期應(yīng)規(guī)定在藥物的應(yīng)規(guī)定在藥物的5個(gè)半衰期以上個(gè)半衰期以上。自身前自身前- -后對(duì)照試驗(yàn)后對(duì)照試驗(yàn)第54頁/共151頁2022-4-2956（3）結(jié)果分析）結(jié)果分析分類資料的分析：自身前分類資料的分析：自身前-后后對(duì)照分類資料的統(tǒng)計(jì)分析類似于對(duì)照分類資料的統(tǒng)計(jì)分析類似于交叉試驗(yàn)，因?yàn)橥皇茉噷?duì)象先交叉試驗(yàn)，因?yàn)橥皇茉噷?duì)象先后接受兩種處理措施，自身就是后接

46、受兩種處理措施，自身就是一個(gè)一個(gè)“對(duì)子對(duì)子”，故對(duì)其數(shù)據(jù)的分，故對(duì)其數(shù)據(jù)的分析應(yīng)用配對(duì)析應(yīng)用配對(duì)2檢驗(yàn)。對(duì)第一種措檢驗(yàn)。對(duì)第一種措施及第二種措施均有效者為施及第二種措施均有效者為a，對(duì)，對(duì)兩種措施的處理均無效者為兩種措施的處理均無效者為d，只，只有一種措施有效者分別為有一種措施有效者分別為b及及c?？偛±龜?shù)為總病例數(shù)為N。定量資料的分析：可采用配對(duì)定量資料的分析：可采用配對(duì)t檢驗(yàn)、方差分析或秩和檢驗(yàn)等方檢驗(yàn)、方差分析或秩和檢驗(yàn)等方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。自身前自身前- -后對(duì)照試驗(yàn)后對(duì)照試驗(yàn)第55頁/共151頁2022-4-2957第一種措施第一種措施 第二種措施第二種措施有有 效效無

47、無 效效 合計(jì)合計(jì)有效有效ab a+b無效無效cd c+d 合計(jì)合計(jì)a+cb+ d N=a+b+c+d觀察結(jié)果的指向觀察結(jié)果的指向（前瞻）（前瞻） 表表3 自身前自身前-后對(duì)照研究設(shè)計(jì)結(jié)果分析表后對(duì)照研究設(shè)計(jì)結(jié)果分析表自身前自身前- -后對(duì)照試驗(yàn)后對(duì)照試驗(yàn)第56頁/共151頁2022-4-2958（三）適用范圍（三）適用范圍1.前前-后對(duì)照研究多應(yīng)用于治療后對(duì)照研究多應(yīng)用于治療性研究，比較兩種不同治療方案性研究，比較兩種不同治療方案的效果。在前的效果。在前-后對(duì)照研究中，通后對(duì)照研究中，通常有兩個(gè)時(shí)間相等的治療階段，常有兩個(gè)時(shí)間相等的治療階段，在前一個(gè)階段內(nèi)，可以使用一般在前一個(gè)階段內(nèi)，可以使

48、用一般治療措施（備擇方案）或安慰劑治療措施（備擇方案）或安慰劑，但不能不作處理而只作臨床觀，但不能不作處理而只作臨床觀察；在后一階段則應(yīng)使用新的研察；在后一階段則應(yīng)使用新的研究措施（主研方案），治療的時(shí)究措施（主研方案），治療的時(shí)間應(yīng)與前一階段相同，等待前、間應(yīng)與前一階段相同，等待前、后兩個(gè)階段的試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，才算后兩個(gè)階段的試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，才算完成了治療性試驗(yàn)的全過程。如完成了治療性試驗(yàn)的全過程。如受試者僅接受前、后兩個(gè)階段的受試者僅接受前、后兩個(gè)階段的一種治療，則作退出處理，不宜一種治療，則作退出處理，不宜統(tǒng)計(jì)分析它的結(jié)果。統(tǒng)計(jì)分析它的結(jié)果。自身前自身前- -后對(duì)照試驗(yàn)后對(duì)照試驗(yàn)第57頁/共15

49、1頁2022-4-29592.由于同病例前、后對(duì)照研究中由于同病例前、后對(duì)照研究中，每個(gè)病例必須要經(jīng)過兩個(gè)階段，每個(gè)病例必須要經(jīng)過兩個(gè)階段不同的兩種處理措施，因此，這不同的兩種處理措施，因此，這種病例必須是慢性疾病，其病程種病例必須是慢性疾病，其病程較長，或是慢性復(fù)發(fā)性疾病，如較長，或是慢性復(fù)發(fā)性疾病，如風(fēng)濕病、潰瘍病、支氣管哮喘、風(fēng)濕病、潰瘍病、支氣管哮喘、高血壓等。高血壓等。3.僅有一種治療措施，觀察治療僅有一種治療措施，觀察治療前后的效果，則不能稱為同病例前后的效果，則不能稱為同病例前前-后對(duì)照研究，例如服降壓藥后后對(duì)照研究，例如服降壓藥后，觀察治療前后血壓下降幅度，觀察治療前后血壓下降

50、幅度，應(yīng)屬于描述性研究，而不要誤認(rèn)應(yīng)屬于描述性研究，而不要誤認(rèn)為是同病例前為是同病例前-后對(duì)照研究。后對(duì)照研究。自身前自身前- -后對(duì)照試驗(yàn)后對(duì)照試驗(yàn)第58頁/共151頁2022-4-2960（四）主要優(yōu)缺點(diǎn)（四）主要優(yōu)缺點(diǎn)1.優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：每個(gè)受試者在整個(gè)研究過程中每個(gè)受試者在整個(gè)研究過程中均有接受新療法的機(jī)會(huì)。均有接受新療法的機(jī)會(huì)。自身前自身前-后對(duì)照可消除個(gè)體間后對(duì)照可消除個(gè)體間的差異而不需要分層，所需標(biāo)本的差異而不需要分層，所需標(biāo)本量小，統(tǒng)計(jì)效率較高。量小，統(tǒng)計(jì)效率較高。同一受試對(duì)象先后接受兩種處同一受試對(duì)象先后接受兩種處理措施，可消除自愿者偏差，有理措施，可消除自愿者偏差，有較好的代表

51、性。較好的代表性。診斷標(biāo)準(zhǔn)，研究措施可以標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)，研究措施可以標(biāo)準(zhǔn)化，結(jié)果判斷有一致的衡量標(biāo)準(zhǔn)化，結(jié)果判斷有一致的衡量標(biāo)準(zhǔn)?？捎秒p盲、隨機(jī)方法安排第一可用雙盲、隨機(jī)方法安排第一階段或第二階段的處理措施，這階段或第二階段的處理措施，這樣更有助于效果的比較。樣更有助于效果的比較。自身前自身前- -后對(duì)照試驗(yàn)后對(duì)照試驗(yàn)第59頁/共151頁2022-4-29612.缺點(diǎn)缺點(diǎn)自身前自身前-后對(duì)照如果兩階段相后對(duì)照如果兩階段相隔時(shí)間太久，病情輕重不可能完隔時(shí)間太久，病情輕重不可能完全一致，可能影響兩個(gè)階段起始全一致，可能影響兩個(gè)階段起始點(diǎn)的可比性。點(diǎn)的可比性。研究病種的選擇范圍受限，只研究病種的選擇范

52、圍受限，只能用于慢性復(fù)發(fā)性疾病。能用于慢性復(fù)發(fā)性疾病。試驗(yàn)前試驗(yàn)前-后兩個(gè)階段，若干患后兩個(gè)階段，若干患者有不同的并發(fā)癥時(shí)，會(huì)對(duì)結(jié)果者有不同的并發(fā)癥時(shí)，會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響。產(chǎn)生負(fù)面影響。前后兩階段間的洗脫期如果過前后兩階段間的洗脫期如果過長，可能使部分病人的病情加重長，可能使部分病人的病情加重。自身前自身前- -后對(duì)照試驗(yàn)后對(duì)照試驗(yàn)返回返回第60頁/共151頁2022-4-2962些些)疾病與暴露因素之間的關(guān)疾病與暴露因素之間的關(guān)系。系。第61頁/共151頁2022-4-2963即由因找果的研究。即由因找果的研究。隊(duì)列研究隊(duì)列研究第62頁/共151頁2022-4-2964研究人研究人群群調(diào)查

53、方向調(diào)查方向暴露暴露疾病疾病 人數(shù)人數(shù)EEEDEDEDED前瞻性隊(duì)列研究模式圖前瞻性隊(duì)列研究模式圖隨訪觀隨訪觀察察隊(duì)列研究隊(duì)列研究第63頁/共151頁2022-4-2965隊(duì)列研究隊(duì)列研究第64頁/共151頁2022-4-2966獲得相對(duì)穩(wěn)定的發(fā)病率，因此，該獲得相對(duì)穩(wěn)定的發(fā)病率，因此，該法的研究費(fèi)用比較昂貴。法的研究費(fèi)用比較昂貴。隊(duì)列研究隊(duì)列研究第65頁/共151頁2022-4-2967究也是一種由原因推斷結(jié)果的研究究也是一種由原因推斷結(jié)果的研究，故從研究的性質(zhì)上來說仍屬于前，故從研究的性質(zhì)上來說仍屬于前瞻性研究。瞻性研究。隊(duì)列研究隊(duì)列研究第66頁/共151頁2022-4-2968 件下才適

54、用。件下才適用。隊(duì)列研究隊(duì)列研究第67頁/共151頁2022-4-2969隊(duì)列研究隊(duì)列研究第68頁/共151頁2022-4-2970 終點(diǎn)（終點(diǎn)（end-point）：）：隊(duì)列研究隊(duì)列研究第69頁/共151頁2022-4-2971因素：包括某些混雜因素的有因素：包括某些混雜因素的有無及變化情況等等。無及變化情況等等。隊(duì)列研究隊(duì)列研究第70頁/共151頁2022-4-2972 隊(duì)列研究隊(duì)列研究第71頁/共151頁2022-4-29733.混雜偏倚混雜偏倚隊(duì)列研究隊(duì)列研究第72頁/共151頁2022-4-2974（五）（五）研究時(shí)向：因研究時(shí)向：因果果隊(duì)列研究隊(duì)列研究第73頁/共151頁2022-

55、4-2975隊(duì)列研究隊(duì)列研究第74頁/共151頁2022-4-2976 。隊(duì)列研究隊(duì)列研究第75頁/共151頁2022-4-2977 隊(duì)列研究隊(duì)列研究第76頁/共151頁2022-4-2978200 (N)隊(duì)列研究實(shí)例隊(duì)列研究實(shí)例第77頁/共151頁2022-4-2979是由甲基多巴所致（總體是由甲基多巴所致（總體 EF0.33）。）。返返回回第78頁/共151頁2022-4-2980 一、概述一、概述 病例對(duì)照研究是將研病例對(duì)照研究是將研究人群按是否患有我們所究人群按是否患有我們所要研究的疾病分為病例組要研究的疾病分為病例組和對(duì)照組，然后再同時(shí)追和對(duì)照組，然后再同時(shí)追溯這兩組人既往暴露于某溯

56、這兩組人既往暴露于某個(gè)或某些因素的情況，并個(gè)或某些因素的情況，并比較他們之間暴露率的差比較他們之間暴露率的差異，以判斷暴露因素與疾異，以判斷暴露因素與疾病有無關(guān)聯(lián)的一種觀察性病有無關(guān)聯(lián)的一種觀察性研究方法。研究方法。第79頁/共151頁2022-4-2981 病例對(duì)照研究的特征（一）本方法屬于觀察性研究（一）本方法屬于觀察性研究方法方法（二）須設(shè)立不患所研究疾?。ǘ╉氃O(shè)立不患所研究疾病的對(duì)照人群以作比較的對(duì)照人群以作比較（三）在疾病與暴露關(guān)系的探（三）在疾病與暴露關(guān)系的探尋順序上是尋順序上是:先確定病人，再追先確定病人，再追溯可能與疾病有關(guān)系的因素，溯可能與疾病有關(guān)系的因素，即由即由“果果”

57、 “因因”，但必須，但必須確認(rèn)暴露是發(fā)生在疾病之前確認(rèn)暴露是發(fā)生在疾病之前（四）本方法能判定暴露與疾（四）本方法能判定暴露與疾病是否有關(guān)聯(lián)，但不能證明暴病是否有關(guān)聯(lián)，但不能證明暴露與疾病的因果聯(lián)系露與疾病的因果聯(lián)系第80頁/共151頁未暴未暴露露暴暴露露未暴露未暴露回顧回顧病例病例對(duì)照對(duì)照暴露暴露回顧調(diào)查第81頁/共151頁2022-4-2983三三. .資料的分析資料的分析（一）（一） 1.描述疾病的一般特征：目的是描述疾病的一般特征：目的是要了解一下均衡性如何。要了解一下均衡性如何。 2.在成組匹配時(shí)，需要將所匹配在成組匹配時(shí)，需要將所匹配的因素在兩組中所占比例作出描的因素在兩組中所占比例

58、作出描述，檢查是否按設(shè)計(jì)要求的那樣述，檢查是否按設(shè)計(jì)要求的那樣取得了一致。取得了一致。（二）（二） 主要是分析暴露與疾病的關(guān)主要是分析暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，檢驗(yàn)假設(shè)聯(lián)強(qiáng)度，檢驗(yàn)假設(shè)。第82頁/共151頁疾病情況疾病情況合合計(jì)計(jì)病例病例 對(duì)照對(duì)照暴露暴露的特征的特征有有aba+b無無cdc+d合合計(jì)計(jì)a+cb+da+b+c+d=n 第83頁/共151頁2022-4-2985（2） 檢驗(yàn)病例組與對(duì)照組的檢驗(yàn)病例組與對(duì)照組的暴露率是否有差異及差異的暴露率是否有差異及差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，可用一般四統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，可用一般四格表的格表的2或校正或校正2檢驗(yàn)檢驗(yàn)。)()()()(22dbcadcbanbca

59、d第84頁/共151頁第85頁/共151頁2022-4-2987比值比值(oddsodds)是指某事物發(fā)生的是指某事物發(fā)生的概率與不發(fā)生概率之比。在概率與不發(fā)生概率之比。在表中，病例組有暴露史與無表中，病例組有暴露史與無暴露史的概率分別為暴露史的概率分別為a/a+c和和c/a+c. 其比值其比值=a/ a+c/c/ a+c =a/c； 同理對(duì)照之比值為同理對(duì)照之比值為: b/b+d/d/b+d=b/d則比值比（則比值比（odds ratio ORodds ratio OR) =bcaddbca第86頁/共151頁)()()/()/(bacdcadccbaaRR 如果兩組發(fā)病人數(shù)都遠(yuǎn)較不發(fā)病者如

60、果兩組發(fā)病人數(shù)都遠(yuǎn)較不發(fā)病者的人數(shù)少，則的人數(shù)少，則(a+b)中的中的a和和(c+d)中中的的c可以忽略不計(jì)，于是：可以忽略不計(jì)，于是：bcadbacdcadccbaaRR)()()/()/(正好等于四格表交叉乘積正好等于四格表交叉乘積 所以，當(dāng)所研究疾病的發(fā)病所以，當(dāng)所研究疾病的發(fā)病率或死亡率不高，則比值比（率或死亡率不高，則比值比（OROR）可以估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度（）可以估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度（RRRR）。）。第87頁/共151頁a)當(dāng)當(dāng)RR=1時(shí)，表示暴露因素與疾病時(shí)，表示暴露因素與疾病無關(guān)聯(lián)。無關(guān)聯(lián)。b)當(dāng)當(dāng)RR1時(shí)，說明暴露與疾病有聯(lián)時(shí)，說明暴露與疾病有聯(lián)系；多稱為正聯(lián)系，即危險(xiǎn)因素。系；多稱為