甲狀腺癌PBL研究

1、會計學1甲狀腺癌甲狀腺癌PBL研究研究第1頁/共45頁病病 例例女，60歲2005年因右側(cè)甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)行手術(shù)治療，自訴良性;2010年因右側(cè)頸部包塊就診，查CT懷疑甲狀腺癌 P1：什么是甲狀腺癌？ P2：結(jié)節(jié)性甲狀腺腫與甲狀腺癌有什么關(guān)系？第2頁/共45頁1 絕大部分起源于濾泡上皮細胞；2 約占人體惡性腫瘤的 0.21%3 占頭頸惡性腫瘤的 3.06%4 女性多于男性，一般為2-4：1 發(fā)病年齡一般為2140歲，以40歲左右居多P1 甲狀腺癌甲狀腺癌第3頁/共45頁分 類1. 乳頭狀腺癌(Papillary Adenocarcinoma) 最常見的類型2. 濾泡性腺癌(Follicular

2、Adenocarcinoma) 次常見的類型3. 髓樣癌(Medullary Carcinoma) 甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）發(fā)生的癌，惡性度較高4. 未分化癌（Undifferentiated Carcinoma） 第4頁/共45頁細胞組織學：結(jié)甲是甲狀腺濾泡的病變，表現(xiàn)為濾泡的高度擴張，濾泡壁細胞扁平，充滿大量膠體。而最常見的甲狀腺癌不是濾泡狀而是乳頭狀；發(fā)病年齡：甲狀腺癌的發(fā)病年齡明顯低于結(jié)甲，似乎不支持甲狀腺癌繼發(fā)于結(jié)甲； 發(fā)病率：結(jié)甲在人群中為4萬/100萬，而甲狀腺癌僅為40/100萬，遠低于甲狀腺癌在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中 4%17%發(fā)生率P2：結(jié)節(jié)性甲狀腺腫與甲狀腺癌關(guān)系？第5頁/共

3、45頁（1）放射線（2）內(nèi)分泌紊亂：乳頭狀腺癌與TSH關(guān)系密切（3）遺傳因素：髓樣癌可能與染色體遺傳有關(guān)P3：甲狀腺癌的發(fā)病原因但大多數(shù)甲狀腺癌患者從未有放射性接觸史，與上訴因素也沒有發(fā)現(xiàn)明顯的相關(guān)性第6頁/共45頁病病 例例女，60歲，2005年因右側(cè)甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)行手術(shù)治療2010年因右側(cè)頸部包塊查CT懷疑甲狀腺癌2010年5月12日行右甲狀腺全切、左甲狀腺部分切除術(shù)，病理：嗜酸細胞癌P4：什么是嗜酸細胞癌？P5：如何治療？第7頁/共45頁P4嗜酸細胞癌及其特征嗜酸細胞癌及其特征濾泡性腺癌(Follicular Adenocarcinoma) 當組織中嗜酸細胞大于75%時稱為甲狀腺嗜酸細胞

4、癌第8頁/共45頁 Hurthle cell carcinoma a Population-level analysis of 3311 patientsPaolo Goffredo, sanzinana A. Roman , Julie A. SonaYalu university school of MeditionCancer February 1,2013第9頁/共45頁METHODS1988-2009 thyroid cancerHCC (3311) ODTC(59585)Surveillance, epidemiology, and end results database第10頁

5、/共45頁RESULTSHCCODTCmen31.1%23%Mean age57.6y48.9yTumor size36.1mm20.2mmHCC represents 3-7% of all DTCPatients with HCC have a high propensity for lymph node and distant metastasis, late recurrence, and a decreased avidity for 131I, making it a more aggressive tumor than other differentiated thyroid c

6、ancers.第11頁/共45頁Patients who were diagnosed with HCC were older (57.6y vs 48.9y), and fewer patients were alived at the end of the follow-up(82.1-89.2%).Whites were diagnosed with HCC more often than Blacks (85.9%-82.8%)RESULTS第12頁/共45頁一 手術(shù)治療二 非手術(shù)治療 放射治療 內(nèi)分泌治療化學藥物治療 靶向治療P5 治治 療療第13頁/共45頁手術(shù)治療 手術(shù)是治療甲狀

7、腺癌的重要手段之一。根據(jù)腫瘤的病理類型和 侵犯范圍的不同，其方法也不同。 (1) 甲狀腺單葉加峽部切除術(shù) (2) 甲狀腺次全切除術(shù)或全甲狀腺切除術(shù) (3) 甲狀腺癌聯(lián)合根治術(shù)第14頁/共45頁病病 例例2010年5月12日行右甲狀腺全切、左甲狀腺部分切除術(shù)，病理：嗜酸細胞癌。術(shù)后口服優(yōu)甲樂。2010年8月、9月分別行131I治療。P6：術(shù)后口服優(yōu)甲樂的作用？P7：131I治療指征？該患者行131I效果如何？第15頁/共45頁P5：術(shù)后口服優(yōu)甲樂的作用？DTC（乳頭狀癌及濾泡狀癌）術(shù)后應(yīng)進行TSH抑制治療，即口服優(yōu)甲樂對已清除全部甲狀腺的DTC患者，抑制治療的劑量通常高于單純替代劑量，平均約1.

8、5-2.5ug/kg/d：起始50ug/d，每4周左右測定TSH，達標后1年內(nèi)每2-3月、2年內(nèi)每3-6月、5年內(nèi)每6-12月復(fù)查TSH。如有漏服，應(yīng)服用雙倍劑量，直至補足所有漏服劑量TSH抑制最佳目標值應(yīng)滿足：既能降低DTC復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和相關(guān)死亡，又能減少外源性亞臨床甲亢所致副作用第16頁/共45頁基于雙風險評估的DTC患者術(shù)后TSH抑制治療目標mU/LTSH抑制治抑制治療的副作用療的副作用風險風險DTC的復(fù)發(fā)危險度的復(fù)發(fā)危險度初治期（術(shù)后1年）隨訪期高中危低危高中危低危高中危小于0.10.5-10.1-0.51-25-10年后如無病生存，可僅行替代治療低危小于0.10.1-0.5小于0.10

9、.5-25-10年后如無病生存，可僅行替代治療第17頁/共45頁低危(1)中青年；(2)無癥狀者；(3)無心血管疾病；(4)無心律失常；(5)無腎上腺素能受體激動的癥狀或體征；(6)無心血管疾病危險因素；(7)無合并疾??；(8) 絕經(jīng)前婦女；(9)骨密度正常中危(1)中年；(2)高血壓；(3)有腎上腺素能受體激動的癥狀或體征；(4)吸煙；(5)存在心血管疾病危險因素或糖尿病；(6)圍絕經(jīng)期婦女；(7) 骨量減少高危(1)臨床心臟??；(2)老年；(3)絕經(jīng)后婦女；(4)伴發(fā)其他嚴重疾病附：高中低危標準第18頁/共45頁P6：131I治療指征？適應(yīng)癥：III和IV期DTC；所有年齡小于45歲II期

10、DTC；大多數(shù)年齡大于45歲DTC；選擇性I期DTC，特別是腫瘤多灶、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外或血管浸潤的患者；激進型患者（高細胞、島細胞或柱細胞類型）禁忌癥：妊娠期和哺乳期婦女；術(shù)后創(chuàng)面未愈合；肝腎功能嚴重損害，WBC小于3x109/l準備：停優(yōu)甲樂4-6周（目的使TSH升高到30uIU/ml） 忌碘2-4周第19頁/共45頁HCC大多數(shù)不吸碘但有觀點認為，131I治療后有以下優(yōu)點： 可以去除殘留的正常甲狀腺組織，降低復(fù)發(fā)幾率； 部分轉(zhuǎn)移灶在甲狀腺完全去除后，可吸收131I； 應(yīng)用131I治療后，通過檢測Tg水平變化 觀察HCC有無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的敏感性增強P6：該患者效果如何？第20頁/共45頁

11、病病 例例2010年8月、9月分別行131I治療2011年12月發(fā)現(xiàn)右側(cè)頸部包塊、手術(shù)2012年12月因甲狀腺球蛋白升高，口服索拉菲尼1月無效2015年淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移P7：甲狀腺球蛋白？P8：下一步治療？第21頁/共45頁P7：甲狀腺球蛋白TGTG來源于功能性甲狀腺組織，正常人血中有TG存在，且受TSH調(diào)節(jié)；甲亢、甲狀腺炎、甲狀腺腫瘤患者中TG均可升高；TG在術(shù)前鑒別診斷上價值較?。荒承〥TC患者分化程度較好，可以分泌TG；DTC患者術(shù)后，特別是經(jīng)131I完全去除甲狀腺后，血中TG消失，若TG重新出現(xiàn)或者增高，則是復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的特異性標志第22頁/共45頁P8：下一步治療甲狀腺癌的發(fā)生是

12、一系列遺傳和表觀上的改變，包括：體細胞突變的激活及失活、基因表達模式的改變，微小RNA調(diào)節(jié)異常和基因異常甲基化 70%乳頭狀癌發(fā)現(xiàn)BRAF、RAS、RET/PTC癌基因70%的濾泡癌發(fā)現(xiàn)RAS、PAX8/PPARc癌基因低度分化及未分化癌可見TP53及CTNNB1癌基因第23頁/共45頁BRAF基因點突變99%為V600E乳頭狀及1/3的髓樣癌和未分化癌中均有BRAF突變最常見的突變類型BRAF與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外擴散、疾病分期（III/IV）及癌復(fù)發(fā)密切相關(guān)BRAF突變與PTC復(fù)發(fā)后與放射碘親和力缺失密切相關(guān)，致使放射性碘131治療抵抗BRAF V600E是預(yù)測中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可靠方法第

13、24頁/共45頁RAS點突變NRAS 第61位密碼子點突變或HRAS第61位密碼子點突變45%乳頭狀癌和26%濾泡狀癌都存在RAS突變RAS在甲狀腺良惡性腫瘤中均存在第25頁/共45頁RET/PTC基因重排乳頭狀癌10號染色體上隱匿RET/PTC1及PTC3基因重排但RET基因被認為在髓樣癌中與種系或體細胞突變最為密切相關(guān)RET/PTC1與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，對于一個細胞學不確定的標本，如果RET陽性就需要甲狀腺全切該患者檢測發(fā)現(xiàn)：RET基因上3個胚系突變，其中的RET Val292Met是家族性髓樣甲狀腺癌（病理上腫瘤細胞也可表現(xiàn)為嗜酸性）的可疑致病突變第26頁/共45頁靶向藥物-索拉菲尼201

14、3年FDA批準治療局部復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移、放射碘抵抗的進展期DTC（400mg bid）Sorafenib (NEXAVAR) and differentiated thyroid cancer. Toxic, and no proof of improved survival. Prescrire Int. 2016 Feb;25(168):37.第27頁/共45頁靶向藥物-帕唑帕尼1Efficacy of pazopanib in progressive, radioiodine-refractory, metastatic differentiated thyroid cancers: res

15、ults of a phase 2 consortium studyLancet Oncol. 2010 Oct; 11(10): 962972.第28頁/共45頁MethodsThis phase 2 trial was done from Feb 22, 2008, to Jan 31, 2009, in patients with metastatic, rapidly progressive, radioiodine-refractory differentiated thyroid cancers. Each patient received 800 mg continuous pa

16、zopanib daily in 4-week cycles until disease progression, drug intolerance, or both occurred. 第29頁/共45頁Findings39 patients were enrolled. Clinical outcomes could, therefore, be assessed in 37 patients (19 51% men, median age 63 years).Confirmed partial responses were recorded in 18 patients (respons

17、e rate 49%, 95% CI 3568).16 (43%) patients required dose reductions owing to adverse events, the most frequent of which (any grade) were fatigue (29 patients), skin and hair hypopigmentation (28), diarrhoea (27), and nausea (27). 第30頁/共45頁Multiinstitutionaphase2trialofpazopanibmonotherapyinadvanceda

18、naplasticthyroidcancer.J Clin Endocrinol Metab. 2012 Sep;97(9):3179-84. Epub 2012 Jul 6.靶向藥物-帕唑帕尼2第31頁/共45頁Sixteen trial patients were enrolled; 15 were treated,11 of 15 had progressed through prior systemic therapy. Four patients required one to two dose reductions; severe toxicities (grades 3) wer

19、e hypertension (13%) and pharyngolaryngeal pain (13%).Treatment was discontinued because of : disease progression (12 patients), death due to a possibly treatment-related tumor hemorrhage (one patient), and intolerability (radiation recall tracheitis and uncontrolled hypertension, one patient each).

20、 Median time to progression was 62 d; median survival time was 111 d. Findings第32頁/共45頁靶向藥物-舒尼替尼Phase2clinicaltrialofsunitinibasadjunctivetreatmentinpatientswithadvanceddifferentiatedthyroidcancer.Eur J Endocrinol. 2016 Mar;174(3):373-80. doi: 10.1530/EJE-15-0930. Epub 2015 Dec 15.第33頁/共45頁This was

21、a single center, nonrandomized, open-label, phase 2 clinical trial. In total, 23 patients were enrolled and were treated with a starting daily, oral dose of 37.5 mg sunitinib. Patients were evaluated with imaging, laboratory tests, and physical examination periodically per protocol.Methods第34頁/共45頁S

22、ix (26%) patients achieved a partial response (PR), and 13 (57%) had stable disease (SD) for a clinical benefit rate (PR+SD) of 83%. The overall median PFS was 241 days . The most common adverse events included grades 1 and 2 decreases in blood cell counts (especially leukocytes), diarrhea, fatigue,

23、 hand-foot skin reaction, nausea, musculoskeletal pain, and hypertension.Results第35頁/共45頁凡德他尼：FDA批準用于癥狀性或進展性髓樣癌;XL184：FDA批準用于進展期轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌靶向藥物-其他第36頁/共45頁診斷甲狀腺掃描：99mTc或131I同位素掃描，一般可將甲狀腺結(jié)節(jié)分為四類： 熱結(jié)節(jié)：多見于自主性毒性甲狀腺腫。 溫結(jié)節(jié)：表示攝碘功能與周圍正常甲狀腺組織大致相同。 涼結(jié)節(jié)：表示結(jié)節(jié)攝碘功能低于其鄰近的正常甲狀腺組織。 冷結(jié)節(jié)：表示結(jié)節(jié)完全沒有吸碘功能。甲狀腺癌的同位素掃描圖像多為冷結(jié)節(jié)和涼結(jié)

24、節(jié)，很少溫結(jié)節(jié)，熱結(jié)節(jié)罕見。第37頁/共45頁 謝 謝第38頁/共45頁人有了知識，就會具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀，古人說“書中自有黃金屋?！蓖ㄟ^閱讀科技書籍，我們能豐富知識，培養(yǎng)邏輯思維能力；通過閱讀文學作品，我們能提高文學鑒賞水平，培養(yǎng)文學情趣；通過閱讀報刊，我們能增長見識，擴大自己的知識面。有許多書籍還能培養(yǎng)我們的道德情操，給我們巨大的精神力量，鼓舞我們前進。第39頁/共45頁第40頁/共45頁分 類1. 乳頭狀腺癌(Papillary Adenocarcinoma) 最常見的類型2. 濾泡性腺癌(Follicular Adenocarcinoma) 次常見的類型3. 髓樣癌(Medullary Carcinoma) 甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）發(fā)生的癌，惡性度較高4.