抗高血壓藥研究進展

1、抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展一、概述一、概述二、血管緊張素轉換酶抑制劑二、血管緊張素轉換酶抑制劑三、血管緊張素三、血管緊張素II II受體拮抗劑受體拮抗劑四、鈣拮抗劑四、鈣拮抗劑 五、五、 受體阻斷劑受體阻斷劑抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展 概述概述1 1 高血壓病的藥物治療原則高血壓病的藥物治療原則 初始使用最低劑量初始使用最低劑量 盡量使用長效制劑盡量使用長效制劑 合理選擇聯(lián)合用藥合理選擇聯(lián)合用藥抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展2 2 影響降壓藥物的選擇的因素影響降壓藥物的選擇的因素 心血管危險因素心血管危險因素 靶器官損害靶器官損害

2、其他伴隨疾病其他伴隨疾病 藥物的相互作用藥物的相互作用 降低心血管危險的證據(jù)降低心血管危險的證據(jù) 患者的經(jīng)濟承受能力患者的經(jīng)濟承受能力抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展3 3 降壓治療的目標降壓治療的目標 將血壓降至理想的水平將血壓降至理想的水平 135/ 85 135/ 85 mmHg mmHg 逆轉靶器官的損害逆轉靶器官的損害減少心血管事件減少心血管事件降低病死率降低病死率提高生活質(zhì)量提高生活質(zhì)量抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展4 4 常用的抗高血壓藥物及分類常用的抗高血壓藥物及分類 利尿劑利尿劑 - -腎上腺素受體阻斷劑腎上腺素受體阻斷劑 - -腎上腺素受體阻斷劑腎上腺素受體阻斷劑

3、 鈣拮抗劑鈣拮抗劑 血管緊張素轉換酶抑制劑（血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEIACEI） 血管緊張素血管緊張素II II受體拮抗劑（受體拮抗劑（ARATARAT）抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展一、概述一、概述二、血管緊張素轉換酶抑制劑二、血管緊張素轉換酶抑制劑三、血管緊張素三、血管緊張素II II受體拮抗劑受體拮抗劑四、鈣拮抗劑四、鈣拮抗劑 五、五、 受體阻斷劑受體阻斷劑抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展二、血管緊張素轉換酶抑制劑二、血管緊張素轉換酶抑制劑1 1 腎素腎素血管緊張素系統(tǒng)血管緊張素系統(tǒng)（Renin-Angiotensin-System, RASRenin-Angiotens

4、in-System, RAS） 腎素腎素 ReninRenin 血管緊張素血管緊張素 Angiotensin Ang,Angiotensin Ang, 血管緊張素轉化酶血管緊張素轉化酶 ( ( Angiotensin-Angiotensin- Converting-Enzyme , ACEI)Converting-Enzyme , ACEI) 血管緊張素受體血管緊張素受體( ( Angiotensin- Receptor, AR)Angiotensin- Receptor, AR)腎腎 臟臟 腎腎 素素 血管緊張素原血管緊張素原 血管緊張素血管緊張素I I 血管緊張素血管緊張素II II 血管

5、緊張素受體血管緊張素受體ATAT1 1和和ATAT2 2ARATARAT ACEACE ACEIACEI激肽原激肽原 緩激肽緩激肽 前列腺素前列腺素 血管擴血管擴張張 血壓下血壓下降降 降解降解 抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展腎素腎素性質(zhì)：蛋白水解酶性質(zhì)：蛋白水解酶前腎素原：前腎素原：406406氨基酸氨基酸腎素原：腎素原：386386氨基酸氨基酸腎素：腎素：340340氨基酸氨基酸抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展腎素合成和分泌的調(diào)節(jié)腎素合成和分泌的調(diào)節(jié)(1)(1)1 1 交感神經(jīng)的張力：張力交感神經(jīng)的張力：張力 腎素釋放腎素釋放 2 2 腎內(nèi)的壓力感受器：腎動脈灌注腎內(nèi)的壓力感受器

6、：腎動脈灌注 ，腎內(nèi)壓力感受器興奮，腎內(nèi)壓力感受器興奮，腎腎素釋放素釋放 3 3 致密斑機制：腎內(nèi)致密斑機制：腎內(nèi)NN+ + ，致密斑激活，致密斑激活，腎素腎素 抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展腎素合成和分泌的調(diào)節(jié)腎素合成和分泌的調(diào)節(jié)(2)(2)4 4 激素因素：激素因素：腎素分泌腎素分泌 的因素：的因素：血管緊張素血管緊張素II II （AngIIAngII），），抗利尿激素，血管加壓素；抗利尿激素，血管加壓素；腎素分泌腎素分泌 的因素：的因素：ACEIACEI和血管緊張素和血管緊張素II II 受體受體拮抗劑，擴血管作用的前列腺素拮抗劑，擴血管作用的前列腺素PGEPGE2 2 PGI

7、PGI2 2；DADA，組織胺及低血鉀；組織胺及低血鉀；5 5 細胞內(nèi)機制：腺苷酸環(huán)化酶，磷酸二酯酶抑細胞內(nèi)機制：腺苷酸環(huán)化酶，磷酸二酯酶抑制劑制劑腎素分泌腎素分泌 ；Ca+Ca+濃度升高，濃度升高，6 6 細胞外機制：細胞外機制：細胞外高鉀細胞外高鉀腎素分泌腎素分泌 AngI(1-10)ACE(E.C.3.4.15.1)AngII(1-8)Angiotensinogen(1-14)tissue proteinases (Chymase)ReninAng(1-9)Ang(1-7)Caboxypeptidase ANEP(E.C.3.4.21.11)PEP(E.C.3.4.21.26)Metal

8、lo endopeptidase(E.C.3.4.24.15)carboxypeptidasePost-prolineAngIII(2-8)Aminopeptidase AAminopeptidaseAngIVLiver血管緊張素及血管緊張素活性片段血管緊張素及血管緊張素活性片段AspArg Val TyrIleHisLeuHisPhePro12345678910HLeu Val Tyr Ser1113 14R12LeuHisPheProHisIleTyrValArgAspOH+HAng II Asp+Arg Val Tyr Ile His Pro PheAng IIIPheProHisIle

9、TyrValArgAspInactive fragmentsEnzymatic reaction pathway for the renin-angiotensin systemAng IAminopeptidaseACEAminopeptidaseACEReninAngiotensinase抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展血管緊張素受體：血管緊張素受體：亞型：亞型： ATAT1 1： AT AT2 2： AT AT3 3： AT AT4 4：ATAT1 1：血管平滑肌，心肌，肝臟，肺，腦等血管平滑肌，心肌，肝臟，肺，腦等ATAT2 2： 腎上腺髓質(zhì)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腎上腺髓質(zhì)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗

10、高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展2 2 血管緊張素轉換酶抑制劑作用原理血管緊張素轉換酶抑制劑作用原理 抑制抑制ACEACE高度選擇性的作用于高度選擇性的作用于ACE ACE 抑制抑制ACEACE的作用的作用 血管緊張素血管緊張素II II生成減少生成減少 抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展與血管緊張素受體結合減少與血管緊張素受體結合減少 動脈、靜脈舒張、外周阻力下降動脈、靜脈舒張、外周阻力下降 動脈平均壓、舒張壓及收縮壓降低動脈平均壓、舒張壓及收縮壓降低抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展刺激前列腺素的合成刺激前列腺素的合成抑制抑制 ACEACE 緩激肽水解減少緩激肽水解減少 血液中的緩激

11、肽濃度增加血液中的緩激肽濃度增加 促進前列腺素的合成促進前列腺素的合成 表現(xiàn)為緩激肽和前列腺素的共同作用表現(xiàn)為緩激肽和前列腺素的共同作用 抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展干擾腎素釋放的負反饋調(diào)節(jié)干擾腎素釋放的負反饋調(diào)節(jié)ACEIACEI 血管緊張素血管緊張素II II合成減少合成減少 腎素水平升高腎素水平升高 血管緊張素血管緊張素I I生成增加生成增加 舒張腦血管、降低腎血管及冠脈的阻力，增舒張腦血管、降低腎血管及冠脈的阻力，增加腎血管及冠脈的血流量加腎血管及冠脈的血流量抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展3 3 ACEIACEI的應用的應用 各型高血壓各型高血壓充血性心力衰竭充血性心力衰竭

12、預防心肌缺血預防心肌缺血逆轉左心室肥厚逆轉左心室肥厚抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展4 4不良反應不良反應 低血壓低血壓咳嗽咳嗽, ,干咳干咳高血鉀高血鉀影響胎兒發(fā)育影響胎兒發(fā)育腎功能損害腎功能損害抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展5 5常用的血管緊張素轉換酶抑制劑常用的血管緊張素轉換酶抑制劑卡托普利卡托普利 ( (CaptoprilCaptopril，巰甲丙脯酸巰甲丙脯酸) )：含巰基：含巰基伊那普利伊那普利 ( (Enalapril)Enalapril)：含二羧基的含二羧基的ACEIACEI前體藥，在肝內(nèi)經(jīng)酯酶水解為伊那普利拉前體藥，在肝內(nèi)經(jīng)酯酶水解為伊那普利拉貝那普利貝那普利 (

13、(Benazepril)Benazepril)：含二羧基的含二羧基的ACEIACEI前體藥，在肝內(nèi)經(jīng)酯酶水解為貝那普利拉前體藥，在肝內(nèi)經(jīng)酯酶水解為貝那普利拉 賴諾普利賴諾普利 ( (Lisinopril)Lisinopril) 雷米普利雷米普利 ( (Ramipril)Ramipril)抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展賴諾普利賴諾普利 LisinoprilLisinopril 藥理作用藥理作用 抑制抑制ACEACE 改善高血壓患者動脈的順應性改善高血壓患者動脈的順應性 對心輸出量及腎小球濾過率無影響對心輸出量及腎小球濾過率無影響 減輕心肌損傷后的壞死減輕心肌損傷后的壞死 對血糖的影響對血糖

14、的影響適應癥：高血壓，充血性心竭，急性心肌梗死適應癥：高血壓，充血性心竭，急性心肌梗死耐受性：耐受性： 干咳干咳抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展一、概述一、概述二、血管緊張素轉換酶抑制劑二、血管緊張素轉換酶抑制劑三、血管緊張素三、血管緊張素II II受體拮抗劑受體拮抗劑四、鈣拮抗劑四、鈣拮抗劑 五、五、 受體阻斷劑受體阻斷劑抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展三、血管緊張素三、血管緊張素II II受體拮抗劑受體拮抗劑（Angiotensin II Receptor Antagonist, ARATAngiotensin II Receptor Antagonist, ARAT） 1 1血管

15、緊張素受體：血管緊張素受體：ATAT1 1：主要分布在血管、心臟、腎臟、腦、肺和腎上腺主要分布在血管、心臟、腎臟、腦、肺和腎上腺ATAT2 2：人體的胚胎組織，成年人的腦、腎上腺髓質(zhì)、子宮卵巢人體的胚胎組織，成年人的腦、腎上腺髓質(zhì)、子宮卵巢抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展血管緊張素血管緊張素II II的作用：的作用： 縮血管作用縮血管作用 促進醛固酮的分泌促進醛固酮的分泌 抑制腎素的釋放抑制腎素的釋放 促進精氨酸加壓素和促進精氨酸加壓素和ACTHACTH的釋放的釋放 加強心肌收縮力加強心肌收縮力 促進緩激肽的分解促進緩激肽的分解抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展2 2作用原理作用原理阻斷

16、血管緊張素阻斷血管緊張素II II受體受體 松弛血管平滑肌松弛血管平滑肌 舒張血管，使腎臟的水鹽排泄增加舒張血管，使腎臟的水鹽排泄增加 血漿容量減少，血壓降低血漿容量減少，血壓降低抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展3 3常用藥物：常用藥物： 二苯四咪唑類：氯沙坦二苯四咪唑類：氯沙坦( (洛沙坦洛沙坦 Losartan ): ATLosartan ): AT1 1拮抗拮抗 非二苯四咪唑類：替米沙坦非二苯四咪唑類：替米沙坦 非雜環(huán)類：非雜環(huán)類： 頡沙坦頡沙坦抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展ARATARAT的臨床應用：的臨床應用： 治療高血壓治療高血壓 治療心力衰竭治療心力衰竭 逆轉左心室肥厚

17、逆轉左心室肥厚 對腎臟的保護作用對腎臟的保護作用 對腦的保護作用對腦的保護作用 對血管的保護作用對血管的保護作用 對心肌梗死的作用對心肌梗死的作用 對腫瘤的預防作用對腫瘤的預防作用抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展氯氯沙坦：沙坦：特點：特點：選擇性選擇性AT1受體阻斷受體阻斷原型藥及代謝產(chǎn)物均有活性，降低外周阻力原型藥及代謝產(chǎn)物均有活性，降低外周阻力阻斷阻斷AngII介導的腎小管對鈉和水的再吸收及介導的腎小管對鈉和水的再吸收及醛固酮的釋放醛固酮的釋放拮抗拮抗AngII的促進細胞生長的作用的促進細胞生長的作用降低中樞和外周交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性降低中樞和外周交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性大劑量時可以促進尿酸排

18、泄大劑量時可以促進尿酸排泄抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展頡頡沙坦：沙坦：非肽類血管緊張素受體拮抗劑非肽類血管緊張素受體拮抗劑抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展一、概述一、概述二、血管緊張素轉換酶抑制劑二、血管緊張素轉換酶抑制劑三、血管緊張素三、血管緊張素II II受體拮抗劑受體拮抗劑四、鈣拮抗劑四、鈣拮抗劑 五、五、 受體阻斷劑受體阻斷劑抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展四、鈣拮抗劑四、鈣拮抗劑 按按IUPHARIUPHAR的分類的分類 I a : I a : 二氫吡啶類，二氫吡啶類，硝苯地平、尼群地平、尼卡地平硝苯地平、尼群地平、尼卡地平 I b I b：地爾硫卓類，地爾硫卓類，地

19、爾硫卓、克倫的平、二氯呋利地爾硫卓、克倫的平、二氯呋利 I c I c ：維拉帕米類，維拉帕米類，維拉帕米，加洛帕米，塞帕米維拉帕米，加洛帕米，塞帕米抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展一、概述一、概述二、血管緊張素轉換酶抑制劑二、血管緊張素轉換酶抑制劑三、血管緊張素三、血管緊張素II II受體拮抗劑受體拮抗劑四、鈣拮抗劑四、鈣拮抗劑 五、五、 受體阻斷劑受體阻斷劑抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展五、五、 受體阻斷劑受體阻斷劑卡維地洛卡維地洛 CarvedilolCarvedilol 藥理學特性：藥理學特性： 第三代第三代 受體阻斷劑，有受體阻斷劑，有 受體阻斷作用受體阻斷作用 對受體的作

20、用強度對受體的作用強度 1 1 1 1 2 2 代謝產(chǎn)物有抗氧化作用代謝產(chǎn)物有抗氧化作用 Vit E 100 Vit E 100 倍倍 高濃度時有周圍血管擴張作用高濃度時有周圍血管擴張作用 1 1 M M L L-1-1 可用于糖尿病患者可用于糖尿病患者抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展2 2 影響降壓藥物的選擇的因素影響降壓藥物的選擇的因素 心血管危險因素心血管危險因素 靶器官損害靶器官損害 其他伴隨疾病其他伴隨疾病 藥物的相互作用藥物的相互作用 降低心血管危險的證據(jù)降低心血管危險的證據(jù) 患者的經(jīng)濟承受能力患者的經(jīng)濟承受能力抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展2 2 血管緊張素轉換酶抑制劑作用原理血管緊張素轉換酶抑制劑作用原理 抑制抑制ACEACE高度選擇性的作用于高度選擇性的作用于ACE ACE 抑制抑制ACEACE的作用的作用 血管緊張素血管緊張素II II生成減少生成減少 抗高血壓藥研究進展抗高血壓藥研究進展與血管緊張素受體結合減少與血管緊張素受體結合減少 動脈、靜脈舒張、外周阻力下降動脈、靜脈舒張、外周阻力