藥理學g03第四節(jié) 組胺H1受體拮抗劑

1、第四節(jié)組胺第四節(jié)組胺h1h1受體拮抗劑受體拮抗劑histamine h1 receptor antagonistshistamine h1 receptor antagonists 3-753-75、經(jīng)典、經(jīng)典h1h1受體拮抗劑有何突出的不良受體拮抗劑有何突出的不良反應(yīng)？為什么？第二代反應(yīng)？為什么？第二代h1h1受體拮抗劑如何受體拮抗劑如何克服這一缺點？克服這一缺點？97,10897,108 3-763-76、經(jīng)典、經(jīng)典h1h1受體拮抗劑的幾種結(jié)構(gòu)類型受體拮抗劑的幾種結(jié)構(gòu)類型具有一定的聯(lián)系。試分析由乙二胺類到氨具有一定的聯(lián)系。試分析由乙二胺類到氨基醚類、丙胺類、三環(huán)類、哌嗪類的結(jié)構(gòu)基醚類、丙胺

2、類、三環(huán)類、哌嗪類的結(jié)構(gòu)變化。變化。組胺的結(jié)構(gòu)組胺的結(jié)構(gòu)4 4（5 5）- -（2-2-氨乙基）咪氨乙基）咪唑唑.n1=.n1=n n，n3=nn3=n，側(cè)鏈，側(cè)鏈n=n=n nnhnnh2nhnnh2cooh組胺酸脫羧酶組胺酸脫羧酶histaminehistidine h1h1受體受體 支氣管和胃腸道平滑肌痙攣，毛細血管擴張，管璧支氣管和胃腸道平滑肌痙攣，毛細血管擴張，管璧 通透性增加，腺體分泌增多導致紅腫，變態(tài)反應(yīng)通透性增加，腺體分泌增多導致紅腫，變態(tài)反應(yīng) h2h2受體受體 激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷與鈣離子激活激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷與鈣離子激活 胃璧細胞的質(zhì)子泵，分泌胃酸

3、和胃蛋白酶，潰瘍胃璧細胞的質(zhì)子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶，潰瘍 h3h3受體受體 分布在中樞，參與血壓、心率和體溫的控制分布在中樞，參與血壓、心率和體溫的控制一、一、h1h1受體拮抗劑受體拮抗劑 按化學結(jié)構(gòu)分類可分為乙二胺類、氨基醚按化學結(jié)構(gòu)分類可分為乙二胺類、氨基醚類、丙胺類、三環(huán)類和哌啶類等。類、丙胺類、三環(huán)類和哌啶類等。親親脂脂性性芳芳環(huán)環(huán)部部分分nnoncn乙乙二二胺胺類類，哌哌嗪嗪類類氨氨基基醚醚類類丙丙胺胺類類、哌哌啶啶類類、三三環(huán)環(huán)類類nhnnh2主要學習藥物主要學習藥物.馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏 丙胺類丙胺類.鹽酸西替利嗪鹽酸西替利嗪 哌嗪類哌嗪類（一）乙二胺類（一）乙二胺類h

4、1h1受體拮抗劑受體拮抗劑具有如下基本結(jié)構(gòu)，式中具有如下基本結(jié)構(gòu)，式中arar可為苯基、對位可為苯基、對位取代苯基或噻吩基；取代苯基或噻吩基；arar常為苯基或常為苯基或2-2-吡啶吡啶基，基，r r及及rr常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)。常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)?？菇M胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類型，并具有中等抗組胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類型，并具有中等程度的中樞鎮(zhèn)靜作用，還可引起胃腸道功能程度的中樞鎮(zhèn)靜作用，還可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過敏。紊亂，局部外用可引起皮膚過敏。 nnarar（一）乙二胺類（一）乙二胺類 第一個用于臨床的藥物是安體根第一個用于臨床的藥物是安體根( (antergenant

5、ergen) )。對其進行結(jié)構(gòu)改造衍生出系列的。對其進行結(jié)構(gòu)改造衍生出系列的h1h1受體拮抗劑，例如曲吡那敏受體拮抗劑，例如曲吡那敏（tripelenaminetripelenamine）等，）等，將乙二胺類藥物的兩個氮原子再用一個乙基環(huán)將乙二胺類藥物的兩個氮原子再用一個乙基環(huán)合后演變出哌嗪類藥物合后演變出哌嗪類藥物, ,也具有抗過敏作用，也具有抗過敏作用，這類藥物最終發(fā)展出西替利嗪這類藥物最終發(fā)展出西替利嗪( (cetirizinecetirizine) )等，等，作用強而持久，且無鎮(zhèn)靜作用。作用強而持久，且無鎮(zhèn)靜作用。將乙二胺的氮原子構(gòu)成雜環(huán)，例如安他唑啉將乙二胺的氮原子構(gòu)成雜環(huán)，例如安他

6、唑啉( (antazolineantazoline) )。 ( (二二) )氨基醚類氨基醚類h1受體拮抗劑受體拮抗劑 用用ar（ar）cho-代替乙二胺類的代替乙二胺類的arch2（ar）n-部部分就成為氨基醚類。分就成為氨基醚類。 第一代氨基醚類第一代氨基醚類h1受體拮抗劑有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用受體拮抗劑有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用，常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng)，但和抗膽堿作用，常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng)，但胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率較低。部分藥物在常用量時就可治胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率較低。部分藥物在常用量時就可治療失眠。療失眠。 對于兩個芳基不同的氨基醚類手性藥物，其對于兩個芳基不同的氨基醚類

7、手性藥物，其s構(gòu)型體的構(gòu)型體的活性通常高于活性通常高于r構(gòu)型體。構(gòu)型體。 第二代氨基醚類，氯馬司汀，司他斯汀，非鎮(zhèn)靜。第二代氨基醚類，氯馬司汀，司他斯汀，非鎮(zhèn)靜。onrrarar鹽酸苯海拉明鹽酸苯海拉明( (diphenhydraminediphenhydramine hydrochloride) hydrochloride)化學名：化學名：n,n-n,n-二甲基二甲基-2-(-2-(二苯基甲氧基二苯基甲氧基) )乙乙胺鹽酸鹽胺鹽酸鹽 用作抗過敏藥。也用于暈動病的治療用作抗過敏藥。也用于暈動病的治療. .為克服其嗜睡和中樞抑制副作用為克服其嗜睡和中樞抑制副作用，將苯海拉將苯海拉明與中樞興奮藥明

8、與中樞興奮藥8-8-氯茶堿成鹽，稱作茶苯海氯茶堿成鹽，稱作茶苯海明明dimenhydriatedimenhydriate, , 乘暈寧乘暈寧) )是常用的抗暈動是常用的抗暈動病藥物。病藥物。 白加黑白加黑 【主要成份主要成份】( (美息偽麻片美息偽麻片) )每片含每片含 日用片日用片 夜用片夜用片對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚 325mg 325mg 325mg325mg鹽酸偽麻黃堿鹽酸偽麻黃堿 30mg 30mg30mg 30mg，氫溴酸右美沙芬氫溴酸右美沙芬 15mg 15mg 15mg15mg鹽酸苯海拉明鹽酸苯海拉明 0.25mg 0.25mg 【包裝包裝】鋁塑，每盒鋁塑，每盒1 1板，每板含

9、日用片板，每板含日用片1010片，夜用片片，夜用片5 5片片 【生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)企業(yè)】東盛科技蓋天力制藥股份有限公司東盛科技蓋天力制藥股份有限公司 白加黑組方獨特，黑白分明，白天服白片不瞌睡，晚上服白加黑組方獨特，黑白分明，白天服白片不瞌睡，晚上服黑片睡得香！黑片睡得香！第二代氨基醚類第二代氨基醚類h1h1受體拮抗劑受體拮抗劑nocl氨基醚類中非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，對外周氨基醚類中非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，對外周h1h1受體有較高的選擇性，屬于第二代抗受體有較高的選擇性，屬于第二代抗組胺藥。組胺藥。 氯馬斯汀氯馬斯汀 clemastineclemastineocln司他斯汀司他斯汀 setastineseta

10、stine nrrarar（三）丙胺類（三）丙胺類 乙二胺類中的乙二胺類中的arch2arch2（arar）n-n-被被arar（arar）ch-ch-置換，置換，或?qū)被杨愔械幕驅(qū)被杨愔械?o-o-去掉，就成為丙胺類抗組胺藥。去掉，就成為丙胺類抗組胺藥。 與乙二胺類、氨基醚類、三環(huán)類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，與乙二胺類、氨基醚類、三環(huán)類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類抗組胺作用較強而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡丙胺類抗組胺作用較強而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕?，F(xiàn)象較輕。 第二代，不飽和類似物第二代，不飽和類似物 馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏chlorphenaminechlorphenami

11、ne maleatemaleaten n，n n- -二甲基二甲基- - -（4-4-氯苯基）氯苯基）-2-2-吡啶丙胺順吡啶丙胺順丁烯二酸鹽，又名撲爾敏。丁烯二酸鹽，又名撲爾敏。s s- -構(gòu)型的活性強，急性毒性小。構(gòu)型的活性強，急性毒性小。臨床主要用于過敏性鼻炎，皮膚粘膜的過敏，臨床主要用于過敏性鼻炎，皮膚粘膜的過敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性皮蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性皮炎以及藥物和食物引起的過敏性疾病。副作用炎以及藥物和食物引起的過敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。有嗜睡、口渴、多尿等。 例五、馬來酸氯苯那敏例五、馬來酸氯苯那敏 一）、藥名提示：一）、藥名提

12、示： chcoohchcooh 1 1、“馬來酸馬來酸”即含即含 chcooh chcooh 2 2、“氯苯氯苯”提示含氯苯結(jié)構(gòu)；提示含氯苯結(jié)構(gòu)； 3 3、“那敏那敏”（naminnamin）為含胺結(jié)構(gòu)的意思。）為含胺結(jié)構(gòu)的意思。 二）、結(jié)構(gòu)分析：二）、結(jié)構(gòu)分析： 1 1、含手性碳：具光學異構(gòu)，通常使用消旋體。、含手性碳：具光學異構(gòu)，通常使用消旋體。 2 2、具叔胺：生物堿顏色、沉淀反應(yīng)，與枸櫞酸、具叔胺：生物堿顏色、沉淀反應(yīng)，與枸櫞酸醋酐試劑在水浴上加熱，即產(chǎn)生紅紫色；與苦味醋酐試劑在水浴上加熱，即產(chǎn)生紅紫色；與苦味酸試液在水浴上加熱，產(chǎn)生黃色沉淀；酸試液在水浴上加熱，產(chǎn)生黃色沉淀； 3 3

13、、具吡啶環(huán)：開環(huán)試劑溴化氫可使其開環(huán)；、具吡啶環(huán)：開環(huán)試劑溴化氫可使其開環(huán)； 4 4、含馬來酸：具雙鍵，可使高錳酸鉀溶液退色。、含馬來酸：具雙鍵，可使高錳酸鉀溶液退色。泰諾感冒片泰諾感冒片（酚麻美敏片）（酚麻美敏片）【制劑規(guī)格制劑規(guī)格】每片含對乙酰氨基酚每片含對乙酰氨基酚0.325g0.325g、偽麻黃堿偽麻黃堿0.03g.0.03g.右美沙芬右美沙芬0.015g.0.015g.撲爾敏撲爾敏( (馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏) 0.002g) 0.002g。 【適適 應(yīng)應(yīng) 證證】普通感冒、花粉癥及其它上呼吸道過普通感冒、花粉癥及其它上呼吸道過敏引起的鼻粘膜充血水腫、咳嗽、眼部瘙癢、流涕、敏引起

14、的鼻粘膜充血水腫、咳嗽、眼部瘙癢、流涕、噴嚏、輕微疼痛、頭痛發(fā)熱。噴嚏、輕微疼痛、頭痛發(fā)熱。 光學活性光學活性.s-.s-構(gòu)型（右旋）的活性比消旋體約強二倍構(gòu)型（右旋）的活性比消旋體約強二倍急性毒性也較小急性毒性也較小.r-.r-構(gòu)型（左旋）為消旋體的構(gòu)型（左旋）為消旋體的1/90 1/90 .撲爾敏為撲爾敏為消旋消旋馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏合成合成 ncloonclnclnnh2nnclnccl4cl2,na2co3c6h5nh2,hcl2.cu2cl2,hcl1.nano2,hclnanh2,c6h5ch3brch2ch(oet)2h2ohcooh,dmfc6h5ch3,ch3ch2c

15、h3chcoohchcooh.ohohooncln代謝代謝.吸收迅速而完全吸收迅速而完全.排泄緩慢排泄緩慢作用持久作用持久.極性代謝物極性代謝物n-n-去一甲基去一甲基n-n-去二甲基去二甲基n-n-氧化物氧化物及未知的及未知的作用作用.作用較強，用量少，副作用小作用較強，用量少，副作用小適用于小兒適用于小兒.用于過敏性疾病用于過敏性疾病鼻炎，皮膚粘膜的過敏鼻炎，皮膚粘膜的過敏蕁麻疹，血管舒張性鼻炎蕁麻疹，血管舒張性鼻炎枯草熱枯草熱接觸性皮炎接觸性皮炎藥物和食物引起的過敏性疾病藥物和食物引起的過敏性疾病副作用副作用.嗜睡嗜睡.口渴口渴.多尿多尿.等等第二代丙胺類第二代丙胺類h1h1受體拮抗劑，

16、受體拮抗劑，不飽和類似物不飽和類似物烯丙酸基烯丙酸基使其具有相當?shù)挠H水性而難以進入使其具有相當?shù)挠H水性而難以進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故無鎮(zhèn)靜作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故無鎮(zhèn)靜作用。e e型（反式）異構(gòu)體的活性大大高于型（反式）異構(gòu)體的活性大大高于z z型（順型（順式）體。式）體。 nncoohh阿伐斯汀阿伐斯汀acrivastine 丙烯類似藥物丙烯類似藥物.e.e型體的活性型體的活性z z型體型體四）三環(huán)類四）三環(huán)類h1h1受體拮抗劑受體拮抗劑將上述各類分子中的兩個芳環(huán)的鄰位相互連結(jié)，將上述各類分子中的兩個芳環(huán)的鄰位相互連結(jié)，即構(gòu)成三環(huán)類即構(gòu)成三環(huán)類h1h1受體拮抗劑。受體拮抗劑。 x x為氮原子，為氮

17、原子，y y為硫原子時，即成為吩噻嗪類為硫原子時，即成為吩噻嗪類 x x變成變成spsp2 2雜化的碳原子，雜化的碳原子，y y為生物電子等排體為生物電子等排體- -ch=ch-ch=ch-基置換，即成為賽庚啶基置換，即成為賽庚啶 將賽庚啶進一步衍化，產(chǎn)生氯雷他定將賽庚啶進一步衍化，產(chǎn)生氯雷他定yxn rr鹽酸賽庚啶鹽酸賽庚啶.cyproheptadinecyproheptadine hydrochloride hydrochloride 化學名：化學名：1-1-甲基甲基-4-(5h-4-(5h-二苯并二苯并 a,da,d 環(huán)庚三烯環(huán)庚三烯- -5-5-亞基亞基) )哌啶鹽酸鹽倍半水合物哌啶鹽

18、酸鹽倍半水合物 .三環(huán)類抗組胺藥三環(huán)類抗組胺藥將兩個芳環(huán)的鄰位相互連結(jié)將兩個芳環(huán)的鄰位相互連結(jié)成三環(huán)類成三環(huán)類h1h1受體拮抗劑受體拮抗劑鹽酸賽庚啶鹽酸賽庚啶作用作用.較強的較強的h1h1受體拮抗作用受體拮抗作用.并具有輕、中度的抗并具有輕、中度的抗5-5-羥色胺及抗膽堿作用羥色胺及抗膽堿作用用途用途.適用于過敏性疾病適用于過敏性疾病蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥及其它蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥及其它.可抑制下丘腦飽覺中樞可抑制下丘腦飽覺中樞有刺激食欲的作用有刺激食欲的作用.服用一定時間后可見體重增加服用一定時間后可見體重增加相關(guān)藥物相關(guān)藥物.吩噻嗪類吩噻嗪類相關(guān)藥物相關(guān)藥物.酮替芬，阿扎他定，酮替芬

19、，阿扎他定，氯雷他定氯雷他定2 2富馬酸酮替芬（富馬酸酮替芬（ketotifenketotifen fumaratefumarate） 化學名：化學名：4,9-4,9-二氫二氫-4-(1-4-(1-甲基甲基-4-4-亞哌啶基亞哌啶基)-10)-10h h- -苯并苯并4,54,5環(huán)庚環(huán)庚1,2-a1,2-a噻吩噻吩-10-10-酮反丁烯二酸鹽酮反丁烯二酸鹽 酮替芬具有酮替芬具有h1h1受體拮抗作用，還是過敏受體拮抗作用，還是過敏介質(zhì)釋放抑制劑。多用于哮喘的預(yù)防和介質(zhì)釋放抑制劑。多用于哮喘的預(yù)防和治療。治療。氯雷他定氯雷他定loratadineloratadine 4-4-（8-8-氯氯-5,6

20、-5,6-二氫二氫-11-11h h- -苯并苯并5,6-5,6-環(huán)庚烷環(huán)庚烷1,2-b1,2-b吡啶吡啶-11-11-亞基亞基-1-1-羧酸乙酯羧酸乙酯 為強效選擇性為強效選擇性h1h1受體拮抗劑，但沒有抗膽堿能受體拮抗劑，但沒有抗膽堿能活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代非活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。 與其他三環(huán)類抗組胺藥的主要區(qū)別是，與其他三環(huán)類抗組胺藥的主要區(qū)別是，用中性用中性的氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結(jié)構(gòu)，的氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結(jié)構(gòu)，此變化被此變化被認為直接導致其中樞鎮(zhèn)靜作用的降低。認為直接導致其中樞鎮(zhèn)靜作用的降低。 nnoocl開瑞

21、坦開瑞坦( (氯雷他定片氯雷他定片) ) 廠家：上海先靈葆雅制藥有限公司美國廠家：上海先靈葆雅制藥有限公司美國 19881988年，開瑞坦首先在比利時上市年，開瑞坦首先在比利時上市 19931993年年6 6月，開瑞坦在中國上市。月，開瑞坦在中國上市。 由于開瑞坦很高的安全性，成為了非處方藥由于開瑞坦很高的安全性，成為了非處方藥(otc)(otc)，而且也是美國飛行員可以使用的抗過，而且也是美國飛行員可以使用的抗過敏藥。敏藥。 20012001年，開瑞坦攀升年，開瑞坦攀升3232億美元的銷售峰值。億美元的銷售峰值。 20062006年至今，開瑞坦成為歐美市場上非鎮(zhèn)靜類年至今，開瑞坦成為歐美市場

22、上非鎮(zhèn)靜類抗過敏抗過敏otcotc的主力，也是中國市場抗過敏第一的主力，也是中國市場抗過敏第一品牌。品牌。氯雷他定氯雷他定loratadineloratadine ncnt-buohh2so4nnhbu-to1) n-buli/nabr, thf2) clclnnooclnclonhbu-tpocl3nclcnnclmg1)2) hclnclonppannclclcooc2h5ppa, p2o5noclnocooc2h5zn, ticl4arnarnr5 5 哌嗪類哌嗪類 h1h1受體拮抗劑受體拮抗劑用用arar（arar）chn-chn-代替乙二胺類的代替乙二胺類的arch2arch2（ar

23、ar）n-n-，并將兩個氮原子組成一個哌嗪環(huán)，就構(gòu)成了，并將兩個氮原子組成一個哌嗪環(huán)，就構(gòu)成了哌嗪類抗組胺藥。哌嗪類抗組胺藥。 此類藥物除具有較強的此類藥物除具有較強的h1h1受體拮抗劑作用外，又受體拮抗劑作用外，又各有特點，有的有平喘效果；有的具有抗暈動作各有特點，有的有平喘效果；有的具有抗暈動作用；還有的具有鈣離子通道阻斷作用。用；還有的具有鈣離子通道阻斷作用。 鹽酸西替利嗪鹽酸西替利嗪cetirizinecetirizine hydrochloride hydrochloride 2-4-2-4-（4-4-氯苯基）苯基甲基氯苯基）苯基甲基-1-1-哌嗪基哌嗪基 乙氧基乙酸二鹽酸鹽乙氧基乙

24、酸二鹽酸鹽 由于由于cetirizinecetirizine易離子化，不易透過血腦屏易離子化，不易透過血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，是第二代抗組胺藥的代表藥靜性抗組胺藥，是第二代抗組胺藥的代表藥物之一。物之一。 .2hclooohclnn來源來源.安定藥羥嗪的主要代謝產(chǎn)物安定藥羥嗪的主要代謝產(chǎn)物氧化氧化鹽酸西替利嗪鹽酸西替利嗪合成合成 1.koh2.hclcl(ch2)2och2cnk2co3clnnhoclnnnoohclnno2hcl 作用特點作用特點 .選擇性作用于選擇性作用于h1h1受體受體作用強持久作用強持久 .非鎮(zhèn)靜

25、性抗組胺藥非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥不易透過血腦屏障不易透過血腦屏障進入中樞的量極少進入中樞的量極少 .對對m m膽堿受體和膽堿受體和5-ht5-ht受體的作用極小受體的作用極小 臨床作用臨床作用 .抗過敏藥抗過敏藥 .吸收很快和很好吸收很快和很好 .絕大部分以原形經(jīng)腎消除絕大部分以原形經(jīng)腎消除結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特點.哌嗪類抗組胺藥哌嗪類抗組胺藥一氮原子上帶二苯甲基一氮原子上帶二苯甲基 .有時苯環(huán)對位有氯取代有時苯環(huán)對位有氯取代另一氮原子上取代基的變換較多另一氮原子上取代基的變換較多.去氯羥嗪、賽克去氯羥嗪、賽克利嗪利嗪、氯環(huán)利嗪、氯環(huán)利嗪.美克利嗪、布克利嗪、奧沙米特美克利嗪、布克利嗪、奧沙米特（6 6）、

26、哌啶類）、哌啶類 新型抗組胺藥新型抗組胺藥優(yōu)點：選擇性外周優(yōu)點：選擇性外周h1h1受體拮抗劑，非鎮(zhèn)靜性受體拮抗劑，非鎮(zhèn)靜性缺點：心臟毒性，咪唑斯汀除外缺點：心臟毒性，咪唑斯汀除外例如特非那定例如特非那定( (terfenadineterfenadine) )、阿司咪唑阿司咪唑( (astemizoleastemizole) )息斯敏息斯敏抗組胺作用強，選擇性阻斷抗組胺作用強，選擇性阻斷h1h1受體，無中樞鎮(zhèn)靜及抗膽堿作用，臨床上用于受體，無中樞鎮(zhèn)靜及抗膽堿作用，臨床上用于過敏性鼻炎和蕁麻疹等過敏性疾病的治療。過敏性鼻炎和蕁麻疹等過敏性疾病的治療。 舊息斯敏舊息斯敏 牌牌阿司咪唑阿司咪唑片（誘發(fā)

27、心率失常，片（誘發(fā)心率失常，非鎮(zhèn)靜性）非鎮(zhèn)靜性）新息斯敏新息斯敏 牌氯雷他定片（無心臟毒性，非牌氯雷他定片（無心臟毒性，非鎮(zhèn)靜性）鎮(zhèn)靜性）西安楊森如何應(yīng)對息斯敏危機西安楊森如何應(yīng)對息斯敏危機咪唑斯汀咪唑斯汀mizolastinemizolastine 2-2-1-1-1-1-（4-4-氟苯基）甲基氟苯基）甲基-1-1h-h-苯并咪唑苯并咪唑- -2-2-基基哌啶基哌啶基-4-4-基基甲基氨基甲基氨基嘧啶嘧啶-4-4（3 3h h）- -酮酮 .由由janssenjanssen公司開發(fā)公司開發(fā)nnhnnonnf結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特點.一個芳一個芳環(huán)環(huán)、三個含氮雜環(huán)、三個含氮雜環(huán)以碳以碳- -氮鍵的方式

28、連接氮鍵的方式連接.兩個兩個胍基胍基摻入在雜環(huán)中摻入在雜環(huán)中.氮原子氮原子都處于季胺、酰胺及芳香性環(huán)都處于季胺、酰胺及芳香性環(huán)中中只具有很弱的堿性只具有很弱的堿性.整體分子相對穩(wěn)定整體分子相對穩(wěn)定作用作用.對對h1h1受體有高度特異性和選擇性受體有高度特異性和選擇性起效快、強效和長效起效快、強效和長效.有效抑制其它炎性介質(zhì)的釋放有效抑制其它炎性介質(zhì)的釋放抑制炎癥細胞的移行、減少嗜酸粒抑制炎癥細胞的移行、減少嗜酸粒細胞和中性粒細胞浸潤細胞和中性粒細胞浸潤對花生四烯酸誘導的水腫表現(xiàn)強效、對花生四烯酸誘導的水腫表現(xiàn)強效、持久和劑量依賴的抗炎作用持久和劑量依賴的抗炎作用咪唑斯汀咪唑斯汀mizolast

29、inemizolastine 不具中樞鎮(zhèn)靜作用，優(yōu)于其他第二代不具中樞鎮(zhèn)靜作用，優(yōu)于其他第二代h1h1受體受體拮抗劑拮抗劑具有雙重作用：組胺具有雙重作用：組胺h1h1受體拮抗劑；有效抑制受體拮抗劑；有效抑制其它炎性介質(zhì)的釋放。其它炎性介質(zhì)的釋放。不良反應(yīng)極少，無顯著的抗膽堿能樣作用，對不良反應(yīng)極少，無顯著的抗膽堿能樣作用，對體重的影響極弱，特別是當劑量增加達推薦劑量體重的影響極弱，特別是當劑量增加達推薦劑量的的4 4倍也未發(fā)現(xiàn)明顯的心臟副作用。倍也未發(fā)現(xiàn)明顯的心臟副作用。主要代謝途徑為在肝中的葡萄糖醛酸化，不經(jīng)主要代謝途徑為在肝中的葡萄糖醛酸化，不經(jīng)450450代謝，且其代謝物無抗組胺活性。代

30、謝，且其代謝物無抗組胺活性。咪唑斯汀咪唑斯汀mizolastinemizolastine nnhnnonnfnnfclhnhnoonaoch3nhnnnfoohnhnk2co3nhnnnfnnnnfoonahch3ihbrshnno多項選擇題多項選擇題3-683-68、下列關(guān)于咪唑斯汀、下列關(guān)于咪唑斯汀mizolastinemizolastine的敘述，正的敘述，正確的有確的有 abceabcea. a. 不僅對外周不僅對外周h1h1受體有強效選擇性拮抗作用，還受體有強效選擇性拮抗作用，還具有多種抗炎、抗過敏作用具有多種抗炎、抗過敏作用b. b. 不經(jīng)不經(jīng)p450p450代謝，且代謝物無活性代

31、謝，且代謝物無活性c. c. 特非那定和阿司咪唑都因心臟毒性先后被撤出特非那定和阿司咪唑都因心臟毒性先后被撤出醫(yī)藥市場，但咪唑斯汀醫(yī)藥市場，但咪唑斯汀mizolastinemizolastine在這方面有優(yōu)在這方面有優(yōu)勢，尚未觀察到明顯的心臟毒性勢，尚未觀察到明顯的心臟毒性d. d. 在體內(nèi)易離子化，難以進入中樞，所以是非鎮(zhèn)在體內(nèi)易離子化，難以進入中樞，所以是非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥靜性抗組胺藥e. e. 分子中雖有多個氮原子，但都位于叔胺、酰胺分子中雖有多個氮原子，但都位于叔胺、酰胺及芳香性環(huán)胍結(jié)構(gòu)中，只有很弱的堿性及芳香性環(huán)胍結(jié)構(gòu)中，只有很弱的堿性 根據(jù)結(jié)構(gòu)，分為六個結(jié)構(gòu)類型根據(jù)結(jié)構(gòu)，分為六個結(jié)構(gòu)

32、類型 根據(jù)中樞作用，分為經(jīng)典的和非鎮(zhèn)靜性的根據(jù)中樞作用，分為經(jīng)典的和非鎮(zhèn)靜性的 以以8080年代為界限，分為第一代和第二代年代為界限，分為第一代和第二代 研究方向：研究方向： 改善中樞抑制的副作用改善中樞抑制的副作用 增加受體選擇性增加受體選擇性增加藥物的極性增加藥物的極性增加與增加與h1受體的親和力受體的親和力 前述的氯馬斯汀前述的氯馬斯汀clemastineclemastine（氨基醚類）、阿伐斯（氨基醚類）、阿伐斯汀汀acrivastineacrivastine（丙胺類）、氯雷他定（丙胺類）、氯雷他定 loratadineloratadine（三環(huán)類）和西替利嗪（三環(huán)類）和西替利嗪cet

33、irizinecetirizine（哌嗪類）都屬（哌嗪類）都屬于非鎮(zhèn)靜性于非鎮(zhèn)靜性h1h1受體拮抗劑。受體拮抗劑。 阿伐斯汀阿伐斯汀acrivastineacrivastine和西替利嗪和西替利嗪cetirizinecetirizine就是就是通過引入親水性基團使藥物難以通過血腦屏障進入通過引入親水性基團使藥物難以通過血腦屏障進入中樞，克服鎮(zhèn)靜作用的。中樞，克服鎮(zhèn)靜作用的。 而氯馬斯汀而氯馬斯汀clemastineclemastine和氯雷他定和氯雷他定 loratadineloratadine則則是對外周是對外周h1h1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用。受體有較高的選擇性，避免中樞副作用。

34、 其它的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥大多屬于哌啶類選擇性外其它的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥大多屬于哌啶類選擇性外周周h1h1受體拮抗劑受體拮抗劑 （六）、（六）、h1h1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 1 1h1h1受體拮抗劑屬競爭性拮抗劑，具有以下基受體拮抗劑屬競爭性拮抗劑，具有以下基本結(jié)構(gòu)：本結(jié)構(gòu)：ar1 ( ar2 )x-(ch2)n -n(ch3)2 ar1ar1 ( ar2 )x-(ch2)n -n(ch3)2 ar1和和ar2ar2為苯環(huán)或為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)，x xn(n(乙二胺類乙二胺類) )、o(o(氨基醚類氨基醚類) )、或、或c(c(丙胺丙胺類類) )，n n通常為通常為2 2。芳

35、雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取。芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取代兩個芳雜環(huán)也可以再次通過一個硫原子或兩個碳代兩個芳雜環(huán)也可以再次通過一個硫原子或兩個碳原子鍵合后原子鍵合后, ,成為三環(huán)類抗過敏藥物成為三環(huán)類抗過敏藥物 2 2芳環(huán)與叔氮原子距離為芳環(huán)與叔氮原子距離為0.50.50.6 nm 0.6 nm ，即大，即大約為兩個碳原子的距離，縮短或延長這個長度都將引約為兩個碳原子的距離，縮短或延長這個長度都將引起話性的降低。起話性的降低。 3 3藥物結(jié)構(gòu)中兩個芳雜環(huán)不共平面時才具有較藥物結(jié)構(gòu)中兩個芳雜環(huán)不共平面時才具有較大的活性，三環(huán)類藥物也必須符合這個要求。大的活性，三環(huán)類藥物也必須符合這個要求。 4

36、4許多許多h1h1受體拮抗劑具有旋光異構(gòu)體和順反異受體拮抗劑具有旋光異構(gòu)體和順反異構(gòu)體。不同異構(gòu)體之間的活性和毒性都有一定差異。構(gòu)體。不同異構(gòu)體之間的活性和毒性都有一定差異。 主要學習內(nèi)容主要學習內(nèi)容.重點藥物重點藥物馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏鹽酸西替利嗪鹽酸西替利嗪.抗組胺藥的基本結(jié)構(gòu)抗組胺藥的基本結(jié)構(gòu).非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥3-73-7、diphenhydraminediphenhydramine苯海拉明屬于組胺苯海拉明屬于組胺h1h1受體拮受體拮抗劑的哪種結(jié)構(gòu)類型抗劑的哪種結(jié)構(gòu)類型a. a. 乙二胺類乙二胺類b. b. 哌嗪類哌嗪類c. c. 丙胺類丙胺類d. d. 三環(huán)類三

37、環(huán)類 e. e. 氨基醚類氨基醚類3-83-8、下列哪一個藥物具有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用、下列哪一個藥物具有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用a. a. chlorphenaminechlorphenamine馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏9999b. b. 氯馬斯汀氯馬斯汀clemastineclemastine（氨基醚類）（氨基醚類）9999c. acrivastine101c. acrivastine101阿伐斯汀阿伐斯汀d. loratadined. loratadine氯雷他定氯雷他定103103e. e. cetirizinecetirizine西替利嗪西替利嗪多項選擇題多項選擇題3-673-67、非鎮(zhèn)

38、靜性抗組胺藥中樞副作用低、非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥中樞副作用低的原因是的原因是 acaca. a. 對外周組胺對外周組胺h1h1受體選擇性高，對中樞受體選擇性高，對中樞受體親和力低受體親和力低b. b. 未及進入中樞已被代謝未及進入中樞已被代謝c. c. 難以進入中樞難以進入中樞d. d. 具有中樞鎮(zhèn)靜和興奮的雙重作用，兩具有中樞鎮(zhèn)靜和興奮的雙重作用，兩者相互抵消者相互抵消e. e. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)沒有組胺受體中樞神經(jīng)系統(tǒng)沒有組胺受體3-513-513-553-55a. a. tripelennaminetripelennamine曲吡那敏曲吡那敏9797b. b. ketotifenketotifen

39、酮替芬酮替芬104104c. c. 兩者均是兩者均是d. d. 兩者均不是兩者均不是3-513-51、乙二胺類組胺、乙二胺類組胺h1h1受體拮抗劑受體拮抗劑a a3-523-52、氨基醚類組胺、氨基醚類組胺h1h1受體拮抗劑受體拮抗劑 d d3-533-53、三環(huán)類組胺、三環(huán)類組胺h1h1受體拮抗劑受體拮抗劑 b b3-543-54、鎮(zhèn)靜性抗組胺藥、鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 c c3-553-55、非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥、非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥 d d 3-763-76、經(jīng)典、經(jīng)典h1h1受體拮抗劑的幾種結(jié)構(gòu)類型具有一定的受體拮抗劑的幾種結(jié)構(gòu)類型具有一定的聯(lián)系。試分析由乙二胺類到氨基醚類、丙胺類、三環(huán)聯(lián)系。試分析由

40、乙二胺類到氨基醚類、丙胺類、三環(huán)類、哌嗪類的結(jié)構(gòu)變化。類、哌嗪類的結(jié)構(gòu)變化。 組胺組胺h1h1受體拮抗劑受體拮抗劑乙二胺類乙二胺類氨基醚類氨基醚類 鹽酸苯海拉明鹽酸苯海拉明丙胺類：馬來酸氯苯那敏丙胺類：馬來酸氯苯那敏 三環(huán)類：氯雷他定三環(huán)類：氯雷他定 哌嗪類：鹽酸西替利嗪哌嗪類：鹽酸西替利嗪 哌啶類：咪唑斯汀哌啶類：咪唑斯汀 其他類其他類 3-753-75、經(jīng)典、經(jīng)典h1h1受體拮抗劑有何突出的不良反受體拮抗劑有何突出的不良反應(yīng)？為什么？第二代應(yīng)？為什么？第二代h1h1受體拮抗劑如何克服受體拮抗劑如何克服這一缺點？這一缺點？97,10897,108 第一代第一代h1h1受體拮抗劑有受體拮抗劑有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用和抗膽堿作用，常見嗜睡、頭暈、口干等不，常見嗜睡、頭暈、