第七章 免疫性疾病 第一節(jié)-第三節(jié)

1、目錄 作者： 單位： 第七章 免疫性疾病目錄第一節(jié) 概述第二節(jié) 原發(fā)性免疫缺陷病第三節(jié) 繼發(fā)性免疫缺陷病重點難點熟悉了解掌握兒童免疫特征原發(fā)性免疫缺陷病的共同臨床表現(xiàn)和治療原則兒童常見PID原發(fā)性免疫缺陷病分類命名原則繼發(fā)性免疫缺陷病獲得性免疫缺陷綜合征兒科學（第9版）概述第一節(jié) 吞噬功能： - 巨噬細胞 ， 樹突狀細胞（APC） - 中性粒細胞 T淋巴細胞： - CD40L ， CD28表達 - TH1/TH2 B淋巴細胞： - 只有IgG能通過胎盤，IgG2在2歲后才發(fā)育 補體各成分均低于成人，36個月逐漸達到成人水平兒科學（第9版） 兒童時期免疫系統(tǒng)特征 14 12 10 8 6 4 2

2、g / L 1.8 0.61 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12mosMaternal IgG Total IgG Baby IgG IgG的個體發(fā)育兒科學（第9版） g / L14 12 10 8 6 4 2 1.8-0.6 4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrsIgGIgMIgA 免疫球蛋白的個體發(fā)育兒科學（第9版） 兒童免疫總體特點 出生時免疫細胞已發(fā)育成熟 新生兒期間存在暫時性免疫功能低下 主要原因為未接觸抗原并形成免疫記憶兒科學（第9版）原發(fā)性免疫缺陷病第二節(jié)定義：是指因免疫細胞（淋巴細胞、吞噬細胞等）和免疫分子（可溶性因子白細胞介素、補體、免疫球蛋白和細胞膜

3、表面分子等）發(fā)生缺陷引起的機體抗感染免疫功能低下或免疫功能失調的一組臨床綜合征 繼發(fā)性免疫缺陷?。╯econdary immunodeficiency disease，SID）：出生后的環(huán)境因素或其他原發(fā)疾病所致免疫功能低下所致疾病，當去除不利因素后，免疫功能一般可恢復正常原發(fā)性免疫缺陷?。╬rimary immunodeficiency disease，PID） 免疫缺陷病兒科學（第9版）原發(fā)性免疫缺陷病 定義：是由基因突變造成免疫細胞數(shù)量和（或）功能異常的一類疾病。 發(fā)病率：不同疾病發(fā)病率不一，共發(fā)現(xiàn)約300種致病基因，每種發(fā)病率約在1/10 0001/1 000 000之間，總的發(fā)病率約

4、1/（2 00010 000）活產嬰，我國累計存活有明顯癥狀病例可達200 000例。 主要臨床表現(xiàn)：反復感染、自身免疫病、易感腫瘤。兒科學（第9版）以往以發(fā)現(xiàn)疾病的人名或地名來命名 現(xiàn)在以分子遺傳學基礎或功能障礙的機制來命名 Bruton 病 X-連鎖無丙種球蛋白血癥（X-linked agammaglobulinemia，XLA，BTK缺陷） Swiss 型 ID 嚴重聯(lián)合免疫缺陷?。╯evere combined ID，IL2RG缺陷） 原發(fā)性免疫缺陷病的命名兒科學（第9版）PID分類（IUIS 2017） 聯(lián)合免疫缺陷 具有綜合征特點的聯(lián)合免疫缺陷 抗體為主的免疫缺陷 免疫失調性疾病

5、先天性吞噬細胞數(shù)量和（或）功能缺陷 固有免疫缺陷 自身炎癥性疾病 補體缺陷 原發(fā)性免疫缺陷病擬表型兒科學（第9版）兒科學（第9版）（1）聯(lián)合免疫缺陷T細胞缺陷、B細胞正常重癥聯(lián)合免疫缺陷病（T-B+SCID）包括c鏈缺陷、JAK3缺陷、IL-17Ra缺陷、CD45缺陷、CD3CD3CD3缺陷、冠蛋白-1A（Coronin-1A）缺陷、LAT缺陷等T細胞和B細胞均缺如SCID（T-B-SCID）重組活化基因（RAG12）缺陷、DNA鉸鏈修復1C蛋白（DCLREIC，Artemis）缺陷、DNA活化蛋白激酶催化亞基（DNA PKcs）缺陷、DNA連接酶IV缺陷（LIG4）、XLF缺陷、腺苷脫氨酶（

6、ADA）缺陷、網(wǎng)狀系統(tǒng)發(fā)育不良病情相對較輕的聯(lián)合免疫缺陷病DOCK2缺陷、CD40缺陷、CD40L缺陷、ICOS缺陷、CD3缺陷、CD8缺陷、ZAP70缺陷、MHC-I/MHC-II缺陷、DOCK8缺陷、Rhoh缺陷、MST1缺陷、TCR缺陷、LCK缺陷、MALT1缺陷、CARD11缺陷、BCL10缺陷、BCL11B缺陷、IL-21缺陷、IL21R缺陷、OX40缺陷、IKBKB缺陷、NIK缺陷、RelB缺陷、Moesin缺陷、TFRC缺陷PID分類（1）：聯(lián)合免疫缺陷兒科學（第9版）（2）具有綜合征特點的聯(lián)合免疫缺陷免疫缺陷伴先天性血小板減少癥Wiskott-Aldrich綜合征（WAS失功能

7、突變）、WIP缺陷、ARPC1B缺陷DNA修復缺陷包括毛細血管擴張性共濟失調綜合征（AT基因突變）、毛細血管擴張性共濟失調樣疾?。∕RE11突變）、Nijmegen斷裂綜合征（NBS1基因突變）、Bloom綜合征（DNA螺旋酶Ql樣物即BLM基因突變）、伴著絲點不穩(wěn)定和面部異常的免疫缺陷綜合征（包含ICF1-ICF4四種）、PMS2缺陷，或稱錯配修復缺陷導致類別轉換重組障礙。RNF168缺陷、MCM4缺陷、連接酶1缺陷（LIG1）、聚合酶亞單位1/2缺陷、NSMCE3缺陷、NSMCE3缺陷、GINS1缺陷。均為常染色體隱性（AR）遺傳伴其他先天異常的胸腺發(fā)育不全 DiGeorge綜合征，染色體

8、22q11.2缺失綜合征。TBX1缺陷、CHARGE綜合征、FOXN1缺陷免疫-骨發(fā)育不良包括軟骨毛發(fā)發(fā)育不全（RMRP缺陷）、Sehimke綜合征（SMARCALL缺陷）、MYSM1缺陷、MOPD1缺陷、EXTL3缺陷高IgE綜合征（HIES）Job綜合征（AD遺傳，STAT3 GOF突變）、Comel-Netherton綜合征（SPINK5缺陷）、PGM3缺陷先天性角化不良、骨髓發(fā)育不良、短端粒綜合征DKC1、NHP2、NOP10、RTEL1、TERC、TERT、TINF2、TPP1、DCLRE1B、PARN、WRAP53等基因突變；Coats plus綜合征 維生素B12及葉酸代謝障礙；

9、外胚層發(fā)育不良伴免疫缺陷；鈣通道缺陷；其他缺陷PID分類（2）：具有綜合征特點的聯(lián)合免疫缺陷兒科學（第9版）（3）以抗體為主的免疫缺陷各種Ig 嚴重降低伴B細胞嚴重降低或缺失：X連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA）；AR無丙種球蛋白血癥包括Btk缺陷、重鏈缺陷、5缺陷、Ig缺陷、Ig缺陷、BLNK缺陷、PIK3R1缺陷、E47轉錄因子缺陷等至少兩種血清Ig顯著降低伴B細胞正?；蚪档臀窗l(fā)現(xiàn)致病基因的常見變異型免疫缺陷?。–VID）、PIK3CD（GOF）、PIK3R1（LOF）、PTEN（LOF）、CD19缺陷、CD20缺陷、CD21缺陷、CD81缺陷、誘導共刺激分子（ICOS）缺陷、跨膜蛋白活化因子

10、鈣離子信號調節(jié)親環(huán)素配體（TACI）缺陷、B細胞活化因子（BAFF）受體缺陷，TWEAK缺陷等血清IgA及IgG嚴重降低伴IgM正?；蛏呒癇細胞數(shù)目正?；罨T導的胞嘧啶核苷脫氨酶（AID）缺陷、尿嘧啶-DNA轉葡糖基酶（UNG）缺陷、INO80缺陷、MSH6缺陷同種型或輕鏈缺陷伴B細胞數(shù)量正常Ig重鏈缺失、鏈缺陷、獨立的IgG亞類缺陷、IgA缺陷伴IgG亞類缺陷、選擇性IgA缺陷、特異性抗體缺陷、嬰兒期暫時性低丙種球蛋白血癥（B細胞數(shù)量正常）、選擇性IgM缺陷、CARD11功能獲得性突變PID分類（3）：以抗體為主的免疫缺陷兒科學（第9版）（4）免疫失調性疾病家族性噬血細胞淋巴組織細胞增生綜

11、合征（FLH）穿孔素缺陷、UNC13D缺陷、突觸融合蛋白 11（STX11）缺陷，STXBP2缺陷、FAAP24缺陷家族性噬血綜合征伴色素減褪ChediakHigashi綜合征、Griscelli綜合征2型、2型和10型Hermansky-Pudlak綜合征調節(jié)性T細胞缺陷X連鎖多內分泌腺病-腸病-免疫失調綜合征、CD25缺陷、CTLA4缺陷、LRBA缺陷、STAT3功能獲得性突變、BACH2缺陷伴或不伴淋巴增殖的自身免疫病自身免疫性多內分泌腺病伴念珠菌病和外胚層發(fā)育不良（APECED）、ITCH缺陷、TPP2缺陷、JAK1功能獲得性突變、氨?；彼岫拿溉毕葑陨砻庖吡馨驮錾C合征（ALPS

12、，Canale-Smith綜合征）FAS、FASL、caspase 10、caspase 8、FADD等凋亡通路相關基因缺陷免疫失調伴結腸炎IL10、IL10Ra、IL10Rb等基因缺陷；NFAT5單倍體劑量不足。易感EBV的淋巴增殖性疾病X連鎖淋巴組織增生綜合征l（XLP1）、XLP2、X連鎖凋亡抑制因子（XIAP）缺陷、Itk缺陷、CD27缺陷、CTPS1缺陷、RASGRP1缺陷、CD70缺陷、RLTPR缺陷、MAGT1缺陷、PRKCD缺陷等PID分類（4）：免疫失調性疾病兒科學（第9版）（5）先天性吞噬細胞數(shù)量和（或）功能缺陷 嚴重先天性粒細胞減少癥；Kostmann??；周期性中性粒細胞

13、減少癥；X連鎖粒細胞減少脊髓發(fā)育不良；P14缺陷； 白細胞黏附缺陷（LAD）1型；LAD2型；LAD3型；Rac 2缺陷；肌動蛋白缺陷；局限性幼年牙周炎；Papillon-Lefevre綜合征；特殊顆粒缺陷；Shwachman- Diamond綜合征；X連鎖慢性肉芽腫性疾病（CGD）；常染色體CGD；中性粒細胞G-6PD缺陷等；共39種PID分類（5）：先天性吞噬細胞數(shù)量和（或）功能缺陷（6）固有免疫缺陷 孟德爾遺傳分支桿菌易感性疾病；疣狀表皮發(fā)育不良（HPV）；嚴重病毒感染性疾?。籋SV腦炎；侵襲性真菌??；皮膚黏膜念珠菌??；細菌易感的TLR通路缺陷；其他與非造血組織相關的免疫缺陷??；共52種

14、PID分類（6）：固有免疫缺陷（7）自身炎癥性疾病 I型干擾素病：Aicardi-Goutieres綜合征I型、RNASEH2B、RNASEH2C、RNASEH2A缺陷等；炎癥小體相關性疾?。杭易逍缘刂泻幔∕EFV）；甲羥戊酸激酶缺陷（高IgD綜合征）；Muckle-Wells綜合征；家族性寒冷性自身炎性綜合征（CIAS）；新生期多系統(tǒng)炎癥疾?。∟OMID）或嬰兒期慢性神經(jīng)表皮關節(jié)（CINCA）綜合征；NLRP1缺陷；非炎癥小體相關性疾病：腫瘤壞死因子受體相關的周期熱綜合征（TRAPS）、化膿性無菌性關節(jié)炎-膿皮病性壞疽-痤瘡綜合征、Blau綜合征、慢性復發(fā)性多灶性骨髓炎及先天性紅細胞生成異

15、常性貧血（Majeed綜合征）等；共37種PID分類（7）：自身炎癥性疾病兒科學（第9版）（8）補體缺陷：補體9個活性成分（C1C9）和5個調節(jié)蛋白（C1抑制物、C4結合蛋白、備解素、H因子和I因子）組成，上述成分均可發(fā)生缺陷。 C1q 、C1r 、C1s 、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C7a、C8a、C8b、C9、C1抑制物、I因子、H因子、D因子缺陷、備解素缺陷、補體受體3缺陷、CD59缺陷、陣發(fā)性睡眠性紅細胞尿和甘露聚糖凝集素缺陷等；共30種（9）原發(fā)性免疫缺陷病擬表型 體細胞突變相關疾?。篢NFRSF6體細胞突變、RAS相關白細胞增殖性疾?。∟RAS、KRAS功能獲得性突變、）

16、STAT5b功能獲得性突變、NLRP3缺陷、STAT3功能獲得性突變；自身抗體相關性疾?。寒a生針對IL-17、IL-22、 IL-6、GM-CSF、CI抑制物等的自身抗體PID分類（8）：補體缺陷PID分類（9）：原發(fā)性免疫缺陷病擬表型PID主要類別構成比T細胞/B細胞聯(lián)合缺陷 補體缺陷吞噬細胞缺陷T細胞缺陷 2%50%20%10% 18%抗體缺陷兒科學（第9版）PID共同臨床表現(xiàn)兒科學（第9版） - 特點：反復、嚴重、持久、難治的感染 - 感染部位：肺炎、中耳炎、鼻竇炎、關節(jié)、皮膚、消化道、泌尿道、深部臟器 - 病原：多種多樣，與缺陷基因及所致免疫功能缺陷相關，可能為廣譜或窄譜 - 機會感染

17、 ：卡氏肺囊蟲、隱孢子菌、正常菌群 - 減毒活疫苗感染：卡介苗、口服脊髓灰質炎疫苗等反復和慢性感染兒科學（第9版）自身免疫病 血液系統(tǒng)：自身免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少、粒細胞減少、全血細胞減少 內分泌腺：甲狀腺、胰腺、甲狀旁腺等 其他器官：關節(jié)炎、血管炎、腎炎、膽管炎、腸病、間質性肺病、狼瘡樣疾病等兒科學（第9版）易患腫瘤 淋巴瘤 白血病 其他腫瘤：皮膚癌、肺癌、腦部腫瘤等兒科學（第9版）其他臨床表現(xiàn) 家族史：約30%PID病人有家族史 生長發(fā)育遲緩：如嚴重聯(lián)合免疫缺陷病 肝脾淋巴結腫大：如淋巴增殖類疾病 扁桃體/淋巴結缺如：如無丙種球蛋白血癥兒科學（第9版）實驗室過篩檢查 B細胞缺陷

18、 - 血清IgG， IgM， IgA水平 - 疫苗抗體反應 - IgG亞類 - 外周血B 細胞計數(shù)（CD19 or CD20） T細胞缺陷 - 外周血淋巴計數(shù)和形態(tài)學觀察 - 外周血T細胞亞群（CD3，CD4，CD8） - 抗原或絲裂原增殖反應兒科學（第9版）實驗室過篩檢查 吞噬細胞缺陷 - 外周血中性粒細胞計數(shù)和形態(tài)學觀察 - 四唑氮藍染料試驗（NBT） - 趨化功能 補體缺陷 - CH50 活性 - C3 、C4 水平和其它補體成分測定兒科學（第9版）PID確診手段 基因分析：金標準，遺傳咨詢基礎 蛋白表達檢測：快速，流式細胞儀、蛋白印跡 免疫功能分析兒科學（第9版）基因測序WAS蛋白流式

19、細胞檢測健康對照病人治療原則：一般治療 營養(yǎng)支持：胃腸外營養(yǎng)、鈣劑、腸道過敏病人的特殊處理 隔離、層流病房，預防感染 T細胞缺陷患兒不宜輸新鮮血制品，以防發(fā)生移植物抗宿主反應（GVHR）。若必需輸血或新鮮血制品時，應先將血液進行放射照射 防止巨細胞病毒（CMV）血源性感染，供血者應作CMV篩查。CMV可通過母乳傳播，母乳母親需檢測CMV狀態(tài) DNA修復缺陷病人盡量減少放射線暴露，CT/放療 最好不作扁桃體和淋巴結切除術，脾切除術視為禁忌，病情需要切脾患兒需要抗生素預防肺炎鏈球菌及腦膜炎球菌 接種活疫苗需咨詢?？漆t(yī)師兒科學（第9版）治療原則：替代治療 靜脈丙種球蛋白：0.30.5g/（kgm），

20、個體化 特異性免疫血清：VZIG， RIG， TIG， HBIG， RSV-IG 血漿：含有多種活性成分，1020ml/kg 其他： 酶，IFN-，IL-2兒科學（第9版）PID構成比治療原則：根治 造血干細胞移植：為最主要的免疫重建方法，但并非所有的PID均應該行造血干細胞移植。干細胞來源包括骨髓、外周血、臍帶血 基因治療：除造血干細胞移植外最具前景的根治手段 胸腺移植：胸腺上皮細胞缺陷（APCED）兒科學（第9版）關鍵預防技術：新生兒篩查、產前診斷與遺傳咨詢 TRECS/KRECS用于T/B細胞缺陷的新生兒篩查，早診斷，避免嚴重感染的發(fā)生，利于增加移植成功率 先證者：產前診斷。羊水脫落細胞

21、基因分析，臍靜脈流式細胞術分析 試管嬰兒兒科學（第9版）羊水細胞一代基因測序臍帶血蛋白流式細胞分析濕疹、血小板減少伴免疫缺陷綜合征（Wiskott-Aldrich syndrome， WAS） 分類：具有綜合征特點的聯(lián)合免疫缺陷 X連鎖疾病，致病基因為WASP 典型臨床表現(xiàn)為三聯(lián)征：濕疹、血小板減少、反復感染 輕型可僅有血小板減少，稱為X連鎖血小板減少癥 典型病人需要造血干細胞根治治療兒科學（第9版）WAS病人移植前 WAS病人移植后移植前WAS蛋白表達移植后WAS蛋白表達X連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA） 又稱Brutons病，分類為以抗體為主的免疫缺陷 X連鎖隱性遺傳，由btk基因突變引起B(yǎng)

22、細胞發(fā)育成熟障礙 一般生后36月發(fā)病，以反復竇肺細菌感染為主要表現(xiàn)，腸道病毒易感 各免疫球蛋白普遍降低 外周血B細胞/淋巴細胞比例一般小于2%兒科學（第9版）B細胞發(fā)育支氣管擴張關節(jié)炎X連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID） X連鎖隱性遺傳病，致病基因為IL2RG，分類為聯(lián)合免疫缺陷 起病早，感染重、感染譜廣、卡介苗病、慢性腹瀉、身長發(fā)育落后 應該盡早移植治療兒科學（第9版）IL-2R信號通路卡介苗感染X連鎖慢性肉芽腫病（XCGD）SonMother 分類：吞噬細胞數(shù)量（或）和功能缺陷 X連鎖疾病，由CYBB基因缺陷引起粒細胞呼吸爆發(fā)功能障礙 臨床以反復肺部感染、肛周膿腫、肉芽腫形成為主要表現(xiàn) 四

23、唑氮藍試驗及二氫羅丹明氧化試驗有診斷意義 根治需造血干細胞移植兒科學（第9版）肛周膿腫肺部感染皮膚肉芽腫呼吸爆發(fā)功能試驗病人對照成人原發(fā)性免疫缺陷病 抗體缺陷多見，尤其是常見變異性免疫缺陷?。–VID） 部分病人由于兒童期輕微或無特異性造成延遲診斷 部分病人為成年期才起病 檢出率類似兒童 我國成人原發(fā)性PID臨床和研究幾乎屬于空白，亟需相應?？漆t(yī)師管理這類病人兒科學（第9版）繼發(fā)性免疫缺陷病第三節(jié) 由于環(huán)境因素所致（感染、藥物、營養(yǎng)不良、外科、年齡等） 發(fā)病率很高，是兒童時期的常見病 免疫系統(tǒng)廣泛受累（T，B，NK，PMN，M），明顯不如原發(fā)性免疫缺陷病嚴重 清除原發(fā)疾病或誘因后，免疫功能即能

24、恢復正常兒科學（第9版）繼發(fā)性免疫缺陷病概述繼發(fā)性原發(fā)性兒科學（第9版）繼發(fā)性免疫缺陷病的誘因（1） 早產兒和未成熟兒 遺傳代謝性疾病 染色體異常（21-三體綜合征），尿毒癥，糖尿病，蛋白質喪失 性腸病，腎病綜合征，張力性肌萎縮，鐮狀細胞貧血 營養(yǎng)紊亂 -維生素和微量元素缺乏 -蛋白質-熱能營養(yǎng)不良兒科學（第9版）營養(yǎng)紊亂免疫功能低下反復感染 腫瘤 自身免疫性疾病兒科學（第9版）繼發(fā)性免疫缺陷病因交互作用 繼發(fā)性免疫缺陷病的誘因（2） 免疫抑制劑： 放射線、免疫抑制藥物、 糖皮質激素、抗淋巴細胞 抗體、抗T細胞單抗 感染： 先天性風疹，出疹性病毒感染（麻疹、水痘），HIV 感染，巨細胞病毒感染，傳染性單核細胞增多癥，細 菌性感染，分支桿菌、霉菌或寄生蟲感染 兒科學（第9版） 繼發(fā)性免疫缺陷病的誘因（3） 腫瘤和血液病 組織細胞增生癥、類肉瘤病、霍奇金病和淋巴瘤、 白血病、骨髓瘤、粒細胞減少癥和再生障礙性貧血、 骨髓移植后發(fā)生的淋巴瘤 外科及損傷 燒傷、脾切除、麻醉、腦外傷 其他 紅斑狼瘡