九核苷酸代謝

1、核苷酸的功能核苷酸的功能1 1、核酸合成的原料（、核酸合成的原料（最主要最主要）2 2、體內(nèi)能量的利用形式：、體內(nèi)能量的利用形式： ATPATP是細(xì)胞的主要能量形式；是細(xì)胞的主要能量形式；GTPGTP也可提供能量也可提供能量3 3、參與代謝和生理調(diào)節(jié)：、參與代謝和生理調(diào)節(jié)： ATP/ADP/AMP, ATP/ADP/AMP, 第二信使第二信使cAMPcAMP、cGMPcGMP4 4、組成輔酶、組成輔酶: :如如腺苷酸腺苷酸CoACoA、FADFAD、 NADNAD+ +、NADPNADP+ +5 5、活化中間代謝產(chǎn)物：、活化中間代謝產(chǎn)物：UDP-UDP-葡萄糖葡萄糖糖原合成糖原合成 CDP-C

2、DP-二脂酰甘油二脂酰甘油磷脂合成磷脂合成 第1頁(yè)/共42頁(yè)第一節(jié)第一節(jié) 核酸的酶促降解核酸的酶促降解核核酸酸酶酶的的分分類類作用于核酸磷酸二酯鍵的酶稱為核酸酶作用于核酸磷酸二酯鍵的酶稱為核酸酶第2頁(yè)/共42頁(yè)核酸核酸核酸酶核酸酶單核苷酸單核苷酸磷酸單脂酶磷酸單脂酶核苷核苷嘧啶（嘌呤）嘧啶（嘌呤）核糖核糖(脫氧核糖脫氧核糖)核苷酶核苷酶核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶嘧啶（嘌呤）嘧啶（嘌呤）核糖核糖-1-磷酸磷酸脫氧核糖脫氧核糖-1-磷酸磷酸核糖核糖-5-磷酸磷酸磷酸戊糖途徑磷酸戊糖途徑醛縮酶醛縮酶乙醛乙醛甘油醛甘油醛-3-磷酸磷酸第3頁(yè)/共42頁(yè)第二節(jié)第二節(jié) 嘌呤和嘧啶的分解嘌呤和嘧啶的分解一、嘌呤

3、的分解一、嘌呤的分解人體內(nèi)嘌呤分解代謝特點(diǎn)人體內(nèi)嘌呤分解代謝特點(diǎn): :1 1、氧化降解，環(huán)不打破、氧化降解，環(huán)不打破; ;2 2、最終產(chǎn)物、最終產(chǎn)物: :尿酸尿酸; ;3 3、嘌呤代謝障礙、嘌呤代謝障礙: : 痛風(fēng)癥痛風(fēng)癥第4頁(yè)/共42頁(yè)嘌呤的分解第5頁(yè)/共42頁(yè)第6頁(yè)/共42頁(yè)嘌呤代謝的終產(chǎn)物嘌呤代謝的終產(chǎn)物尿酸尿酸靈長(zhǎng)類，鳥類、爬蟲類、軟體動(dòng)物、靈長(zhǎng)類，鳥類、爬蟲類、軟體動(dòng)物、海鞘類、昆蟲海鞘類、昆蟲尿囊素尿囊素哺乳動(dòng)物（靈長(zhǎng)類除外）、腹足類哺乳動(dòng)物（靈長(zhǎng)類除外）、腹足類尿囊酸尿囊酸硬骨魚硬骨魚尿素尿素大多數(shù)魚類、兩棲類、淡水瓣鰓類大多數(shù)魚類、兩棲類、淡水瓣鰓類氨氨甲殼類、咸水瓣鰓類甲殼類

4、、咸水瓣鰓類第7頁(yè)/共42頁(yè)二、嘧啶的分解二、嘧啶的分解嘧啶分解代謝特點(diǎn)嘧啶分解代謝特點(diǎn)1 1、還原降解，環(huán)被打破、還原降解，環(huán)被打破2 2、終產(chǎn)物、終產(chǎn)物: NH: NH3 3 、COCO2 2 、-丙氨酸、丙氨酸、 -氨基異丁酸氨基異丁酸第8頁(yè)/共42頁(yè)嘧啶的分解第9頁(yè)/共42頁(yè)第三節(jié)第三節(jié) 核苷酸的生物合成核苷酸的生物合成一、核苷酸生物合成的基本途徑一、核苷酸生物合成的基本途徑 1. 1. 從頭合成途徑主要是肝組織從頭合成途徑主要是肝組織 以核糖磷酸、氨基酸、一碳單位及以核糖磷酸、氨基酸、一碳單位及CO2等簡(jiǎn)等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)一系列酶促反應(yīng)合成核苷單物質(zhì)為原料，經(jīng)一系列酶促反應(yīng)合成核苷

5、酸酸 2. 2. 補(bǔ)救途徑腦、骨髓等補(bǔ)救途徑腦、骨髓等 利用體內(nèi)游離的堿基或核苷合成核苷酸利用體內(nèi)游離的堿基或核苷合成核苷酸第10頁(yè)/共42頁(yè)甲酸甲酸天冬氨酸天冬氨酸甲酸甲酸甘氨酸甘氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺 嘌呤環(huán)上原子的來(lái)源嘌呤環(huán)上原子的來(lái)源二、嘌呤核苷酸的從頭合成二、嘌呤核苷酸的從頭合成第11頁(yè)/共42頁(yè)嘌呤環(huán)原子來(lái)源：Asp、Gln、 Gly、甲酸、CO2 合成部位：胞液特點(diǎn)： 嘌呤最初不是以游離堿基的形式合成，而是從5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP) 開始，經(jīng)一系列酶促反應(yīng)，先生成次黃嘌呤核苷酸(肌苷酸, IMP)，然后再轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP和GMP。 嘌呤的各個(gè)原子是在PRPP的C1上逐漸加上

6、去的（由Asp、Gln、 Gly、甲酸、CO2 提供N和C）。第12頁(yè)/共42頁(yè)HNNNNOR- 5-PPRPP(PRA)( IMP )R-5-PATP AMPPRPP合成酶Gln Glu酰胺轉(zhuǎn)移酶5-磷酸核糖胺9 步反應(yīng)次黃嘌呤核苷酸(1) IMP的合成的合成1. IMP的合成的合成第13頁(yè)/共42頁(yè)HHOOOHHHOHCH2OPPOPHHCH2OOOHHHOHOHPAMPATPMg2+PPiOOHHHOHHNH2HCH2OPGln酰胺轉(zhuǎn)移酶5-磷酸核糖1-焦磷酸 （PRPP）5-磷酸核糖(R-5-P)PRPP合成酶5-磷酸核糖胺Glu第14頁(yè)/共42頁(yè)HOH2NCCCNCHNOR-5-PH

7、2NCHCNCHNR-5-PCH2CNHCHHNR-5-PHNOCH2CNHCHHNR-5-POOCO2H2OATPOOHHHOHHHN HCH2OCOH2CNH2POHCOH2CNH2FH4ATPOOHHHOHHNH2HCH2OPATPGlnGlu5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸（CAIR）5-氨基咪唑核苷酸（AIR）甲酰甘氨咪核苷酸（FGAM）甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）羧化酶甘氨酰胺核苷酸（GAR）Gly轉(zhuǎn)甲?；窤DP+PiGAR合成酶PRAN10-CHO FH4FGAM合成酶AIR合成酶第15頁(yè)/共42頁(yè)HNHCNCCCNCHNOR-5-PH2NHCNHCCCNCHNOR-5-POH2

8、NH2NCCCNCHNOR-5-PH2OFH4NHH2NCCCNCHNOR-5-PHCCH2COOHCOOHHOH2NCCCNCHNOR-5-PH2OATPIMP 5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸（FAICAR）5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸 （AICAR）環(huán)水解酶轉(zhuǎn)甲酰基酶N10-CHO FH45-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸)甲酰胺核苷酸 (SAICAR)延胡索酸裂解酶5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸（CAIR）Asp合成酶第16頁(yè)/共42頁(yè)IMP的生物合成第17頁(yè)/共42頁(yè) 在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤環(huán)；在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤環(huán)； PRPPPRPP是重要的中間代謝物，它不僅參與嘌呤

9、核苷酸的從頭合成，而且參與嘧啶是重要的中間代謝物，它不僅參與嘌呤核苷酸的從頭合成，而且參與嘧啶核苷酸的從頭合成及兩類核苷酸的補(bǔ)救合成。是核苷酸的從頭合成及兩類核苷酸的補(bǔ)救合成。是5-5-磷酸核糖的活性供體；磷酸核糖的活性供體； PRPPPRPP合成酶和酰胺轉(zhuǎn)移酶為合成酶和酰胺轉(zhuǎn)移酶為關(guān)鍵酶關(guān)鍵酶。第18頁(yè)/共42頁(yè)2、AMP和GMP的合成HNNNNNHCHHOOCCH2COOHHNNHNNOOHNNHNNOHNNNNNH2HNNNNH2NOIMPXMPH2OGlnGluATPAMPGTPAspNADH + H+腺苷酸代琥珀酸（AMPS）AMPS 裂解酶延胡索酸GMP 合成酶NAD+ + H2O

10、R-5-PR-5-PR-5-PR-5-PGMPR-5-PAMPS合成酶IMP脫氫酶第19頁(yè)/共42頁(yè)三、嘧啶核苷酸的合成三、嘧啶核苷酸的合成N3C2N1C6C5C4天冬氨酸天冬氨酸=o=o嘧啶環(huán)原子的來(lái)源嘧啶環(huán)原子的來(lái)源NH3CO2第20頁(yè)/共42頁(yè)嘧啶環(huán)原子來(lái)源：嘧啶環(huán)原子來(lái)源：NH3、CO2、Asp特點(diǎn)：特點(diǎn)： 先利用小分子化合物形成嘧啶環(huán)，先利用小分子化合物形成嘧啶環(huán)，再與核糖磷酸（再與核糖磷酸（PRPP提供）結(jié)合成提供）結(jié)合成乳清酸，然后生成乳清酸，然后生成UMP。其他嘧啶核。其他嘧啶核苷酸由尿苷酸轉(zhuǎn)變而成。苷酸由尿苷酸轉(zhuǎn)變而成。 第21頁(yè)/共42頁(yè)1. 從頭合成途徑從頭合成途徑1、尿

11、嘧啶核苷酸的合成、尿嘧啶核苷酸的合成氨甲酰磷酸合成酶2ATP2ADP+PiGluGlnHCO3-+(CPS-)氨甲酰磷酸COPO3H2H2NO+第22頁(yè)/共42頁(yè)CPS CPS 分布分布 線粒體線粒體 (肝肝) 胞液胞液 (所有細(xì)胞所有細(xì)胞) 氮源氮源 NH3 Gln 變構(gòu)激活劑變構(gòu)激活劑 AGA 無(wú)無(wú) 變構(gòu)抑制劑變構(gòu)抑制劑無(wú)無(wú)UMP功能功能 尿素合成尿素合成 嘧啶合成嘧啶合成 氨甲酰磷酸合成酶氨甲酰磷酸合成酶和和 的區(qū)別的區(qū)別 AGA: N-乙酰谷氨酸第23頁(yè)/共42頁(yè) HNNOOHNNOOCOOHHNNHOOCOOHHNCNHCCH2COOCOOHHNH2CNHCCH2COOCOOHHHO

12、NH2CH2NCCH2COOCOOHHHOOP氨氨甲甲酰酰磷磷酸酸氨氨甲甲酰酰天天冬冬氨氨酸酸H2O二二氫氫乳乳清清酸酸酶酶NAD+NADH+H+PRPPPPiCO2 UMPPiR-5-PR-5-P天天冬冬氨氨酸酸氨氨甲甲酰酰轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移酶酶Asp二二氫氫乳乳清清酸酸脫脫氫氫酶酶 UTP磷磷酸酸核核糖糖轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移酶酶脫脫羧羧酶酶乳乳清清酸酸核核苷苷酸酸乳乳清清酸酸二二氫氫乳乳清清酸酸第24頁(yè)/共42頁(yè)2、CTP的合成的合成 是在三磷酸水平上進(jìn)行的。是在三磷酸水平上進(jìn)行的。UTPCTPGln + ATPGlu + ADP + PiCTP NNNH2OR5 PPPHNNOOR5 PPP第25頁(yè)/共42頁(yè)

13、3、dTMP或或TMP的生成的生成是在一磷酸水平上進(jìn)行的。是在一磷酸水平上進(jìn)行的。dUMPdUDPdCMPdTMPH2OPiH2ONH3NADPHNADP+thymidylate synthaseHNNOOR 5 PdCH3reductaseHNNOOR 5 Pd+ H+FH2第26頁(yè)/共42頁(yè)四、核苷酸轉(zhuǎn)化成核苷三磷酸四、核苷酸轉(zhuǎn)化成核苷三磷酸（d）NMP + ATP （d）NDP +ADP（d）NDP + ATP （d）NTP + ADP核苷單磷酸激酶核苷單磷酸激酶核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶核苷單磷酸激酶對(duì)堿基專一，對(duì)戊糖無(wú)特殊要求核苷單磷酸激酶對(duì)堿基專一，對(duì)戊糖無(wú)特殊要求核苷二磷酸激酶

14、對(duì)堿基、戊糖均無(wú)特殊要求核苷二磷酸激酶對(duì)堿基、戊糖均無(wú)特殊要求第27頁(yè)/共42頁(yè)五、脫氧五、脫氧( (核糖核糖) )核苷酸的合成核苷酸的合成 生物體內(nèi)的脫氧核糖核苷酸由核糖核生物體內(nèi)的脫氧核糖核苷酸由核糖核苷酸還原而成。苷酸還原而成。 通常，核糖核苷酸是在核苷二磷酸的通常，核糖核苷酸是在核苷二磷酸的水平上被還原而生成脫氧核糖核苷酸的。水平上被還原而生成脫氧核糖核苷酸的。第28頁(yè)/共42頁(yè)核糖核苷酸的還原反應(yīng)NADP+NADPH+H+硫氧還蛋硫氧還蛋白還原酶白還原酶FAD核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶（B12）ATP 、Mg2+硫氧還蛋白硫氧還蛋白（還原型）（還原型）SHSH硫氧還蛋白硫氧還蛋

15、白（氧化型）（氧化型）SSOP-P-CH2BOHOH核糖核苷二磷酸核糖核苷二磷酸OP-P-CH2BOHH+ H2O脫氧核糖核苷二磷酸脫氧核糖核苷二磷酸第29頁(yè)/共42頁(yè)六、脫氧胸腺苷酸的合成-dUMP甲基化而成 胸腺嘧啶核苷酸合成酶胸腺嘧啶核苷酸合成酶NADPH + H+ + SerNADP+ + Gly N5,N10 CH2-FH4 FH2二氫葉酸二氫葉酸還原酶還原酶SerSer羥甲基羥甲基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶ONHNOdR-PCH3ONHN OdR-PdUMPdTMP第30頁(yè)/共42頁(yè)UMPUDP dUDPUTP dUMPCTP TMP核苷核苷二磷酸還原酶二磷酸還原酶TMP合成酶合成酶 甲基化甲基

16、化ATPATPATPGlnMg+CTPCTP合成酶合成酶磷酸磷酸激酶激酶dCMP 脫氨基脫氨基第31頁(yè)/共42頁(yè)七、核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)七、核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié) 1. 1. 嘌呤核苷酸合成的調(diào)節(jié)嘌呤核苷酸合成的調(diào)節(jié) 2. 2. 嘧啶核苷酸合成的調(diào)節(jié)嘧啶核苷酸合成的調(diào)節(jié)第32頁(yè)/共42頁(yè)1. 嘌呤核苷酸合成的調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)第33頁(yè)/共42頁(yè) 即滿足機(jī)體需要，又不至于浪費(fèi)；即滿足機(jī)體需要，又不至于浪費(fèi)； 維持ATP與GTP濃度的平衡。第34頁(yè)/共42頁(yè)2. 嘧啶核苷酸合成的調(diào)節(jié)氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸氨基甲酰天冬氨酸UMPATP + CO2 + GlnPRPPUTPCTPATP

17、+ R-5-P嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸哺乳動(dòng)物細(xì)菌第35頁(yè)/共42頁(yè)八、核苷酸從頭合成的抗代謝物 抗代謝物即代謝抑制物（劑），都是與代謝物在結(jié)構(gòu)上的類似物。它們?cè)诖x反應(yīng)中跟正常的代謝物相拮抗，以減少正常代謝物參加反應(yīng)的機(jī)會(huì)，從而影響正常代謝。 核苷酸從頭合成的抗代謝物以競(jìng)爭(zhēng)性抑制或“以假亂真”方式干擾或 阻斷核苷酸的合成代謝,進(jìn)而阻止核酸及蛋白質(zhì)的生物合成，因此具有抗腫瘤作用。第36頁(yè)/共42頁(yè)1.1.嘌呤類似物嘌呤類似物 6-巰基嘌呤巰基嘌呤(6MP)、6-巰基鳥嘌呤、巰基鳥嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤氮雜鳥嘌呤 其中其中, 6MP臨床應(yīng)用較多。其化學(xué)結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤相臨床應(yīng)用較多。其化學(xué)結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤

18、相似似,并可在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成并可在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成6MP核苷酸，因而可抑制核苷酸，因而可抑制IMP轉(zhuǎn)變轉(zhuǎn)變?yōu)闉锳MP及及GMP；可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制影響次黃嘌呤；可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制影響次黃嘌呤-鳥嘌鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)而阻止補(bǔ)救合成途徑；還可而阻止補(bǔ)救合成途徑；還可反饋抑制反饋抑制PRPP酰基轉(zhuǎn)移酶而阻斷從頭合成途徑。?；D(zhuǎn)移酶而阻斷從頭合成途徑。NNNNHHHSHNNNNHHHO次黃嘌呤次黃嘌呤6-巰基嘌呤巰基嘌呤第37頁(yè)/共42頁(yè)2.2.谷氨酰胺和天冬氨酸類似物谷氨酰胺和天冬氨酸類似物 重氮雜絲氨酸、重氮雜絲氨酸、6-6-重氮重氮-5-5-氧正亮氨酸氧正亮氨酸 其結(jié)構(gòu)與谷氨酰

19、胺相似其結(jié)構(gòu)與谷氨酰胺相似, ,可干擾谷氨酰胺在嘌呤核苷可干擾谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用而抑制其合成。酸合成中的作用而抑制其合成。天冬氨酸類似物羽田殺菌素，能強(qiáng)烈抑制腺天冬氨酸類似物羽田殺菌素，能強(qiáng)烈抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性。苷酸琥珀酸合成酶的活性。 HOC-NOH-CH2-COOH第38頁(yè)/共42頁(yè)3.3.葉酸類似物葉酸類似物 氨基蝶呤、氨甲蝶呤氨基蝶呤、氨甲蝶呤(MTX)等等 競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶,使葉酸不能還使葉酸不能還原成二氫葉酸及四氫葉酸。嘌呤分子中來(lái)自一碳原成二氫葉酸及四氫葉酸。嘌呤分子中來(lái)自一碳單位的單位的C2、8得不到供應(yīng)而抑制其合成。得不到供應(yīng)而抑制其合成。第39頁(yè)/共42頁(yè)4.4.嘧啶類似物嘧啶類似物 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶5.5.核苷類似物核苷類似物 阿糖胞苷阿糖胞苷 環(huán)胞苷環(huán)胞苷第40頁(yè)/共42頁(yè)九、核苷酸的補(bǔ)救合成九、核苷酸的補(bǔ)救合成 1. 嘌呤核苷酸合成的補(bǔ)救途徑嘌呤核苷酸合成的補(bǔ)救途徑 2. 嘧啶核苷酸合成的補(bǔ)救途徑嘧啶核苷酸合成的補(bǔ)救途徑總結(jié)：總結(jié)： 核苷酸生物合成與核酸生物合成的關(guān)系核苷酸生物合成與核酸生物合成的關(guān)系第41頁(yè)/共42頁(yè)第42頁(yè)/共42頁(yè)第一節(jié)第一節(jié) 核酸的酶促降解核酸的酶促降解核核酸酸酶酶的的分分類類作用于核酸磷酸二酯鍵的酶稱為核酸