胡必杰-肺部感染的治療難點

1、2022-4-3012022-4-30Dr.HU Bijie1復旦大學附屬中山醫(yī)院復旦大學附屬中山醫(yī)院胡必杰胡必杰2022-4-3022022-4-30Dr.HU Bijie2PRSP（耐青霉素肺炎鏈球菌）（耐青霉素肺炎鏈球菌）一、一、PRSP定義與檢測定義與檢測CLSI 2009- M100- S19 苯唑西林紙片法苯唑西林紙片法 抑菌圈直徑抑菌圈直徑 20mm：敏感；敏感； 抑菌圈直徑抑菌圈直徑 19mm：中間中間、耐藥耐藥或敏感或敏感，不能區(qū)分，不能區(qū)分 青霉素青霉素MIC測定測定 敏感敏感S 中敏中敏I 耐藥耐藥R 非腦膜炎菌株非腦膜炎菌株(mg/L) 2 4 8 腦膜炎菌株腦膜炎菌株

2、(mg/L) 0.06 - 0.12 口服青霉素口服青霉素V(mg/L) 0.06 0.12-1 2肺炎鏈球菌的鑒定肺炎鏈球菌的鑒定 草綠色溶血？草綠色溶血？ Optochin試驗：試驗：敏感敏感（ =14mm，5 g ）青霉素耐藥的肺炎鏈球菌（青霉素耐藥的肺炎鏈球菌（PRSPPRSP） 青霉素結(jié)合蛋白（青霉素結(jié)合蛋白（PBPPBP）與青霉素的親和）與青霉素的親和力及速率發(fā)生變化，與質(zhì)粒介導的力及速率發(fā)生變化，與質(zhì)粒介導的betabeta內(nèi)酰胺酶無關(guān)內(nèi)酰胺酶無關(guān) 對其他對其他-內(nèi)酰胺類的敏感性也有所降低內(nèi)酰胺類的敏感性也有所降低 對其他抗菌藥物表現(xiàn)出多重耐藥，包括對其他抗菌藥物表現(xiàn)出多重耐藥，

3、包括四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素和復方磺四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素和復方磺胺等胺等二、二、PRSP肺部感染的流行病學肺部感染的流行病學美國青霉素不敏感肺炎鏈球菌檢出率變遷美國青霉素不敏感肺炎鏈球菌檢出率變遷全球肺炎鏈球菌對青霉素耐藥率分布1、PROTEKT study HMR 3647A/ v001 - 2000/2001.2、song AAC 2004美國美國33.3%墨西哥墨西哥16.3%德國德國2.5%西班牙西班牙30.1%加拿大加拿大8.6%日本日本30.9%中國中國23.4%*Penicillin resistant (MIC 2 mg/L).法國法國38.7%我國肺炎鏈球菌耐藥現(xiàn)狀我

4、國肺炎鏈球菌耐藥現(xiàn)狀 青島地區(qū)青島地區(qū)107107株肺炎鏈球菌耐藥性分析，株肺炎鏈球菌耐藥性分析，PNSPPNSP為為41.1%41.1%，PRSPPRSP和和PISPPISP各占各占20.05%20.05% 杭州地區(qū)杭州地區(qū)331331株肺炎鏈球菌耐藥性分析，株肺炎鏈球菌耐藥性分析，PNSPPNSP為為55%55%，其中其中16.6%16.6%為為PRSP,38.4%PRSP,38.4%為為PISPPISP 20052005中國細菌耐藥監(jiān)測研究組（中國細菌耐藥監(jiān)測研究組（CHINETCHINET）細菌耐藥性）細菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果顯示監(jiān)測結(jié)果顯示8484株肺炎鏈球菌中株肺炎鏈球菌中PNSPPNS

5、P約占約占6161 青霉素中介青霉素耐藥耐藥率（耐藥率（%）N=214N=564N=410我國肺炎鏈球菌對青霉素耐藥的發(fā)展趨勢王輝等，中華結(jié)核和呼吸雜志 2004年3月第27卷第3期，155-1602005.9-2006.92005.9-2006.9我國我國9 9家醫(yī)院家醫(yī)院413413肺炎鏈球菌對青霉素耐藥性肺炎鏈球菌對青霉素耐藥性結(jié)果分析（結(jié)果分析（PRSRPRSRPISPPISP） 1-10 % 10-25% 25-50% 50-70% 細菌株數(shù)70% 細菌株數(shù)2560.032-512頭孢曲松22.220.057.80.540.016-32克林霉素84.4015.61282560.064

6、-256紅霉素91.108.92562560.125-512氯霉素28.9071.14160.5-16四環(huán)素95.62.22.2321280.25-128左氧氟沙星00100120.5-2莫西沙星001000.1250.250.064-0.25TMPCO68.911.120.08160.064-32萬古霉素001000.250.250.064-0.25替加環(huán)素001000.0640.0640.032-0.1252022-4-3016三、三、PRSP肺部感染的治療肺部感染的治療肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌治療首選治療首選備選藥物備選藥物對青霉素對青霉素G耐藥耐藥(MIC0.1但但1.0)？頭孢曲松或頭頭

7、孢曲松或頭孢噻肟孢噻肟亞胺培南、頭孢吡肟、頭亞胺培南、頭孢吡肟、頭孢泊肟、頭孢呋辛、莫西孢泊肟、頭孢呋辛、莫西沙星、左氧氟沙星等沙星、左氧氟沙星等對青霉素對青霉素G耐藥耐藥(MIC2.0)？萬古霉素萬古霉素利利福平福平頭孢曲松、大劑量頭孢噻頭孢曲松、大劑量頭孢噻肟、大劑量氨芐西林、亞肟、大劑量氨芐西林、亞胺培南、莫西沙星、左氧胺培南、莫西沙星、左氧氟沙星等氟沙星等對青霉素、紅霉素、四對青霉素、紅霉素、四環(huán)素、氯霉素、復方磺環(huán)素、氯霉素、復方磺胺耐藥胺耐藥萬古霉素萬古霉素利利福平福平莫西沙星、加替沙星、左莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星等；氧氟沙星等；60-80%菌株菌株對克林霉素敏感對克林霉素敏

8、感Ref: Sanford Guide 2007-20082022-4-3017幾種主要革蘭陽性菌及耐藥問題幾種主要革蘭陽性菌及耐藥問題 葡萄球菌屬葡萄球菌屬 金葡菌金葡菌 凝固酶陰性葡萄球菌凝固酶陰性葡萄球菌 腸球菌屬腸球菌屬 糞腸球菌糞腸球菌 屎腸球菌屎腸球菌 鏈球菌屬鏈球菌屬 肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌 其他鏈球菌其他鏈球菌 葡萄球菌屬葡萄球菌屬 對甲氧西林耐藥對甲氧西林耐藥MRSA，MRCoNS 腸球菌屬腸球菌屬 對萬古霉素耐藥：對萬古霉素耐藥：VRE 鏈球菌屬鏈球菌屬 對青霉素耐藥對青霉素耐藥PISP，PRSP 對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥MLS耐藥耐藥2022-4-30182022-

9、4-30Dr.HU Bijie18MRSA（耐甲氧西林金葡菌）（耐甲氧西林金葡菌）一、一、MRSA定義與檢測定義與檢測CLSI 2009- M100- S19 苯唑西林苯唑西林 敏感敏感S 中敏中敏I 耐藥耐藥R 抑菌圈抑菌圈 (mm,1ug) 13 1112 10 MIC 2 4 頭孢西丁頭孢西丁 敏感敏感S 中敏中敏I 耐藥耐藥R 抑菌圈抑菌圈 (mm,30ug) 22 21 MIC 4 8CA-MRSACA-MRSA和和MRSAMRSACA-MRSAHCA-MRSASCCmec，PVL+-Resistant-lactamMDR金葡菌耐藥性的發(fā)展歷程金葡菌耐藥性的發(fā)展歷程S. aureus

10、Penicillin-resistantS. aureusMethicillin-resistantS. aureus (MRSA)PenicillinMethicillinVancomycin-resistantenterococcus (VRE)Vancomycin (glycopeptide)-Intermediate-ResistantS. Aureus （VISA、GISA）Vancomycin-ResistantS. Aureus（VRSA）Vancomycin19401960s1990s19962002VISA與與VRSA 萬古霉素萬古霉素 敏感敏感S 中敏中敏I 耐藥耐藥R 金

11、葡菌金葡菌 MIC 2 48 16 CoNS MIC 4 816 32 替考拉寧替考拉寧 敏感敏感S 中敏中敏I 耐藥耐藥R 葡萄球菌葡萄球菌 MIC 8 16 32 利奈唑胺利奈唑胺 敏感敏感S 中敏中敏I 耐藥耐藥R 抑菌圈抑菌圈 (mm,30ug) 21 - MIC 4 -VRSA：vanA基因的基因的MRSA二、二、MRSA肺部感染的流行病學肺部感染的流行病學2022-4-3024ICUICU患者患者MRSAMRSA感染占院內(nèi)金葡菌感染的比例，感染占院內(nèi)金葡菌感染的比例，1995-20041995-2004* *MRSA在全球日益播散在全球日益播散協(xié)和醫(yī)院協(xié)和醫(yī)院 61.9%北京醫(yī)院北

12、京醫(yī)院 73.7%華山醫(yī)院華山醫(yī)院 84.4%瑞金醫(yī)院瑞金醫(yī)院 68.8%兒童醫(yī)院兒童醫(yī)院 13.8%兒科醫(yī)院兒科醫(yī)院 12.4% 浙大一附院浙大一附院54%廣醫(yī)一附院廣醫(yī)一附院 63%武漢同濟醫(yī)院武漢同濟醫(yī)院 58.5%重醫(yī)一附院重醫(yī)一附院 63.2%結(jié)果分析（結(jié)果分析（MRSAMRSA）華北地區(qū)華北地區(qū)59.1%59.1%東北地區(qū)東北地區(qū)62.0%62.0%華東地區(qū)華東地區(qū)60.0%60.0%中南地區(qū)中南地區(qū)42.8%42.8%西南地區(qū)西南地區(qū)50.4%50.4%西北地區(qū)西北地區(qū)47.3%47.3%全國全國56.1%56.1%我國不同地區(qū)我國不同地區(qū)MRSAMRSA比較比較Mohnarin

13、Mohnarin，2006-20072006-2007結(jié)果分析（結(jié)果分析（MRSAMRSA）我國不同省市區(qū)我國不同省市區(qū)MRSAMRSA發(fā)生率分布圖發(fā)生率分布圖 1-10 % 10-25% 25-50% 50-70% 70% 未上報數(shù)據(jù)MohnarinMohnarin，2006-20072006-20072022-4-30Dr.HU Bijie282022-4-30Dr.HU Bijie28醫(yī)院內(nèi)肺炎病原醫(yī)院內(nèi)肺炎病原2022-4-30Dr.HU Bijie29 醫(yī)院內(nèi)肺炎病原菌醫(yī)院內(nèi)肺炎病原菌（Meta分析，全國分析，全國19901998年，年，6062株菌）株菌） 病原體病原體菌株菌株構(gòu)成

14、構(gòu)成綠膿桿菌綠膿桿菌124120.6克雷伯菌克雷伯菌60810.1大腸桿菌大腸桿菌3565.9腸桿菌屬腸桿菌屬2784.6不動桿菌不動桿菌2754.6嗜麥芽窄食單胞嗜麥芽窄食單胞1001.7流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌500.8金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌3585.9腸球菌腸球菌831.4肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌611.02022-4-30Dr.HU Bijie30SICU64例例VAP病原譜構(gòu)成病原譜構(gòu)成（20032005年復旦大學附屬中山醫(yī)院）年復旦大學附屬中山醫(yī)院）病原菌種類病原菌種類早發(fā)且無早發(fā)且無MDR(n=8)MDR(n=8)晚發(fā)或有晚發(fā)或有MDRMDR（n=48n=48）合計合計株數(shù)株數(shù)

15、構(gòu)成構(gòu)成% %株數(shù)株數(shù)構(gòu)成構(gòu)成% % 株數(shù)株數(shù)構(gòu)成構(gòu)成% %金葡菌金葡菌MRSAMRSA1 12.12.1131327.727.7141429.829.8鮑曼不動桿菌鮑曼不動桿菌2 24.34.39 919.119.1111123.423.4假單胞菌假單胞菌121225.525.5 銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌7 714.914.97 714.914.9 其他假單胞其他假單胞1 12.12.14 48.58.55 510.610.6腸桿菌科腸桿菌科6 612.812.8 大腸埃希菌大腸埃希菌1 14.34.31 12.12.12 24.34.3 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌2 24.34.32 24.

16、34.3 催產(chǎn)克雷伯菌催產(chǎn)克雷伯菌1 12.12.11 12.12.1 陰溝腸桿菌陰溝腸桿菌1 12.12.11 12.12.1洋蔥伯克霍爾德洋蔥伯克霍爾德2 24.34.32 24.34.3其他其他0 00 02 24.34.32 24.34.3合計合計5 58.98.9424291.191.147471001002022-4-3031MRSA流行病學特點正在發(fā)生變化：流行病學特點正在發(fā)生變化：醫(yī)院獲得性和社區(qū)獲得性醫(yī)院獲得性和社區(qū)獲得性MRSA感染感染 MRSA流行病學特點正在發(fā)生變化流行病學特點正在發(fā)生變化以往以往MRSA感染多限于為在醫(yī)院內(nèi)發(fā)生感染多限于為在醫(yī)院內(nèi)發(fā)生最近幾年，社區(qū)獲得

17、性最近幾年，社區(qū)獲得性MRSA感染在美國感染在美國1、法國、法國2 、澳大利亞、澳大利亞3和日本和日本4越來越受到關(guān)注越來越受到關(guān)注 CA-MRSA與與HA-MRSA感染菌株存在差異感染菌株存在差異1缺乏典型的與缺乏典型的與MRSA定植或感染有關(guān)的高危因素定植或感染有關(guān)的高危因素社區(qū)獲得性社區(qū)獲得性MRSA感染菌株通常僅對感染菌株通常僅對-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥內(nèi)酰胺類抗生素耐藥通過脈沖場凝膠電泳分類發(fā)現(xiàn)：社區(qū)獲得性通過脈沖場凝膠電泳分類發(fā)現(xiàn)：社區(qū)獲得性MRSA感染菌株的基感染菌株的基因類型與典型的醫(yī)院獲得性因類型與典型的醫(yī)院獲得性MRSA感染菌株不同感染菌株不同中國對中國對CA-MRSA的研究的

18、研究 2003-2006年年1366株株MRSA研究研究 PVL(殺白細胞毒素殺白細胞毒素)陽性陽性5株株 0.37% Sccmec III型型 1株株 IV型型1株株 V型型2株株 未分型未分型1株株 來源：來源：2株皮膚軟組織感染、株皮膚軟組織感染、2株肺部感染、株肺部感染、1株是株是尿道感染尿道感染上海華山醫(yī)院上海華山醫(yī)院2005-2007年中國革蘭陽性球菌年中國革蘭陽性球菌的耐藥監(jiān)測的耐藥監(jiān)測(GPRS)研究報告研究報告全國多中心監(jiān)測(12家醫(yī)院)Gram-Positive Resistance Surveillance in China0507年年GPRS MSSA敏感性敏感性藥藥菌

19、數(shù)菌數(shù)%R%I%SMIC50MIC90平均平均MIC 范圍范圍替考拉寧替考拉寧426001000.510.7.125 - 8萬古霉素萬古霉素42600100110.7.25 - 2利奈唑胺利奈唑胺19200100121.1.064 - 2達托霉素達托霉素16001000.50.50.5.25 - 1BPR1920.50.50.4.032 - 2替加環(huán)素替加環(huán)素1920.250.250.2.064 - .5利福平利福平4251.91.996.20.0080.0320.001.002 - 512苯唑西林苯唑西林426001000.510.4.125 - 2頭孢西丁頭孢西丁9503.296.8443

20、.1.25 - 16左氧氟沙星左氧氟沙星42611.70.587.80.2540.3.064 - 128莫西沙星莫西沙星4268.72.3890.06410.07.016 - 16頭孢唑林頭孢唑林4260.9099.10.510.5.125 - 512派拉西林派拉西林/三唑三唑1390.7099.3120.78.125 - 16慶大霉素慶大霉素426162.881.20.25320.67.064 - 512藥藥菌數(shù)菌數(shù)%R%I%SMIC50MIC90平均平均MIC 范圍范圍替考拉寧替考拉寧41400100241.7.125 - 8萬古霉素萬古霉素41400.599.5110.8.25 - 4利

21、奈唑胺利奈唑7.064 - 2達托霉素達托霉素15001000.50.50.5.5 - 1BPR188221.7.25 - 32替加環(huán)素替加環(huán)素1880.250.50.3.125 - .5利福平利福平41445.71.452.90.0642561.1.002 - 512苯唑西林苯唑西林41410000128 2561264 - 512頭孢西丁頭孢西丁9889.8010.2256 256136.5.25 - 4256左氧氟沙星左氧氟沙星41495.20.54.3166417.1.125 - 128莫西沙星莫西沙星41486.79.24.14163.9.016 - 128

22、頭孢唑林頭孢唑林41494.70.25.1256256181.6.25 - 512慶大霉素慶大霉素41483.66.310.112825681.5.064 - 5120507年年GPRS MRSA敏感性敏感性2022-4-30362022-4-30Dr.HU BijieMRSAP aeruginosaAcinetobacterS maltophilia三、三、MRSA肺部感染的治療肺部感染的治療2022-4-3037 MRSA感染可能感染可能增加死亡風險增加死亡風險1增加患病率增加患病率2,3延長延長住院時間住院時間2,3增加增加住院費用住院費用1,2,41. Rubin RJ, et al.

23、 Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17.2. Carbon C. J Antimicrob Chemother. 1999;44(suppl A):31-36.3. The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002;23:106-108.4. Abramson MA et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 1999;20:408-411.5. Cosgrove SE et al. Clin Infect Dis. 2003

24、;36:53-59.死亡率相關(guān)性比較死亡率相關(guān)性比較5 5： MRSA vs MSSAMRSA vs MSSA0.10.51510O O d dd ds s r ra at ti io o2022-4-30Dr.HU Bijie38VAP致病菌與經(jīng)驗性抗生素治療錯誤的比例致病菌與經(jīng)驗性抗生素治療錯誤的比例銅綠假單胞菌MRSA不動桿菌屬Kollef MH Clinical Inf Diseases 31 Suppl 4:131-8, Sept 20002022-4-3039呼吸機相關(guān)肺炎的經(jīng)驗治療呼吸機相關(guān)肺炎的經(jīng)驗治療針對針對MRSA進行經(jīng)驗治療能降低病死率進行經(jīng)驗治療能降低病死率*病原菌病原

25、菌首選治療首選治療備選治療備選治療多種多樣，包括：多種多樣，包括：肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌金葡菌金葡菌軍團菌軍團菌腸道桿菌腸道桿菌銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌窄食單胞菌窄食單胞菌不動桿菌不動桿菌厭氧菌厭氧菌萬古霉素萬古霉素1.0 IV q12h + (左氧氟沙星或莫西左氧氟沙星或莫西沙星沙星)或者或者亞胺培南或美羅培南亞胺培南或美羅培南+左氧氟沙星或莫西左氧氟沙星或莫西沙星沙星懷疑有軍團菌時加用懷疑有軍團菌時加用氟喹諾酮類藥物氟喹諾酮類藥物利奈唑胺利奈唑胺+ (左氧氟沙左氧氟沙星或莫西沙星星或莫西沙星)或者或者頭孢吡肟或大劑量哌頭孢吡肟或大劑量哌拉西林拉西林/三唑巴坦三唑巴坦+妥妥布霉素布霉素懷疑有軍

26、團菌時加用懷疑有軍團菌時加用氟喹諾酮類藥物氟喹諾酮類藥物Ref: Sanford Guide 2007-2008; *CCM 34:2069, 2006萬古霉素 是微生物發(fā)酵產(chǎn)生的天然抗生素是微生物發(fā)酵產(chǎn)生的天然抗生素 是第一個臨床應(yīng)用的糖肽類抗生素是第一個臨床應(yīng)用的糖肽類抗生素 也是糖肽類抗生素的代表藥物也是糖肽類抗生素的代表藥物 有有50年臨床應(yīng)用經(jīng)驗?zāi)昱R床應(yīng)用經(jīng)驗 治療治療MRSA/MRCNS感染有效感染有效 迄今迄今國內(nèi)國內(nèi)未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素耐藥的葡萄球菌未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素耐藥的葡萄球菌Reports of Six Patients with VISA (MIC, 8 g/ml) Infe

27、ction in the USPatient no./Source VancomycinTherapyOutcomeAge exposure (wk)1 (59)Peritonitis 18TMP-SMZ, RIF IC (died)2 (66)Bacteremia 18GM, RIF IC (died)3 (79)Bacteremia 6VAN, TOB Died4 (63)Bacteremia, IE 3.5VAN, TOB, RIF Died5 (56)Bacteremia, OM 18VAN, NAF, GM IC (died)6 (27)Hepatic abscess 10LIN,

28、TMP-SMZ, ICDOXFridkin SK. Clin Infect Dis 2001;32;108-15.IC, infection cleared5 with renal failure, dialysisMRSA, VISA Vancomycin MIC CreepBlood Isolates, 20012005Steinkraus G et al. J Antimicrob Chemother 2007;60:78894.%隨著隨著MIC增加，萬古霉素增加，萬古霉素AUC/MIC值降低值降低替考拉寧替考拉寧 在體外抗菌活性是萬古霉素的在體外抗菌活性是萬古霉素的4倍倍 腎毒性?。耗I

29、毒性?。?劑量在劑量在6mg/kg/d，毒性反應(yīng)發(fā)生率低，毒性反應(yīng)發(fā)生率低 大劑量（大劑量（1218mg/kg/d），毒性相同），毒性相同 治療嚴重感染，是否能提高療效？治療嚴重感染，是否能提高療效？替考拉寧替考拉寧 安全性提高安全性提高 藥理性能的進一步提高藥理性能的進一步提高脂肪酸側(cè)鏈封閉潛脂肪酸側(cè)鏈封閉潛 在的毒性集團在的毒性集團蛋白結(jié)合率高，蛋白結(jié)合率高，血藥濃度波動小血藥濃度波動小脂肪酸側(cè)鏈脂肪酸側(cè)鏈降低大分子的致敏源性降低大分子的致敏源性細胞毒性降低細胞毒性降低致敏性降低致敏性降低替考拉寧組織刺激性小，耳、替考拉寧組織刺激性小，耳、腎毒性顯著低于萬古霉素腎毒性顯著低于萬古霉素與氨基

30、糖苷類藥物合用時對與氨基糖苷類藥物合用時對腎功能的影響也明顯低于萬腎功能的影響也明顯低于萬古霉素古霉素一般無需常規(guī)血藥濃度檢測一般無需常規(guī)血藥濃度檢測替考拉寧過敏反應(yīng)發(fā)生替考拉寧過敏反應(yīng)發(fā)生率率2.6%，明顯低于萬古，明顯低于萬古霉素，甚少發(fā)生霉素，甚少發(fā)生“紅人紅人綜合癥綜合癥”利奈唑胺利奈唑胺(斯沃斯沃)是一種全新類別的是一種全新類別的噁唑烷酮類合成抗菌藥物噁唑烷酮類合成抗菌藥物化學結(jié)構(gòu)式化學結(jié)構(gòu)式體外研究和臨床應(yīng)用結(jié)果均已證實，利體外研究和臨床應(yīng)用結(jié)果均已證實，利奈唑胺對下列絕大多數(shù)致病菌顯示出抗奈唑胺對下列絕大多數(shù)致病菌顯示出抗菌活性菌活性下列菌株下列菌株MIC90至少低于或等于利至少

31、低于或等于利奈唑胺的敏感范圍奈唑胺的敏感范圍屎腸球菌屎腸球菌(僅指萬古霉素耐藥菌株僅指萬古霉素耐藥菌株)糞腸球菌糞腸球菌(包括萬古霉素耐藥菌株包括萬古霉素耐藥菌株)金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌(包括包括MRSA)屎腸球菌屎腸球菌(萬古霉素敏感菌株萬古霉素敏感菌株)無乳鏈球菌無乳鏈球菌表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌(包括包括MRSA)肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌(包括多重耐藥菌株包括多重耐藥菌株嗜血葡萄球菌嗜血葡萄球菌化膿性鏈球菌化膿性鏈球菌草綠色鏈球菌草綠色鏈球菌SMZ/TMP。斯沃斯沃(利奈唑胺利奈唑胺)是一種是一種可用于治療嚴重可用于治療嚴重MRSA感染的抗菌藥物感染的抗菌藥物 對對MRSA有很強的體外

32、抗菌活性有很強的體外抗菌活性 獨特的抗菌作用機制獨特的抗菌作用機制與糖肽類不產(chǎn)生交叉耐藥與糖肽類不產(chǎn)生交叉耐藥 口服生物利用度口服生物利用度100，達峰時間為達峰時間為1-2hr 靜脈靜脈-口服序貫給藥無需調(diào)整劑量口服序貫給藥無需調(diào)整劑量 強大的組織強大的組織/體液穿透能力體液穿透能力 輕輕-中度肝功能不全中度肝功能不全/腎功能不全患者無需調(diào)整劑量腎功能不全患者無需調(diào)整劑量組織濃度比較組織濃度比較（% of serum concentration）斯沃斯沃在肺組織中的濃度在肺組織中的濃度實驗室檢查異常實驗室檢查異常與替考拉寧比較，治療與替考拉寧比較，治療ICU中革蘭陽性菌感染中革蘭陽性菌感染P

33、 = NSP = NSP = 0.002(71/90)(67/92)(49/70)(45/68)(23/45)(8/43)斯沃斯沃治療是治療是MRSA所致呼吸機相關(guān)肺所致呼吸機相關(guān)肺炎患者生存的重要預(yù)測指標炎患者生存的重要預(yù)測指標利奈唑胺推薦應(yīng)用指征利奈唑胺推薦應(yīng)用指征 免疫力極度低下，病情危重者免疫力極度低下，病情危重者 高高MRSA發(fā)生率且糖肽類發(fā)生率且糖肽類“療效疑問療效疑問”的院內(nèi)感染的院內(nèi)感染 潛在或已有腎功能損害，或血流動力學改變?nèi)缧菘说葷撛诨蛞延心I功能損害，或血流動力學改變?nèi)缧菘说瓤赡苡绊懩I功能的病理狀態(tài)可能影響腎功能的病理狀態(tài) 需要或預(yù)計需要聯(lián)合腎毒藥物者需要或預(yù)計需要聯(lián)合腎毒

34、藥物者(如如AMG、AmpB等等) MRSA對對Van MIC1mg/l MRSA肺炎，特別是肺炎，特別是VAP2022-4-30Dr.HU Bijie55HAP或或VAP初期經(jīng)驗性抗生素治療初期經(jīng)驗性抗生素治療 （早發(fā)、無（早發(fā)、無MDR危險因素），危險因素），ATS2005可能的病原體可能的病原體 推薦的抗生素推薦的抗生素 肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌頭孢曲松，或頭孢曲松，或流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌左氧，莫西，環(huán)丙，或左氧，莫西，環(huán)丙，或 MSSAMSSA 氨芐西林氨芐西林/ /舒巴坦舒巴坦 ，或，或抗生素敏感腸桿菌科抗生素敏感腸桿菌科歐他培南歐他培南 大腸埃希菌大腸埃希菌 肺炎克雷白桿菌肺炎克雷

35、白桿菌 變形菌屬變形菌屬 沙雷氏菌屬沙雷氏菌屬 2022-4-30Dr.HU Bijie56HAP、VAP、HCAP初期經(jīng)驗性治療初期經(jīng)驗性治療 （晚發(fā)、（晚發(fā)、MDR危險因素）危險因素）可能的病原體可能的病原體 推薦的抗生素推薦的抗生素 上述病原體上述病原體 抗假單孢菌頭孢類，或抗假單孢菌頭孢類，或 MDRMDR病原體病原體 抗假單孢菌碳青霉烯類，或抗假單孢菌碳青霉烯類，或 綠膿桿菌綠膿桿菌 -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類/ /酶抑制劑，聯(lián)合酶抑制劑，聯(lián)合 肺炎克雷白菌肺炎克雷白菌ESBL+ ESBL+ 抗假單孢菌氟喹諾酮類，或抗假單孢菌氟喹諾酮類，或 不動桿菌不動桿菌 氨基糖甙類，聯(lián)合（必要時）氨基糖

36、甙類，聯(lián)合（必要時） MRSA MRSA 利奈唑胺或萬古霉素利奈唑胺或萬古霉素 嗜肺軍團菌嗜肺軍團菌 2022-4-30572022-4-30Dr.HU Bijie57MDR-GNB（耐多藥革蘭陰性桿菌）（耐多藥革蘭陰性桿菌）一、一、MDR-GNB定義與檢測定義與檢測 ESBLs, AmpC, SSBL MDR, PDR, CR, XDR- AB/PA KPC Bad Bugs: ESKAPEE Enterococcus faecium;nterococcus faecium;S Staphylococcus taphylococcus aureus; ESBL aureus; ESBL K

37、Klebsiella; lebsiella; A Acinetobacter; cinetobacter; P Pseudomonas; seudomonas; E Enterobacter nterobacter Bad Gram Negative Rods Enterococcus faecium Staphylococcus aureus Klebsiella: ESBL, KPC Acinetobacter: MRD, PDR, XDR Pseudomonas: MRD, PDR, XDR Enterobacter: SSBL 2022-4-30Dr.HU BijieDr.HU Bij

38、ie60二、二、 MDR-GNB肺部感染的流行病學肺部感染的流行病學醫(yī)院內(nèi)肺炎的病原構(gòu)成醫(yī)院內(nèi)肺炎的病原構(gòu)成病原體病原體構(gòu)成比構(gòu)成比GNBGNB（綠膿桿菌，腸桿菌科）（綠膿桿菌，腸桿菌科）50705070金葡菌金葡菌15301530厭氧菌厭氧菌10301030流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌10201020肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌10201020軍團菌軍團菌4 4病毒（病毒（CMVCMV，流感，流感，RSVRSV，SARS SARS ）10201020真菌真菌112022-4-30622022-4-30Dr.HU Bijie62 病原構(gòu)成病原構(gòu)成治療不足治療不足綠膿桿菌綠膿桿菌31%37%金葡菌金葡菌18

39、%29%不動桿菌不動桿菌10%50%VAP/NP病人病人最初經(jīng)驗性抗菌治療不足最初經(jīng)驗性抗菌治療不足的病原體的病原體 Alvarez-Lerma,et al. Recent Data in Antimicrobial Resistance in HAI 30 % P. aeruginosa resistant to fluoroquinolones Carbapenem-resistant A. baumannii 37% in VAP 29% in CLABSI 26% in CAUTI Carbapenem-resistant K. pneumoniae 10% in CLABSI and

40、 CAUTI2022-4-30Dr.HU BijieDr.HU Bijie63Hidron et al. SHEA Annual Meeting, April 20082022-4-30Dr.HU Bijie644. 汪復汪復. 2005年中國年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測細菌耐藥性監(jiān)測.中國抗感染與化療雜志中國抗感染與化療雜志. 2006;6(5):289-295.5. 汪復汪復. 2006年中國年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測細菌耐藥性監(jiān)測. 中國感染與化療雜志中國感染與化療雜志. 2008;8(1): 1-9. 克雷伯菌屬克雷伯菌屬ESBLs發(fā)生率：發(fā)生率：CHINET，中國，中國ES

41、BLs(+) 39.1%ESBLs(-) 60.9% ESBLs(+) 45.2%ESBLs(-) 54.8%在中國在中國ESBLs發(fā)生率逐年上升發(fā)生率逐年上升2005年年 4,c2006年年 5,D2006年產(chǎn)年產(chǎn)ESBLs的腸桿菌的腸桿菌科科對常用抗菌對常用抗菌藥耐藥藥耐藥情況情況：CHINET，中國，中國 5. 汪復. 2006年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測. 中國感染與化療雜志. 2008;8(1): 1-9. 耐藥率耐藥率(%)2022-4-30Dr.HU Bijie6610533株肺炎克雷伯菌株肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥物的耐藥率對常用抗菌藥物的耐藥率耐藥率耐藥率(%)亞胺亞胺培南

42、培南頭孢哌酮頭孢哌酮/舒巴坦舒巴坦哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦氨芐西林氨芐西林/舒巴坦舒巴坦頭孢頭孢曲松曲松環(huán)丙環(huán)丙沙星沙星左氧左氧沙星沙星頭孢頭孢吡肟吡肟頭孢頭孢呋辛呋辛頭孢頭孢唑啉唑啉衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測(Mohnarin) 2006-2007(Mohnarin) 2006-2007年度報告年度報告上海地區(qū)銅綠假單胞菌對抗菌藥耐藥率的變遷銅綠假單孢菌亞洲銅綠假單孢菌亞洲藥物藥物敏感率敏感率 2002敏感率敏感率 2007阿米卡星阿米卡星7783頭孢他啶頭孢他啶7565環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星6469亞胺培南亞胺培南8170PIP/TAZ8280SENTRY上海地區(qū)不動

43、桿菌屬的耐藥性變遷上海地區(qū)不動桿菌屬的耐藥性變遷抗菌藥物抗菌藥物9598990001020304050607亞胺培南亞胺培南4.65.43.63.03.31.93.74.29.615.521美羅培南美羅培南4.23.52.24.75.711.21722.5頭孢吡肟頭孢吡肟30.6 28.7 28.635.737.2 42.5 50.746頭孢哌酮頭孢哌酮/舒巴坦舒巴坦2.44.86.38.29.013.8 11.57.6哌拉西林哌拉西林-他唑巴坦他唑巴坦18.8 24.3 19.8 26.629.831.8 36.5 43.6 46.4頭孢他啶頭孢他啶33.340.4 39.9 45.7 40

44、.2 38.142.745.2 50.0 47.6 52.7阿米卡星阿米卡星34.925.8 30.5 32.6 30.7 30.832.736.1 41.1 43.7 41.9環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星47.631.9 37.0 44.0 37.1 37.442.445.5 50.0 50.5 54.9不動桿菌屬亞洲不動桿菌屬亞洲藥物藥物敏感率敏感率 2002敏感率敏感率 2007Amp/Sulbactam2829阿米卡星阿米卡星2627頭孢他啶頭孢他啶2319環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星2118碳青霉烯碳青霉烯9247PIP/TAZ4526SENTRY三、三、 MDR-GNB肺部感染的治療肺部感染的治療產(chǎn)產(chǎn)ES

45、BL腸桿菌科細菌，耐腸桿菌科細菌，耐3GCs或氨曲南或氨曲南 重癥感染：碳青霉烯類、重癥感染：碳青霉烯類、FQAG 尿路感染：尿路感染：SMZ-TMP、AM-CL、呋喃妥因、呋喃妥因、FQ 備注備注 頭孢吡肟、頭孢吡肟、TC/CL、PIP/TAZ體外具有活性，但動物實驗效體外具有活性，但動物實驗效果差，部分高產(chǎn)果差，部分高產(chǎn)ESBLs菌株對菌株對TC/CL、PIP/TAZ原發(fā)耐藥原發(fā)耐藥 注意部分產(chǎn)注意部分產(chǎn)ESBLs菌株體外可對菌株體外可對2、3GCs敏感，但對頭孢他啶敏感，但對頭孢他啶耐藥；此類菌株所致感染用耐藥；此類菌株所致感染用2、3GCs治療無效治療無效 如對如對FQ敏感，可能有效敏

46、感，可能有效 注意注意KPC菌株菌株 少數(shù)菌株僅對多粘菌素敏感少數(shù)菌株僅對多粘菌素敏感Carbapenemase-Producing Klebsiella pneumoniae Organisms that produce KPC have similar resistance profiles to most ESBLs, but with the addition of carbapenem resistance. Treatment options Tigecycline Polymyxins Other tetracyclines (at times) Aminoglycosides

47、(at times)Pharmacotherapy. 2008;28(2):235-249 銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌 治療選擇治療選擇 抗假單胞菌青霉素類抗假單胞菌青霉素類 哌拉西林、哌拉西林哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸克拉維酸 抗假單胞菌頭孢菌素類抗假單胞菌頭孢菌素類 頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢哌酮頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢吡肟舒巴坦、頭孢吡肟 碳青霉烯類碳青霉烯類 亞胺培南、美羅培南、帕尼培南亞胺培南、美羅培南、帕尼培南 氨基糖苷類氨基糖苷類 慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、異帕米星慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、異帕米星 氟喹諾酮類氟喹諾酮

48、類 環(huán)丙沙星、左氧氟沙星環(huán)丙沙星、左氧氟沙星 除尿路感染外通常聯(lián)合用藥，除尿路感染外通常聯(lián)合用藥，內(nèi)酰胺類（內(nèi)酰胺類（AG或或FQ）耐藥菌感染的治療耐藥菌感染的治療銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌: 耐亞胺培南及美羅培南耐亞胺培南及美羅培南 選用藥物選用藥物 環(huán)丙沙星（根據(jù)藥敏）環(huán)丙沙星（根據(jù)藥敏） 氨基糖苷類（根據(jù)藥敏）氨基糖苷類（根據(jù)藥敏） 粘菌素靜脈給藥粘菌素靜脈給藥 備注備注 許多菌株仍對氨曲南和頭孢他啶或許多菌株仍對氨曲南和頭孢他啶或AP Pen敏感敏感 AP Pen+AG、或頭孢他啶、或頭孢他啶+AG可能有效可能有效鮑曼不動桿菌鮑曼不動桿菌 治療選擇治療選擇 碳青霉烯類碳青霉烯類 氨芐西林

49、氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 (舒巴坦對不動桿菌舒巴坦對不動桿菌具高度活性具高度活性) , 或或 氟喹諾酮類氟喹諾酮類 (環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星, 左氧氟沙星左氧氟沙星) 聯(lián)合氨基糖苷類以預(yù)防耐藥并獲協(xié)同作用聯(lián)合氨基糖苷類以預(yù)防耐藥并獲協(xié)同作用 體外具有活性體外具有活性 米諾環(huán)素米諾環(huán)素/多西環(huán)素多西環(huán)素 替加環(huán)素替加環(huán)素 多粘菌素多粘菌素鮑曼不動桿菌感染的治療鮑曼不動桿菌感染的治療鮑曼不動桿菌鮑曼不動桿菌: 耐亞胺培南、耐亞胺培南、AP Pen或或cef、AG、 FQ 選用藥物：含舒巴坦制劑（舒巴坦單用對部分鮑曼不選用藥物：含舒巴坦制劑（舒巴坦單用對部分鮑曼不動桿菌有效

50、）動桿菌有效） 黏菌素有效黏菌素有效 備注：備注： 6/8例鮑曼不動桿菌腦膜炎例鮑曼不動桿菌腦膜炎AM/SB治療痊愈，其中治療痊愈，其中7例對亞胺培南耐藥例對亞胺培南耐藥 FQ+AG、泰能、泰能+AG或或RFP、或、或AP Pen或或AP Cef+AG對部分泛耐藥株具有活性對部分泛耐藥株具有活性 體外活性：黏菌素體外活性：黏菌素+泰能泰能+RFP, 替加環(huán)素替加環(huán)素2022-4-30Dr.HU Bijie77ATS/IDSA關(guān)于關(guān)于MDR病原體的病原體的治療要點和推薦治療要點和推薦 如綠膿桿菌肺炎明確，推薦聯(lián)合用藥如綠膿桿菌肺炎明確，推薦聯(lián)合用藥，因單藥耐藥率很高。雖然聯(lián)合不一定能因單藥耐藥率

51、很高。雖然聯(lián)合不一定能預(yù)防耐藥發(fā)生，但可避免不合理和無效預(yù)防耐藥發(fā)生，但可避免不合理和無效治療（治療（IIII） 不動桿菌感染最有效藥物是碳青霉烯類不動桿菌感染最有效藥物是碳青霉烯類、舒巴坦和多粘菌素、舒巴坦和多粘菌素?，F(xiàn)尚無資料表明。現(xiàn)尚無資料表明聯(lián)合治療可改善臨床結(jié)果（聯(lián)合治療可改善臨床結(jié)果（IIII）2022-4-30Dr.HU Bijie78 如如ESBL(+)ESBL(+)腸桿菌科細菌，最有效的藥物腸桿菌科細菌，最有效的藥物是碳青霉烯類是碳青霉烯類, ,應(yīng)避免單一使用三代頭孢應(yīng)避免單一使用三代頭孢（IIII）；）； 對對MDRMDR的的G-G-桿菌肺炎，可吸入氨基糖甙類桿菌肺炎，可吸

52、入氨基糖甙類或多粘菌素或多粘菌素，尤其全身用藥無改善者（，尤其全身用藥無改善者（IIII）但此治療還需更多研究；）但此治療還需更多研究；20072007年泛耐藥菌株的檢出率年泛耐藥菌株的檢出率弗勞地檸檬酸桿菌克雷伯菌屬銅綠假單胞菌檢出率范圍總檢出率030.8%5.9%01.5 %0.3%鮑曼不動桿菌08.9%3.2%05.3%2.8% (華山) ( 重醫(yī)) (華山) (浙醫(yī)) 泛耐藥菌株指的是對第三、四代頭孢菌素、酶抑制劑復方制劑、碳青霉烯類、氟喹諾酮類和氨基糖苷類均耐藥的菌株。但對多粘菌素敏感菌株數(shù)3258株3988株3157株222株2022-4-30Dr.HU Bijie802005年年

53、ATS/IDSA指南指南抗生素經(jīng)驗性治療成人劑量抗生素經(jīng)驗性治療成人劑量 晚發(fā)性或具晚發(fā)性或具有有MDR感染危險因素的感染危險因素的HAP/VAP患者患者Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine: 2005, 171(4): 388-416抗假單胞菌頭孢菌素抗假單胞菌頭孢菌素

54、 頭孢他啶頭孢他啶 2 g/8 h 頭孢吡肟頭孢吡肟 12 g/812 h抗假單胞菌碳青霉烯類抗假單胞菌碳青霉烯類 亞胺培南亞胺培南 500 mg/6 h或或1 g/8 h 美羅培南美羅培南 1 g/8 h-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺/-內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑 哌拉西林哌拉西林-他唑巴坦他唑巴坦 4.5 g/6 h抗假單胞菌喹諾酮抗假單胞菌喹諾酮類類環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 400 mg/8 h左氟沙星左氟沙星 750 mg/d氨基糖苷類氨基糖苷類 阿米卡星阿米卡星 20 mg/kg/d 慶大霉素慶大霉素 7 mg/kg/d 妥布霉素妥布霉素 7 mg/kg/d萬古霉素萬古霉素 15 mg/kg/12 h利奈

55、唑胺利奈唑胺 600 mg/12 h抗生素抗生素劑量劑量 2022-4-30Dr.HU Bijie81碳青霉烯類抗菌藥物碳青霉烯類抗菌藥物在新的治療方案中的作用在新的治療方案中的作用 經(jīng)驗治療經(jīng)驗治療 晚發(fā)醫(yī)院獲得性肺炎晚發(fā)醫(yī)院獲得性肺炎 懷疑為產(chǎn)懷疑為產(chǎn)ESBL和和AmpC酶的多藥耐藥的病原菌酶的多藥耐藥的病原菌 近期住院或者住療養(yǎng)院或接受抗菌藥物治療的患者近期住院或者住療養(yǎng)院或接受抗菌藥物治療的患者 存在多藥耐藥細菌感染的高風險性存在多藥耐藥細菌感染的高風險性 二線治療二線治療 先前應(yīng)用頭孢菌素、氨基糖苷類和氟喹諾酮類抗菌先前應(yīng)用頭孢菌素、氨基糖苷類和氟喹諾酮類抗菌藥物治療失敗藥物治療失敗

56、Kollef et al. Respir Care 2004;49:15301541MDR-GNB感染治療感染治療 聯(lián)合治療？ 優(yōu)化PK/PD？ 老藥新用-多粘菌素？ 特殊狀況下藥物治療？ 其他噬菌體治療？密度感知系統(tǒng)抑制？生物被膜？鮑曼不動桿菌泛耐株的治療鮑曼不動桿菌泛耐株的治療Treatment of pan-drug resistant Acinetobacter baumannii 方法：方法：89例例PDRAB感染用不同方案治療：感染用不同方案治療：A組組(n=39)：carbapenem sulbactam；B組組(n=30)：2/3 代代cephalosporins, antipseudomonas penicillins, or fluoroquinolones + aminoglycosides 結(jié)果：兩組臨床結(jié)果無差異：感染吸收結(jié)果：兩組臨床結(jié)果無差異：感染吸收(25/59, 42% vs 12/30,40%)或存活或存活(35/59, 59% vs 17/30, 57%)。但。但48株株細菌中有細菌中有16株對株對imipenem/sulbactam敏感，單獨對敏感，單獨對imipenem敏感僅敏感