微生物藥物學-第3章-微生物資源與微生物新藥發(fā)現

1、第一節(jié)第一節(jié) 稀有放線菌是產生微生物新藥的重稀有放線菌是產生微生物新藥的重 要源泉要源泉第二節(jié)第二節(jié) 黏細菌是一類值得關注的微生物新黏細菌是一類值得關注的微生物新 資源資源第三節(jié)第三節(jié) 從植物內生菌中篩選微生物新藥從植物內生菌中篩選微生物新藥第四節(jié)第四節(jié) 從海洋微生物中篩選微生物新藥從海洋微生物中篩選微生物新藥第一節(jié)第一節(jié) 稀有放線菌是產生微生物稀有放線菌是產生微生物 新藥的重要源泉新藥的重要源泉所謂的稀有放線菌所謂的稀有放線菌（rare actinomycetes)即為除鏈霉菌即為除鏈霉菌屬外的其它屬的放線菌。屬外的其它屬的放線菌。 稀有放線菌是產生微生物稀有放線菌是產生微生物新藥的重要源泉

2、新藥的重要源泉到到1974年止，放線菌來源的抗生素幾乎都是年止，放線菌來源的抗生素幾乎都是由鏈霉菌屬產生的（約占由鏈霉菌屬產生的（約占2000種抗生素中的種抗生素中的95%）。但在隨后）。但在隨后6年的報導中，由放線菌產年的報導中，由放線菌產生的僅占生的僅占25%。事實證明，稀有放線菌是發(fā)。事實證明，稀有放線菌是發(fā)現新抗生素的極好來源，且它們產生各種不同現新抗生素的極好來源，且它們產生各種不同抗生素的能力不亞于鏈霉菌屬。同樣，細菌和抗生素的能力不亞于鏈霉菌屬。同樣，細菌和霉菌也仍是產生新的生理活性物質的源泉，特霉菌也仍是產生新的生理活性物質的源泉，特別是近年來從霉菌的代謝產物中發(fā)現新的生理別是

3、近年來從霉菌的代謝產物中發(fā)現新的生理活性物質的數目正在不斷增加?；钚晕镔|的數目正在不斷增加。 小單孢菌能產生獨特化學結構的小單孢菌能產生獨特化學結構的生物活性物質生物活性物質能產生獨特化學結構的生物活性物質。近年來能產生獨特化學結構的生物活性物質。近年來從小單孢菌中發(fā)現了引人注目的結構新穎的烯從小單孢菌中發(fā)現了引人注目的結構新穎的烯二炔類抗腫瘤抗生素二炔類抗腫瘤抗生素calicheamicin1（結構（結構如圖所示），由棘孢小單孢菌如圖所示），由棘孢小單孢菌.echinosporaspcalichensis所產生，與腫所產生，與腫瘤細胞作用時瘤細胞作用時,分子中烯二炔部分起分子中烯二炔部分起“

4、分子核分子核彈頭彈頭”作用，三巰基部分起作用，三巰基部分起“扳機扳機”作用，寡作用，寡糖部分起糖部分起“識別識別”作用，能選擇性地結合并切作用，能選擇性地結合并切除雙鏈中的特定片段，如、除雙鏈中的特定片段，如、和。和。 Calicheamicin1的化學結構的化學結構 小單孢菌能產生獨特化學結構的小單孢菌能產生獨特化學結構的生物活性物質生物活性物質碳黑小單孢菌碳黑小單孢菌.carbonacea產生強效的抗耐甲氧西產生強效的抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（林金黃色葡萄球菌（MRSA）的寡糖類抗生素）的寡糖類抗生素ziracin(如圖如圖3 所示所示)。它對甲氧西林和萬古霉素耐。它對甲氧西林和萬古霉素

5、耐藥菌作用很強。對甲氧西林敏感和耐藥的肺炎鏈球菌藥菌作用很強。對甲氧西林敏感和耐藥的肺炎鏈球菌的為的為00320125/，對青霉素，對青霉素耐藥菌的為耐藥菌的為01258/，對萬古霉素，對萬古霉素敏感和耐藥菌的為敏感和耐藥菌的為0452/。50為為25/。靜注劑量。靜注劑量1/的血濃度的血濃度為為10/。雖已進入。雖已進入期臨床試驗，但沒有獲得期臨床試驗，但沒有獲得批準。除產生抗生素外，小單孢菌還產生許多批準。除產生抗生素外，小單孢菌還產生許多非抗生素的生物活性物質。非抗生素的生物活性物質。 Ziracin的化學結構的化學結構 游動放線菌游動放線菌(Actinoplane sp.)ATCC 3

6、076產生的抗細菌抗生素雷莫拉寧。產生的抗細菌抗生素雷莫拉寧。 黏細菌黏細菌一類值得關注的微生物新資源一類值得關注的微生物新資源Epothilons是由粘細菌纖維束菌是由粘細菌纖維束菌(Sorangium cellosum)產生的新型細產生的新型細胞毒化合物。它是一種新的胞毒化合物。它是一種新的16元環(huán)多酮元環(huán)多酮大環(huán)內酯大環(huán)內酯,含有一個噻唑基和環(huán)上的一個含有一個噻唑基和環(huán)上的一個環(huán)氧結構環(huán)氧結構(結構如圖所示結構如圖所示)。該菌產生。該菌產生和兩種主要組分、四種次要組和兩種主要組分、四種次要組分以及分以及36種極微量成分。種極微量成分。Epothilons的化學結構的化學結構 從植物內生菌

7、中篩選微生物新藥從植物內生菌中篩選微生物新藥 要利用植物內生菌這一資源豐富的寶庫，首先要利用植物內生菌這一資源豐富的寶庫，首先要將內生菌從植物中有效地分離出來，然后應要將內生菌從植物中有效地分離出來，然后應用分離色譜層析等生物分析方法從內生菌培養(yǎng)用分離色譜層析等生物分析方法從內生菌培養(yǎng)物濾液中分離并鑒定出令人感興趣的生物活性物濾液中分離并鑒定出令人感興趣的生物活性物質，如：紫杉醇、物質，如：紫杉醇、cryptocin、oocyclin、isopestacin、pseudomycin和和ambuic acid等。本文主要闡述了植物內生菌分離的一般規(guī)等。本文主要闡述了植物內生菌分離的一般規(guī)則，其生

8、物活性代謝產物的最新研究進展，以則，其生物活性代謝產物的最新研究進展，以期讀者對植物內生菌的重要性有更深刻的認識。期讀者對植物內生菌的重要性有更深刻的認識。 天然藥物的篩選已成為現今的一個研究熱點，植物是天然藥物的主要來源之一。生活在植物組織中的植物內生菌，由于其與植物的關系密切，同時其產生的豐富多樣的次生代謝產物具有多種生物活性，因此從中發(fā)現新的有意義的化合物的潛力相當大，其作為新的治療藥物或前體藥物的潛在來源已經引起人們的廣泛重視。 1898年 Vogl從黑麥草的種子中首次分離出第一株內生真菌。 但在此后的70年間，內生菌的研究進展緩慢；直到70年代，Bacon等人發(fā)現高羊茅中的內生真菌和

9、毒素的產生有關， 從此以后植物內生菌的研究在國際范圍內引起了廣泛的重視。目前較常用的寬泛實用性概念： 植物內生菌是指那些在其生活史的一定階段或全部階段生活于健康植物的各種組織和器官內部的真菌和細菌，被感染的宿主植物（至少是暫時）不表現出外在病癥， 可通過組織學方法或從嚴格表面消毒的植物組織中分離或從植物組織內直接擴增出微生物DNA的方法來證明其內生。即我們可以把植物內生菌理解為植物組織內的正常菌群，它們不僅包括了互惠共利的和中性的內共生微生物，也包括了那些潛伏的宿主體內的病原微生物。1.宿主植物種類多樣性2.內生菌自身種類多樣性3.內生菌在植物組織中分布多樣性 內生菌普遍存在于目前已研究過的各

10、種陸生及水生植物中。目前全世界至少已在80個屬290多種禾本科植物中發(fā)現有內生真菌。自20世紀70年代后期， 內生菌在一些重要的經濟林木如針葉類的各種冷杉、云衫、紅杉、紫杉、松柏等以及闊葉的桉樹、櫟樹、樺樹、榿木等植物樹皮、枝葉中相繼被發(fā)現并得到了廣泛的研究。進而在多種灌木、草本植物以及栽培作物、果樹甚至藻類、苔蘚和蕨類植物中也發(fā)現了內生菌。 對于一種植物而言，從中可分離到的內生真菌和細菌通常為數種至數十種，有的甚至多達數百種。在熱帶雨林植物中，內生菌的多樣性更為突出。 例如：Anorld等人最近分析了巴拿馬中部雨林中兩種植物葉子中的內生菌，結果發(fā)現分離自83片健康葉子上的內生菌可多達418個

11、形態(tài)學種子囊孢子類：核菌綱 盤菌綱 腔菌綱廣泛分布的種屬：半殼霉屬 擬隱孢霉屬 擬莖點霉屬 葉點霉屬大多數為土壤微生物類群： 假單孢菌屬 芽孢桿菌屬 腸桿菌屬 土壤桿菌屬 內生真菌的菌絲生長于植物組織的細胞間，分布于葉鞘、種子、花、莖、葉片和根。其中葉鞘和種子的菌絲含量最多而葉片和根的含量極微。1.促進宿主植物的生長2.增強宿主植物的抗逆性3.產生具有生理活性的代謝產物 1.內生菌能產生IAA等植物生長激素2.內生菌增強宿主植物對氮、磷等營養(yǎng)元素的吸收 如：禾本科農作物上的內生細菌具有很強的固氮能力。感染內生真菌的牧草對氮、磷的攝取能力也有所提高。 感染內生菌的宿主植物對環(huán)境具有很強的抗逆性，

12、如抗干旱、抗病原細菌和真菌、抗線蟲、阻抑昆蟲和食草動物的采食等。 在內生菌中，有對宿主植物體內某些活性成分的形成有重要影響者，也有產生和宿主植物相同或相似的生理活性成分。五、植物內生菌產生的生理活性物質1.抗生素類物質2.抗腫瘤活性物質3.植物生長調節(jié)物質4.殺昆蟲物質5.其他類型的活性產物 隨著細菌耐藥性的出現激發(fā)了人們尋求更多更好的抗菌素；同時，由于艾滋病和器官移植引起的真菌感染人數不斷增加，對于高效抗真菌制劑的需求也不斷增強；加之目前治療原生動物寄生感染藥物的匱乏，尋找更新更有效的治療藥物來解決這些問題已迫在眉睫。以往，抗生素的主要來源是土壤微生物。而今，植物內生菌這一多樣性十分豐富卻尚

13、未開發(fā)的微生物類群看來是一巨大資源 刺盤孢屬內生菌Colletotrichum gloeosporicoides產生的Colletotric acidHOOMeOOHOHOOOOH抗微生物活性內生菌Colletotrichum sp產生的NCOOHH1OCOCH3OHHHHO2OCOCH2C6H5OHHHHO36-isopenylindole-3-carboxylic acid3,5-dihydroxy-6-acetoxy-ergosta-7,22-diene 3,5-dihydroxy-6-phenylacety-loxy-ergosta-7,22-diene 抗微生物活性，對人畜和植物病原

14、真菌和細菌有良好抑制作用內生真菌Cryptosporiopsis cf. quercina產生的新型環(huán)肽抗生素cryptocandinOHNHOHNOHNHNH(CH2)14OHHNNNHOHN2OOOOOOOOOHHO4,3-Dihydroxy-homotryosine4-Hydroxy-prolineThreoninePalmitic acid4,5-Dihydroxy ornithine3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-proline對癬菌及白色念珠菌等人類病原真菌具有強烈抑殺作用其MIC與臨床應用的抗真菌藥amphotericin B相當，具有良好開發(fā)前景內生真菌Cr

15、yptosporiopsis cf. quercina產生的酰胺類生物堿cryptocinCH3CH3OOOCH3HCH3HCH3HOH對稻瘟病菌及其他多種植物病原真菌具有很強的抑殺作用內生菌Cytonaema sp.產生的Cytonic Acid A (1) 和 Cytonic Acid B (2)OHOOHOOHOHOOOHO1OHOOHOOHOHOOOHO2抑制人細胞肥大病毒組裝鐮孢霉屬內生真菌Fusarium sp. CR377產生的一種新型的酮內酯（pentaketide）化合物OC H3H3COHC H2OOC H3對白色念珠菌有較強活性內生真菌Fungus CR115產生的一個二

16、萜化合物Guanacastepene AOOH3CCH3HOOHH3CCH3H3CO對多種革蘭氏陽性和陰性細菌和白色念珠菌有活性內生菌Geniculosporium sp.產生的Geniculol (1) 和 Cytochalsin F (2)OOOOHH3CHH3COHCH3HO1HNHHOHOOOHO2殺藻劑內生真菌Pestalotiopsis jesteri產生的新的環(huán)己烯酮環(huán)氧化合物JesteroneOHOHOHHHH對引起大多數植物致病的致病真菌有選擇性活性內生菌Pestalotiopsis microspora產生的Ambuic acidH3CHHOHOHHOHHHOHHHCH3C

17、OOH抗真菌劑內生菌Phoma sp. NRRL 2 5697產生的5種新的化合物Pginadecakubs A-D (1-4) & Pginaoebtebibe A (5)具有抗革蘭氏陽性菌活性R1OOHOR21 R1=R2=H2 R1=OH; R2=Ac4 R1=OH; R2=HOOHOR2O3OOHOH5擬點霉屬內生菌Phomopsis sp.產生的Phomoxanthones A (1) & B (2)是兩個新的氧雜蒽酮二聚體OOO HOO HO A cC H3A c OO A cO HO HOO A c1OOHOOHOOAcCH3OAcOHOHOOAcCH3AcO具有

18、顯著的抗瘧疾和抗結核活性 分離自錫蘭桂小枝的內生菌Muscodor，其所釋放的揮發(fā)性物質（醇，酯，酮，酸和脂）對人及植物的致病真菌和細菌有很強的殺傷性 。 分離自歐洲紫杉（Taxus baccata）的內生真菌Acremonium sp.產生的白灰制菌素A具有抗真菌活性。 分離自歐洲杜松（Juniperus communis）的內生真菌Hormonema，從其發(fā)酵液中分離出一種新的三萜糖苷對念珠菌屬和曲霉屬的真菌具有很強的活性 1） 紫杉醇（Taxol） 紫杉醇是一種以極低含量存在于各種紫杉屬植物樹皮和樹葉中的萜類化合物，臨床上是治療乳腺癌、子宮癌和卵巢癌的良效藥物，自1992年投入市場以來，

19、取得了臨床療效和市場效應的極大成功。TaxolNHOOOOHOOHOHOOHOOO 1993年美國學者Stierle等人首次從短葉紫杉（Taxus brevifolia）的樹皮中分離出一株內生的真菌新種Taxomyces andreanae，在培養(yǎng)液種能產生紫杉醇和其他紫杉烷類化合物。 至今已在短葉紫杉、喜馬拉雅紅豆衫、歐洲紅豆衫、南方紅豆衫、云南紅豆衫、落羽衫、榧樹中分離到了許多種能產生紫杉醇的內生真菌和放線菌。其中內生真菌微孢擬盤多毛孢的紫杉醇產量已初步顯示出其商業(yè)潛力。Host plantsFungal entophytesFounder and yearTaxus brevifolia

20、Taxomyces andreanaeStierle et al., 1993Taxus wallichianaPhoma sp.Yang et al., 1994Taxus taxifoliaPestalotiopsis microsporaLee et al., 1995Taxus wallichianaPestalotiopsis microsporaStrobel et al., 1996Taxodium distichumPestalotiopsis microsporaLi et al., 1996Taxus brevifoliaPestalotiopsis spp.Pulici

21、et al., 1997Wolemia nobilisPestalatiopsis guepiniStrobel et al., 1997Torreya grandifoliaPericinia sp.Li et al., 1998Taxus wallachiaraSeimatoantlerium tepuienseBashyal et al., 1999Taxus maireiTubercularia sp.Wang et al., 2000Taxus wallichianaSporormia minimaTrichothecium sp.Shrestha et al., 2001一些能夠產

22、生紫杉醇類物質的植物內生菌及其植物宿主一些能夠產生紫杉醇類物質的植物內生菌及其植物宿主 這些發(fā)現為人類突破植物資源周期長、不可再生等限制，利用植物內生菌來工業(yè)化發(fā)酵生產重要植物藥物提供了新的思路。2）ras法呢基轉移酶抑制物 抑制法呢基蛋白轉移酶（FPTase）或ras法呢基轉移酶的化合物往往具有抗腫瘤活性。 A. Lingham RB等曾報道毛殼屬內生真菌Chaetomella acutisea產生的長鏈脂肪酸Chaetomellic acid A和B以及從一種小檗葉的某種內生真菌中發(fā)現的天然產物oreganic acid可選擇性抑制法尼基蛋白轉移酶（FPTase），具有抗癌活性。B. Is

23、hii T等報道，從Phoma sp.中分離得到的一種生物堿TAN1813可抑制鼠腦ras法尼基轉移酶，對各種人體腫瘤細胞的增殖也有抑制作用，并可引起NIH3T3/kras細胞形態(tài)的改變。此外，內生菌Coniothyrium sp.產生的醌類化合物對ras法呢基轉移酶也具有很高的抑制活性。3）植物黃酮類物質 植物中的一些黃酮類物質，如香豆素，異香豆素等，具有綜合的抗癌活性，在分離自加拿大Cirsium arvense的一個內生真菌Mycelia sterila的發(fā)酵液提取物中發(fā)現了新的異香豆素。從中國南海紅樹嫩葉分離出來的內生真菌No.2533，其發(fā)酵液提取物分離出2種新的異香豆素類化合物en

24、alin A和B，均具有抗癌活性。 從來源于傳統(tǒng)藥用植物雷公藤的內生真菌Rhinocladiella sp. 中發(fā)現了三種新生物堿，實驗結果表明它們對多種人腫瘤細胞有很強的抑制作用 此外，從Ficus microcarpa L的樹皮中分離到的一株未鑒定的內生菌的發(fā)酵液中分離到一種新的生物堿nomofungin，該化合物能干擾培養(yǎng)的哺乳類細胞微絲并且對于Lo Vo和KB細胞有輕微的毒性，是一種新型的微絲干擾劑 Brady SE等通過BIA法從一株內生真菌分離到具有抗癌活性的二蒽醌類化合物cytoskyrin A。 Huang Y等也使用MTT法從三種藥用植物中篩選具有抗癌活性的植物內生真菌。這些

25、結果表明植物內生真菌是新的抗癌藥物或前體的重要來源。如：Mcinroy等人從玉米、棉花上分離到具有促進植物生長的內生細菌。 從柑橘屬果樹中分離出來的Penicillium. Italicum也能產赤霉素（GA）。 在對5種從藥用植物中分離到的內生菌進行研究時發(fā)現，它們各自的發(fā)酵液中都含有至少一種植物激素：GA，IAA，ABS（Abscisic acid），Z（Zeatin），ZR（Zeatin riboside）,這些由內生真菌產生的植物激素是揭示內生真菌促進藥用植物生長機制的重要物質禾本科植物內生真菌能產生4大類即： 有機胺類（peramine） 吡咯里西啶類（loline） 吲哚二萜衍生物

26、類（lolitrem B） 麥角堿類（ergovaline） 多達十種的生物堿，這些生物堿具有抗病原菌，抗線蟲，增強植物他感作用等多種生物學活性，其中大多數對食草昆蟲乃至哺乳動物（牛、羊）具較強的毒性。從內生菌感染的一種草熟禾中分離到數個對蚊子幼蟲有毒性的黃酮類化合物。從云杉等針葉樹的內生真菌的次生代謝產物中，Findlay等人發(fā)現了一系列具抗蟲活性的物質。 雷公藤的內生真菌Fusarium subglutinans產生的2中二萜化合物subgutinol A和BHCH3CH3OHHHCH3CH3OCH3OHCH3O具有無細胞毒性的免疫抑制作用subgutinol A1.從各個層次上深入探討內

27、生菌寄主之間的相互作用，將有助于了解內生菌的生物學本質以及未知生態(tài)學作用2.從傳統(tǒng)藥用植物以及一下特殊環(huán)境中植物的內生菌代謝產物中尋找新型活性物質，將繼續(xù)是內生菌研究的主流3.分子生物學手段將在內生菌研究的各個方面發(fā)揮重要作用 植物內生菌的生境特殊性決定了其既有理論研究的廣度和深度，又有多方面的應用潛力，是個潛力巨大，尚待開發(fā)的微生物新資源。第四節(jié)第四節(jié) 從海洋微生物中篩選微生物新藥從海洋微生物中篩選微生物新藥一、研究背景和現狀研究背景和現狀二、海洋微生物的生活習性及其多樣性二、海洋微生物的生活習性及其多樣性三、海洋微生物活性成分的研究及藥物三、海洋微生物活性成分的研究及藥物 的開發(fā)的開發(fā)四、

28、海洋微生物藥物研究展望四、海洋微生物藥物研究展望 一、研究背景和現狀一、研究背景和現狀陸棲微生物的代謝產物，已成為像抗生素這樣生物活性物質的源泉。根據下列的理由，深信海洋微生物的代謝產物，也是希望之所在。 一、研究背景和現狀一、研究背景和現狀(1) 自然界里，微生物的種類和數量是明顯地隨著環(huán)境不同而改變。(2) 微生物代謝產物的生產，會受所使用的培養(yǎng)條件調節(jié)。 (3) 已經知道許許多多生物活性物質是通過次級代謝而產生的，也因此將同時產生小量其他的相關物質。如果引進更敏感的測定方法來檢測；更有效的的分離方法來純化；更精密的方法來分析，將能得到新生物活性化合物，即使其在發(fā)酵液里含量甚少。 一、研究

29、背景和現狀一、研究背景和現狀(4) 已經知道大多數生物活性化合物的產生是菌株已經知道大多數生物活性化合物的產生是菌株特異的，而不是分類學上種屬特異的。因此，可以特異的，而不是分類學上種屬特異的。因此，可以直接培養(yǎng)分離到的菌株以取得新生物活性化合物，直接培養(yǎng)分離到的菌株以取得新生物活性化合物，而無須先進行菌株分類。而無須先進行菌株分類。 (5) 要成功地發(fā)現新的生物活性物質，用于分離微要成功地發(fā)現新的生物活性物質，用于分離微生物菌株的樣品的采集是一個重要環(huán)節(jié)。近來，樣生物菌株的樣品的采集是一個重要環(huán)節(jié)。近來，樣品采集的設計已為發(fā)現新生物活性化合物作出了重品采集的設計已為發(fā)現新生物活性化合物作出了

30、重大貢獻。最近，已實現通過肉眼觀察，采集深海海大貢獻。最近，已實現通過肉眼觀察，采集深海海底的樣品。底的樣品。(6) 最近開發(fā)的在不減壓的情況下分離和培養(yǎng)嗜壓最近開發(fā)的在不減壓的情況下分離和培養(yǎng)嗜壓微生物的方法和設備，將對新微生物的生物活性產微生物的方法和設備，將對新微生物的生物活性產物的研究作出貢獻。物的研究作出貢獻。 二、海洋微生物的生活習性二、海洋微生物的生活習性及其多樣性及其多樣性 1、耐鹽性：一般地講，海洋細菌的鹽耐受性使最適宜生長于含2%4%的培養(yǎng)基。從放線菌來說，大多數海洋鏈霉菌比陸棲鏈霉菌有較廣的鹽而受性(1%7%NaCl)，盡管有一些對小于1%的NaCl仍敏感，和另一些能而受

31、大于7%NaCl。由此可見，某些鏈霉菌的先祖可能來自陸地。 二、海洋微生物的生活習性二、海洋微生物的生活習性及其多樣性及其多樣性2、耐壓性：、耐壓性：靜壓力是深海的很重要的環(huán)靜壓力是深海的很重要的環(huán)境參數。只有那些嗜壓和耐壓的細菌才境參數。只有那些嗜壓和耐壓的細菌才能在深海的高靜壓下生存。能在深海的高靜壓下生存。 二、海洋微生物的生活習性二、海洋微生物的生活習性及其多樣性及其多樣性3、寄生性：、寄生性：一些完全適應了海洋寄生、一些完全適應了海洋寄生、處于寄主體內微環(huán)境中的海洋微生物完處于寄主體內微環(huán)境中的海洋微生物完全可能發(fā)展了非鈉依賴的其它特性。全可能發(fā)展了非鈉依賴的其它特性。 海洋微生物的

32、種類海洋微生物的種類關于海洋微生物的種類，目前還無法做關于海洋微生物的種類，目前還無法做出準確的判斷。只知道海洋中的微生物出準確的判斷。只知道海洋中的微生物種類可能約為陸生微生物的種類可能約為陸生微生物的20倍以上。倍以上。其中的土著海洋微生物與外來微生物的其中的土著海洋微生物與外來微生物的比例同樣不清楚。比例同樣不清楚。 開發(fā)海洋微生物資源的意義開發(fā)海洋微生物資源的意義 海洋豐富的微生物資源為新藥發(fā)現提供了多樣的物種基礎，它的開發(fā)將使人類進一步認識自然； 新抗生素由于結構與作用機制可能有別于陸生來源的抗生素，將極大地克服目前的抗藥性，同時為新藥的合成提供新的“母核”； 微生物易于培養(yǎng)、發(fā)酵，

33、可無限再生而無需過度開采野生資源，經濟和社會價值較大。 三、海洋微生物活性成分的研究三、海洋微生物活性成分的研究及藥物的開發(fā)及藥物的開發(fā)1、抗生素類物質；、抗生素類物質；2、抗腫瘤類物質；、抗腫瘤類物質；3、其他生理活性物質；、其他生理活性物質；4、酶；、酶；5、毒素等。、毒素等。1985年以來日本從海洋微生物中發(fā)現的新抗生素年以來日本從海洋微生物中發(fā)現的新抗生素產生株產生株化合物化合物拮抗作用拮抗作用Alteromonas haloplanktisBisucaberin抗癌抗癌Alteromonas sp.Alteramide抗癌抗癌Bacillus cereusHomocereulide抗

34、癌抗癌Pelagiobacter sp.Pelagiomicins抗癌抗癌Streptomyces hygroscopicusHalichomycin抗癌抗癌Streptomyces sioyaensisAltemicidin抗癌抗癌StreptomyceteAburatubolactum C抗癌抗癌Aspergillus fumigatusFumiquinazolines抗癌抗癌Aspergillus fumigatusTryprostatins抗癌抗癌Gymnasella dankaliensisGymnastatins抗癌抗癌Gymnasella dankaliensisGymnaste

35、rones抗癌抗癌Leptosphaeria sp.Leptosins抗癌抗癌Pencillium fellutanumFellutamides抗癌抗癌Pencillium sp.Cummunesins抗癌抗癌Pencillium sp.Penochalasins抗癌抗癌Pencillium waksmaniiPyrenocines抗癌抗癌Periconia sp.Pericosines抗癌抗癌Phomopsis sp.Phomopsidin抗癌抗癌Trichoderma harzianumTrichodenones抗癌抗癌Alcaligenes faecalisB-1015抗菌抗菌Alter

36、omonas ravaThiomarinol抗菌抗菌PseudoalteromonasKorormicin抗菌抗菌Streptomyces sp.Urauchimycins抗菌抗菌Vibrio gazogenesMagnesidins抗菌抗菌Vibrio sp.Phenolic抗菌抗菌Vibrio sp.Trisindoline抗菌抗菌Corollospora pulchellaMelinecidins,gancidin抗菌抗菌Exophiala pisciphilaExophilin抗菌抗菌Alteromonas strain B-10-31Marinostatins酶抑制活性酶抑制活性美國

37、加利佛尼亞大學美國加利佛尼亞大學Scripps海洋學研究海洋學研究所，所，Fenical研究小組分離的新抗生素研究小組分離的新抗生素 產生株產生株化合物化合物拮抗作用拮抗作用ActinomyceteLagunapyrones抗癌抗癌Bacillus sp.Halobacillin抗癌抗癌Streptomyces sp.Octalacins抗癌抗癌ActinomyceteMarinone抗菌抗菌MaduromyceteMaduralide抗菌抗菌Streptomyces sp.Phenazines抗菌抗菌Aspergillus sp.Aspergillamides抗菌抗菌Aspergillus

38、versicolorSesquiterpene esters抗菌抗菌Fusarium sp.Neomangicols抗菌抗菌Unidentified G+ strainMacrolactins抗病毒抗病毒Scytalidium sp.Halovirs抗病毒抗病毒 由其它實驗室發(fā)現的新抗生素由其它實驗室發(fā)現的新抗生素產生株產生株化合物化合物拮抗作用拮抗作用Bacillus sp.Isocoumarin抗癌抗癌Micromonaspora sp.Thiocoraline抗癌抗癌LL-141352LL-141352抗癌抗癌Streptomyces sp.-indomycinone抗癌抗癌Strept

39、omyces sp. -indomycinone 抗癌抗癌Vibrio sp.Acyldepsipeptide抗癌抗癌Aspergillus nigerAsperazine抗癌抗癌Fungus strainSpiroxins抗癌抗癌Bacillus sp.Loloatins抗菌抗菌 Chromobacterium sp.Bromopyrroles抗菌抗菌PseudomonadQuinolinol抗菌抗菌Pseudomonas aeruginosaDiketopiperazine抗菌抗菌Pseudomonas bromoutilisPentabromopseudilin抗菌抗菌Pseudomonas fluorescensAndrimid,noiramides抗菌抗菌Pseudomonas sp.Massetolides抗菌抗菌Streptomyces sp.Bioxalomycins抗菌抗菌StreptomyceteWailupemycins抗菌抗菌Coniothyrium sp.Hydroxyphenyl抗菌抗菌Microsphaeropsis sp.Microsphaeropsisin抗菌抗菌Preussia aurantiacaAuranticins抗菌抗菌Unindent