工學(xué)高等有機化學(xué)脂肪族親核取代反應(yīng)

1、第六章第六章 脂肪族親核取代反脂肪族親核取代反應(yīng)應(yīng)底物親核試劑離去基6.1 試劑與親核性 具有親核性的試劑叫親核試劑，親核性是指試劑與正電性碳原子的成鍵能力，親核試劑可以是中性分子和離子。不同親核試劑的親核性不同，親核試劑均為路易斯堿。堿性()是指試劑與質(zhì)子的結(jié)合能力，多數(shù)情況下二者的強度一致。RL +Nu-RNu +L-1. 親核原子相同時，親核性大小與堿性一致。RO- HO- ArO- RCOO- ROH H2OCH3O-O-O-ClNO2O-取代基的供電性越強，親核性和堿性越強。 2. 親核性原子為同周期元素的原子時，其親核性與堿性大致一致。R3C- R2N- RO- F-3. 同族元素

2、原子的親核性大小與堿性相反，即原子半徑較小者，堿性較大，而親核性則較小。PhSe- PhS- PhO- I- Br- Cl- F- 親核性(質(zhì)子性溶劑中)：4. 空間效應(yīng)堿性: CH3O- (CH3)3CO-NR+ CH3INCH3RI-NCH3NNCH3NCH3CH3NC(CH3)3k相對 : 2.3 1.0 0.5 0.04 0.0002 親核性降低空間位阻電子效應(yīng)6.2 親核取代反應(yīng)歷程6.2.1 雙分子親核取代反應(yīng)歷程（SN2）協(xié)同的一步反應(yīng)，新鍵的形成和舊鍵的斷裂是同時進行的，親核試劑從離去基背面進攻中心碳原子，過渡態(tài)為五配位的三角雙錐構(gòu)型。Nu-+CRR1R2X-+NuCXRR1R

3、2-慢慢-TSNuCRR1R2+ X-動力學(xué)上為二級反應(yīng);協(xié)同反應(yīng)（一步完成，無中間體）；產(chǎn)物的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)。特點：6.2.2單分子親核取代反應(yīng)歷程（SN1） 動力學(xué)上為一級反應(yīng)，反應(yīng)速度只與反應(yīng)底物有關(guān)而與親核試劑的性質(zhì)和濃度無關(guān)。v = k1RXRXRX+-R+ X-TS1I慢R+Nu-RNu+-RNuTS2定速步驟動力學(xué)上為一級反應(yīng)；分步完成（兩個過渡態(tài)和一個中間體）；可能發(fā)生重排；外消旋化。 6.3 親核取代反應(yīng)的立體化學(xué)1SN2歷程的立體化學(xué)發(fā)生Walden轉(zhuǎn)化即傘型效應(yīng)Cn-C6H13BrHCH3OH-HOCC6H13-nHCH3+ Br- -34.6 =49.9特點：+I-128I-

4、+CHn-C6H13CH3I128ICHC6H13-nCH3 S-2-碘辛烷 R-2-碘辛烷-128I 構(gòu)型與構(gòu)型標(biāo)記，構(gòu)型與旋光性的關(guān)系？反應(yīng)過程中，旋光性逐漸降低到零，即外消旋化v外2v取2、SN1歷程的立體化學(xué) 碳正離子中心碳為sp2雜化，平面結(jié)構(gòu)，有空p軌道，理論上產(chǎn)物外消旋化。這取決于底物結(jié)構(gòu)和試劑性質(zhì)，通常情況是外消旋化與構(gòu)型翻轉(zhuǎn)同時存在。RC+R1R2Nu-RCR1R2NuRCR1R2Nu+50%50%dl（1）當(dāng)形成的碳正離子穩(wěn)定性較小時，被試劑進攻時，離去基尚未完全離開，在一定程度上產(chǎn)生了遮蔽效應(yīng)，妨礙了Nu-從離去基的方向進攻，主要得構(gòu)型反轉(zhuǎn)的產(chǎn)物；（2）如果試劑濃度低，碳

5、正離子穩(wěn)定性大，可順利成為自由離子，與離去基X-分開后才接受Nu-進攻，這時產(chǎn)物為外消旋化；（3）如果進攻試劑的濃度較高，被X-遮蔽的碳正離子受試劑背面進攻的機會增加，構(gòu)型反轉(zhuǎn)比例增加。在SN1反應(yīng)中，有一些產(chǎn)物不是從自由的碳正離子中間體形成的，而是從離子對形成。離子對歷程底物的離解分為三步底物的離解分為三步RXR+X-R+X-R+X-X-對Nu-有屏蔽作用一起被溶劑化正負離子有作用，但被溶劑分隔開正負離子無作用，分別被溶劑化Nu-SN2構(gòu)構(gòu)型型翻翻轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)Nu-Nu-Nu-構(gòu)構(gòu)型型翻翻轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)構(gòu)構(gòu)型型翻翻轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 構(gòu)構(gòu)型型保保持持（部部分分外外消消旋旋化化的的同同時時，有有部部分分構(gòu)構(gòu)型型翻翻轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)）外外

6、消消旋旋化化（1 10 00 0）SN1內(nèi)內(nèi)返返緊緊密密離離子子對對自自由由碳碳正正離離子子溶溶劑劑分分離離子子對對底物6.4鄰基參與 如果親核試劑與離去基共處于同一分子中，則發(fā)生分子內(nèi)SN2。HOCH2CH2ClCa(OH)2CH2CH2ClO-CH2CH2OClCH2CH2CH2CH2NH2KOHH2ONH離去基Cl-的離去是由氧負離子（或氮原子）的幫助下完成的，通常稱為鄰基協(xié)助，鄰基參與或鄰基效應(yīng)（分子內(nèi)的SN2）。 當(dāng)鄰近基團具有未共用電子對時，在與反應(yīng)中心的距離適當(dāng)時，就能發(fā)生鄰基參與。生成環(huán)狀化合物或環(huán)狀中間體，限制產(chǎn)物的構(gòu)型，反應(yīng)速度異常增大。6.4.1 n參與1氧參與MeOOT

7、sCH3COO-MeOAck反/k順6 O-OHOCH3OCROC-OROCHOCArO,MeOOTsO+MeAcO-MeOOAcHHOAcOTsHOAcHOAcCH3COO-CH3COOHk1=2.9107L.mol-1.S-1SN2歷程，由于AcO-的吸電子使得碳正離子的形成較困難。 OAcHHOTsOAcHHOAcCH3COO-CH3COOH+HOAcHOAck2=1.9104L.mol-1.S-1外外消消旋旋體體OHHOTsCOMeOHHCOMe12OAc-+OAcHHOAcHOAcOAcH50%50%鏡面對稱性（非手性分子）只有一個手性碳且反應(yīng)中心為手性碳時，鄰基參與的結(jié)果將是構(gòu)型保

8、持。CEtEtHOCClMeHOH-CEtEt-OCMeHCl1-Cl-CEtEtOCHMe2OH-CEtEt-OCOHMeH3鄰基參與，構(gòu)型翻轉(zhuǎn) SN2反應(yīng)，構(gòu)型翻轉(zhuǎn) 3和1與底物構(gòu)型相同，鄰基參與和SN2反應(yīng)的總結(jié)果為構(gòu)型保持。CBrCO-HMeOCHMeCOO-Br-構(gòu)型翻轉(zhuǎn)OH-CCHOHMeO-O構(gòu)型翻轉(zhuǎn)總結(jié)果為構(gòu)型保持 2硫參與ClCH2CH2SCH2CH2ClClCH2CH2SCH2CH2鄰基參與OH-SN2ClCH2CH2SCH2CH2OH3鹵素參與CH3HOHBrHCH3HCH3OHBrCH3HHCH3BrBrCH3HHBr+赤式dl對赤式mesoHCH3OHBrHCH3HC

9、H3BrBrHCH3CH3HOHBrCH3HCH3HBrBrCH3HHBr+蘇式dl對蘇式dl對BrHCH3HCH3OHBrHCH3HCH3OH2H+BrCCHHCH3CH3-H2OBr-(2S,3S)(2S,3S)(2R,3S)HCH3BrBrHCH3CH3HBrBrCH3H+(2R,3R)(2S,3S)BrHCH3CH3HOH2(2R,3S)-H2OBrCCCH3HHCH3(2S,3S)Br-HBrHBrCH3CH3meso手性中間體6.4.2 參與1C=C的參與OTsHAcO-AcOHOAcH-TsO-+AcO-構(gòu)型不變構(gòu)型不變OTsHOTsHk乙酸解10111k乙酸解113.2ONBH

10、H3CONBHONBHH3CCH3148CONO2NB：2苯基參與CCHHPhOTsCH3CH3蘇式(2R,3S)-OTs-CCCH3HCH3H23+(2S,3R)mesoOAc-50%50%(2R,3S)(2S,3R)蘇式dl50%構(gòu)型轉(zhuǎn)化，50%構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，結(jié)果為外消旋化。進攻C2進攻C3CCHHCH3CH3PhOAcCCHPhCH3HOAcCH3赤式(2R,3R)CCHCH3PhOTsCH3H-OTs-CCHHCH3CH323+(2S,3S)手性O(shè)Ac-進攻C2進攻C3CCHCH3HCH3PhOAcCCCH3PhHHOAcCH3(2R,3R)(2R,3R)赤式構(gòu)型保持不變 6.5.1烴基的

11、結(jié)構(gòu)1. 對SN1影響凡是能穩(wěn)定C+的各種因素均有利于SN1的進攻，中心碳原子上連接的供電基團，能分散碳正離子上的正電荷，提高碳正離子的穩(wěn)定性。（1 1）電子因素）電子因素穩(wěn)定性： 3R+ 2R+ 1R+ 烷基：+I和+C效應(yīng)SN1的速度：3RX 2RX 1RX(2)(2)空間因素空間因素CXRRR慢CRRRsp2sp3張力得到了釋放（3 3）苯基或乙烯基取代的鹵甲烷按）苯基或乙烯基取代的鹵甲烷按SN1進行進行RCl + CH3CH2OHSN1ROC2H5+ HClRCH3CH2- CH2=CH-CH2- PhCH2- PhCH(CH3)-k相對相對1.210-40.040.081(4)(4)

12、當(dāng)雜原子如當(dāng)雜原子如O,N,S等原子直接與中心碳相連時，按等原子直接與中心碳相連時，按SN1進行進行C2H5OCH2ClCH3CH2CH2CH2ClC2H5OCH2CH2Clk相對10910.2雜原子上的孤對電子與中心碳的空p軌道交蓋形成離域鍵，使碳正離子穩(wěn)定。+C-I，有利于碳正離子的形成 有-I，無+C，不利于碳正離子的形成 （5 5）鹵原子位于橋頭碳上時，只能按）鹵原子位于橋頭碳上時，只能按SN1進行，但反應(yīng)速度極慢。進行，但反應(yīng)速度極慢。k相對Me3CBrBrBrBr110-310-710-13橋頭碳難于形成平面碳正離子，剛性越大（橋原子數(shù)越?。?，反應(yīng)速度越小。2SN2的影響主要影響因

13、素為空間效應(yīng)Nu-+CRXRR慢(NuCXRRR-)NuCRRR+ X-不論是 -C還是 -C上的取代基增多均不利于SN2反應(yīng)。 Nu-SN2NuR + X-RX +RCH3CH2-CH3CH2CH2-(CH3)2CHCH2-(CH3)3CCH2-k相對相對10.40.0310-5CHHHCCH3CH3CXHHNu-CH3CH3CH3XHHNu-6.5.2 離去基的影響 不論SN1還是SN2的定速步驟中均存在C-X斷裂，故C-X愈易斷裂，反應(yīng)速度愈快。穩(wěn)定性： F- Cl- Br- Br- Cl- F-OH-為不好離去基 OH-ROH +Br-RBr+H2O為好離去基 H+ROHROH2Br-

14、RBr + H2O6.5.3 試劑的影響 試劑的親核性對SN1幾乎無影響，對SN2影響較大。（1）親核性越大，越有利于SN2；（2）親核試劑的體積越小越有利于SN2；（3）強親核試劑導(dǎo)致產(chǎn)物構(gòu)型反轉(zhuǎn)，弱親核試劑導(dǎo)致產(chǎn)物部分外消旋化。6.5.4 溶劑的影響1. SN1反應(yīng)增加溶劑極性和溶劑的離子-溶劑化能力，導(dǎo)致反應(yīng)速度顯著增大。（1）在定速步驟中，反應(yīng)物電離成過渡態(tài)所需的大部分能量可由在溶劑和極性過渡態(tài)之間形成偶極-偶極鍵來供給。溶劑的極性越大，則溶劑化能力越強，電離作用越快。（2）碳正離子或定速步驟的過渡態(tài)極性大于反應(yīng)物，前者因溶劑化而穩(wěn)定，極性溶劑有利于SN1，且隨著溶劑極性增強而加速。2

15、SN2反應(yīng)溶劑極性增大，不利于反應(yīng)；極性減小，有利于反應(yīng)。L-Nu-+ RL(NuRL)NuR + 電荷分離溶劑極性增大，有利于反應(yīng) L-Nu + RL(NuRL)NuR + 極性增加溶劑極性增大，不利于反應(yīng)Nu-L+ RL+(NuRL)NuR +-+極性降低3極性質(zhì)子性溶劑使親核試劑溶劑化,增加親核試劑的穩(wěn)定性，降低其親核活性。 G+ G= GROHNu-HHOROR G3ROHNu-+(NuRL)-RL GNuR+ L不利于SN24極性非質(zhì)子溶劑如DMF,DMSO,HMPT等，親核試劑完全暴露,未溶劑化，對SN2有利的。CH3I+NaN3SN2CH3N3+ NaI溶劑溶劑DMFMeOHk3

16、103310-2極性相當(dāng)6.6 具有雙親核中心的兩可性試劑的反應(yīng)方向常見的兩可性試劑常見的兩可性試劑 1發(fā)生SN1時，電負性大，電子云密度高的原子將發(fā)生親核取代。ON=OCNCHCHOHRBr + Ag+CNRNCAgBr異腈RBrAg+R+-AgClCNRNC2在SN2中，電負性小的原子為親核中心。+ RBrSN2(NCRBr)-NCR + Br-CNNa+電負性較小的原子周圍溶劑化作用較弱，去溶劑化所需能量小，其供電性強，有較強的極化作用，故其親核性較強。 電子云密度大RX + ONOSN1SN2RONORNO-O+亞亞硝硝酸酸酯酯硝硝基基烷烷亞亞硝硝酸酸根根鹵鹵烷烷產(chǎn)產(chǎn)率率亞亞硝硝酸酸酯

17、酯硝硝基基烷烷1RX2RX3RX增增加加降降低低（空空阻阻增增大大）烷基體積增大時，有利于SN1反應(yīng)，烷基體積越小，越有利于SN2。 6.7 親核取代反應(yīng)在有機合成中的應(yīng)用6.7.1 鹵烷的親核取代反應(yīng)發(fā)生官能團的轉(zhuǎn)化或碳鏈的增長1. 鹵烷的水解CH2=CHCH2CH3CH2=CHCHCH3BrCH2=CHCHCH3OHH2ONBS存在競爭性反應(yīng)：(高濃度的強堿及3RX特別易發(fā)生E)CH3CH2CCH3BrCH3+ H2ONaOHCH3CH2CCH3OHCH3+CH3CH=CCH3CH3+CH3CH2CCH2CH31%99%易發(fā)生消除反應(yīng)的3RX宜采用堿性較弱的醋酸銀形成乙酸酯，再水解得醇。

18、CH3CH2CCH3BrCH3+CH3CH2CCH3OCH3COCH3CH3COOAgNaOHH2OCH3CH2CCH3OHCH390%2Williamson反應(yīng)CH3CH2ONa + BrCCH2CH3CH3CH3ECH3CHCMe2CH3CH2Br+CH3CH2CCH3ONaCH3CH3CH2OCCH3CH2CH3CH3SN2一般得混合物，如NH3大大過量，1RNH2將成為主要產(chǎn)物，要獲得純伯胺用Gabriel法。3鹵烷的氨解CCN-OO+ RXCCNROOCOOHCOOHH3O+RNH24鹵烷與有機膦的反應(yīng)RCH2X + PPh3RCH2PPh3X-nBuLiRCHPPh3Wittig試

19、劑RX + NaCN乙酸H2ORCNH3+ORCOOH5. 與碳親核試劑的取代反應(yīng)使碳鏈增長(1) 氰解 形成多一個碳的腈及羧酸等（2）炔化反應(yīng)合成末端炔和非末端炔nBuBr + NaCCHnBuCCHNanBuBrnBuCCBun（3）偶聯(lián)反應(yīng)（與烷基銅鋰的反應(yīng)）Cl + CH3(CH2)3ClCH2CH2CH2CH3NaWurtz-Fittig反應(yīng)（4）與含活潑亞甲基化合物的取代反應(yīng) 首先與強堿作用，形成碳負離子親核試劑，然后在 -C上引入烴基或?；菴H3Br +(CH2C)2CuLiCH3CH3CCH3CH2+ CH2=CCuCH3+LiBrCH3CCH2COOC2H5OEtONaRX

20、CH3CCHCO2EtOR酮式分解酸式分解CH3CCHRROCHCOOHRR稀OH-H+ , -CO2濃OH-H+ , CO2CH3CCH2RORCH2COOHEtONaRXCH3CCCO2EtORR與二元鹵烷可分別形成二元甲基酮，二元酸或環(huán)烷基甲基酮或環(huán)烷基乙酸。6.7.2 醇的親核取代反應(yīng) OH-為不好的離去基，其親核取代反應(yīng)一般要在酸性催化下進行，H2O是一個好的離去基。另外可轉(zhuǎn)化為易于離去的離去基磺酸基。nPr2C CHCH2OH + CH3SO2ClnPr2C CHCH2OSO2CH3LiClDMFnPr2C CHCH2Cl6.8 羧酸及其衍生物的親核取代反應(yīng)6.8.1 反應(yīng)歷程與影

21、響因素1. 反應(yīng)歷程過程為加成-消除歷程，結(jié)果為親核取代。不同于SN2 (分兩步進行)。Nu-+RCOLNuCRO-L親核加成NuCRO-LNuCRO+ L-消除酯的堿性水解HO-+ RCORO*RCOH*O-ORRCORO-*OHRCORO+HO*-水解后酯中18O含量大大減小，故非一般的SN2。如為SN2反應(yīng)，則酯的18O含量不變。2. 結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系RCOL-I +C-I有利于親核加成，+C不利于親核加成 L-XOCROORNH2-I減小C增大L離去能力減小RCXO RCOCRO O RCOOR RCONH2RCOOHROHH+RCOOR H2O1. AAc2(酸催化下的雙分子酰氧斷裂

22、)伯醇的酯化通常為此歷程6.8.2 酯化反應(yīng)ROHRCOHOHHORRCOH2OHORH2ORCOHORRCOROH+2. AAL1(酸催化下的烷氧斷裂)3醇的酯化就是此歷程RCOHO快RCOHOHRCOHOHH+RCH2CRR主次親核性：H2O羧酸, 以烯為主要產(chǎn)物6.8.3間接酯化羧酸衍生物的醇解反應(yīng)酰鹵和酸酐的間接酯化可避免直接酯化的可逆性，而且可以同叔醇酯化。RCH2CROHRH+RCH2CROH2RRCOOHH2O-H+RCOCCH2RORRRCHCRR(CH3)2CHCClOMe3COHPhNMe2干醚 回流Me2CHCOCMe3O（CH3CO)2O COOHOHH+COOHOCC

23、H3O酯交換反應(yīng)RCOROROHH+或RO-RCOORROH要求RO-堿性比RO-弱，離去能力RO-RO-,而CH3O-的堿性最弱，故常用甲醇的酯作為反應(yīng)底物RCOROCH3COOHH+CH3COOR RCOOHCH2=CHCOCH3O(CH3)2CHCH2CHOHCH3CH2=CHCOCHCH2CHMe2CH3OY95Me3COCCOCMe3OOCH3O CC OCH3OO Me3COHMe3COK80 C6.8.4 羧酸衍生物的氨解1羧酸的氨解RCOOHRNH2（過）可逆RCNHRO H2O用PCl3,TiCl4等除去水2PhCOOH 6Et2NHTiCl42PhCONEt2O 4Et2N

24、HPhCClOH2NCHCOOHPhNaOHPhCNHCHCOOHOPh2羧酸衍生物的氨解 NH3NCCH2CNH2OC2H5OHNCCH2COOC2H5CN-吸電基有利于取代弱堿CH3CH2COOC2H5 PhNH2CH3COONa苯、回流CH3CH2CNHC6H5O6.8.5 腈的溶劑解 RCNH2OH+(RCNH)OHRCNH2OH3+ORCOOH控制水解可得酰胺PhCHCN H2OH+PhCH2CNH2O45 C室溫下，晴可用HCl-HCOOH溶劑水解為酰胺，而其它可水解的基團如OR-, Cl-, Br-等不受影響。ClCNH2OHClHCOOHR.TClCNH2ORCNHCl(g)R

25、OH冷卻RCORNH.HClH2OROHNH3RCOORNH4ClRCORORORRCNH2.HClNH原羧酸酯脒+I-128I-+CHn-C6H13CH3I128ICHC6H13-nCH3 S-2-碘辛烷 R-2-碘辛烷-128I 構(gòu)型與構(gòu)型標(biāo)記，構(gòu)型與旋光性的關(guān)系？反應(yīng)過程中，旋光性逐漸降低到零，即外消旋化v外2v取2、SN1歷程的立體化學(xué)在SN1反應(yīng)中，有一些產(chǎn)物不是從自由的碳正離子中間體形成的，而是從離子對形成。離子對歷程底物的離解分為三步底物的離解分為三步RXR+X-R+X-R+X-X-對Nu-有屏蔽作用一起被溶劑化正負離子有作用，但被溶劑分隔開正負離子無作用，分別被溶劑化Nu-SN2構(gòu)構(gòu)型型翻翻轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)Nu-Nu-Nu-構(gòu)構(gòu)型型翻翻轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)構(gòu)構(gòu)型型翻翻轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 構(gòu)構(gòu)型型保保持持（部部分分外外消消旋旋化化的的同同時時，有有部部分分構(gòu)構(gòu)型型翻翻轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)）外外消消旋旋化化（1 10 00 0）SN1內(nèi)內(nèi)返返緊緊密密離離子子對對自自由由碳碳正正離離子子溶溶劑劑分分離離子子對對底物BrHCH3CH3HOH2(2R,3