細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(2014.11.27)

1、細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（ Cell Communication and Signal Transduction ）王偉章王偉章 博士博士/ /副教授副教授 基礎(chǔ)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)系生物化學(xué)與分子生物學(xué)系wei-wei-減肥靠什么？減肥靠什么？遠(yuǎn)動？遠(yuǎn)動？控制飲食？控制飲食？意志力？意志力？開開胃胃神神經(jīng)經(jīng)元元食食欲欲減減退退神神經(jīng)經(jīng)元元短期調(diào)節(jié)激素：短期調(diào)節(jié)激素：Ghrelin（增強(qiáng)食欲增強(qiáng)食欲），），PYY3-36（抑制食欲抑制食欲）長期調(diào)節(jié)激素：長期調(diào)節(jié)激素：Leptin和和Insulin（抑制食欲抑制食欲）（一）細(xì)胞通信的概念及類型（一）細(xì)胞通信的概念及類型n

2、 細(xì)胞通信（細(xì)胞通信（cell communication）：體內(nèi)一）：體內(nèi)一部分細(xì)胞（信號細(xì)胞）發(fā)出信號，另一部分細(xì)部分細(xì)胞（信號細(xì)胞）發(fā)出信號，另一部分細(xì)胞（靶細(xì)胞）接收信號并產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過程。胞（靶細(xì)胞）接收信號并產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過程。 “信號信號”生存生存分裂分裂分化分化凋亡凋亡（信號細(xì)胞）（信號細(xì)胞）（靶細(xì)胞）（靶細(xì)胞）“接收器接收器”（一）細(xì)胞通信的概念及類型（一）細(xì)胞通信的概念及類型細(xì)胞通訊的三種類型細(xì)胞通訊的三種類型n 化學(xué)信號通訊：一些細(xì)胞分泌化學(xué)物質(zhì)至化學(xué)信號通訊：一些細(xì)胞分泌化學(xué)物質(zhì)至細(xì)胞外（化學(xué)信號）作用于其它細(xì)胞（靶細(xì)胞外（化學(xué)信號）作用于其它細(xì)胞（靶細(xì)胞），調(diào)節(jié)其功

3、能。細(xì)胞），調(diào)節(jié)其功能。此方式在細(xì)胞通訊此方式在細(xì)胞通訊中最為普遍。中最為普遍。化學(xué)信號化學(xué)信號（一）細(xì)胞通信的概念及類型（一）細(xì)胞通信的概念及類型細(xì)胞分泌化學(xué)信號的四種作用方式細(xì)胞分泌化學(xué)信號的四種作用方式u內(nèi)分泌（內(nèi)分泌（endocrine）：由內(nèi)分泌細(xì)胞分泌）：由內(nèi)分泌細(xì)胞分泌信號分子（激素）到血液中，通過血液循環(huán)運信號分子（激素）到血液中，通過血液循環(huán)運送到體內(nèi)各個部位，作用于靶細(xì)胞。送到體內(nèi)各個部位，作用于靶細(xì)胞。（一）細(xì)胞通信的概念及類型（一）細(xì)胞通信的概念及類型細(xì)胞分泌化學(xué)信號的細(xì)胞分泌化學(xué)信號的四種四種作用方式作用方式u旁分泌（旁分泌（paracrine）：細(xì)胞通過分泌局部）：

4、細(xì)胞通過分泌局部化學(xué)信號分子到細(xì)胞外液中，經(jīng)過局部擴(kuò)散化學(xué)信號分子到細(xì)胞外液中，經(jīng)過局部擴(kuò)散作用于鄰近靶細(xì)胞。作用于鄰近靶細(xì)胞。（一）細(xì)胞通信的概念及類型（一）細(xì)胞通信的概念及類型細(xì)胞分泌化學(xué)信號的細(xì)胞分泌化學(xué)信號的四種四種作用方式作用方式u 自分泌（自分泌（autocrine）：細(xì)胞所分泌的信號）：細(xì)胞所分泌的信號分子作用于自身，并產(chǎn)生相應(yīng)的反應(yīng)。分子作用于自身，并產(chǎn)生相應(yīng)的反應(yīng)。（一）細(xì)胞通信的概念及類型（一）細(xì)胞通信的概念及類型細(xì)胞分泌化學(xué)信號的細(xì)胞分泌化學(xué)信號的四種四種作用方式作用方式u化學(xué)突觸化學(xué)突觸（ synapse ）：神經(jīng)細(xì)胞在接受環(huán)境或：神經(jīng)細(xì)胞在接受環(huán)境或其它神經(jīng)細(xì)胞的刺激

5、后，神經(jīng)信號通過動作電位其它神經(jīng)細(xì)胞的刺激后，神經(jīng)信號通過動作電位的形式沿軸突傳至末梢，刺激突觸前突起終末分的形式沿軸突傳至末梢，刺激突觸前突起終末分泌神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)肽，然后作用于突觸后細(xì)胞，泌神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)肽，然后作用于突觸后細(xì)胞，影響突觸后膜，實現(xiàn)興奮的傳遞。影響突觸后膜，實現(xiàn)興奮的傳遞。（一）細(xì)胞通信的概念及類型（一）細(xì)胞通信的概念及類型n 細(xì)胞通訊的三種類型細(xì)胞通訊的三種類型n 細(xì)胞間隙連接直接通訊：細(xì)胞間隙連接直接通訊：通過細(xì)胞通過細(xì)胞連接蛋白連接蛋白直接通訊，可共享小分子物質(zhì)。直接通訊，可共享小分子物質(zhì)。小分子小分子間隙連接間隙連接（一）細(xì)胞通信的概念及類型（一）細(xì)胞通信的概念及類

6、型細(xì)胞通訊的三種類型細(xì)胞通訊的三種類型n 膜表面分子接觸通訊：細(xì)胞膜表面的糖蛋膜表面分子接觸通訊：細(xì)胞膜表面的糖蛋白、脂蛋白分子作為細(xì)胞的觸角，可以與白、脂蛋白分子作為細(xì)胞的觸角，可以與其他細(xì)胞的膜表面分子特異性的識別和相其他細(xì)胞的膜表面分子特異性的識別和相互作用?；プ饔?。與質(zhì)膜結(jié)合的信號分子與質(zhì)膜結(jié)合的信號分子（二）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的概念及其基本過程（二）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的概念及其基本過程n 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（signal transduction）:細(xì)細(xì)胞外因子通過與受體（膜受體或核受體）胞外因子通過與受體（膜受體或核受體）結(jié)合，所引發(fā)結(jié)合，所引發(fā)靶細(xì)胞內(nèi)靶細(xì)胞內(nèi)的一系列生物化的一系列生物化學(xué)反應(yīng)，直至

7、細(xì)胞生理反應(yīng)所需基因的學(xué)反應(yīng)，直至細(xì)胞生理反應(yīng)所需基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)開始的過程。轉(zhuǎn)錄表達(dá)開始的過程。細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（動畫）細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（動畫）細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（動畫）細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（動畫）信號分子信號分子（胞外）（胞外） 受體受體（質(zhì)膜（質(zhì)膜/核）核） 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（胞漿（胞漿/核）核）基因表達(dá)基因表達(dá)（細(xì)胞核）（細(xì)胞核）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過程信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過程（三）化學(xué)信號分子（三）化學(xué)信號分子 按信號分子產(chǎn)生和作用方式的不同，按信號分子產(chǎn)生和作用方式的不同，可以將其分為四類：可以將其分為四類： 激素激素 細(xì)胞因子細(xì)胞因子 神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì) 氣體分子氣體分子化學(xué)信號分子化

8、學(xué)信號分子信號分子信號分子分泌細(xì)胞分泌細(xì)胞主要成員舉例主要成員舉例主要生理功能主要生理功能激素激素內(nèi)分泌腺（松果體、內(nèi)分泌腺（松果體、甲狀腺、腎上腺等）甲狀腺、腎上腺等）如：腎上腺素如：腎上腺素增加血壓、心律和代謝增加血壓、心律和代謝細(xì)胞因子細(xì)胞因子淋巴細(xì)胞、單核細(xì)淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等胞、巨噬細(xì)胞等如：表皮生長因子如：表皮生長因子 刺激上皮細(xì)胞核多種細(xì)刺激上皮細(xì)胞核多種細(xì)胞的增殖胞的增殖神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)元神經(jīng)元如：乙酰膽堿如：乙酰膽堿傳遞神經(jīng)沖動傳遞神經(jīng)沖動氣體分子氣體分子血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞NO引起平滑肌細(xì)胞松弛引起平滑肌細(xì)胞松弛（三）化學(xué)信號分子（三）化學(xué)信號分子信號分子

9、的共同特點：信號分子的共同特點：l特異性：只能與特定的受體結(jié)合。特異性：只能與特定的受體結(jié)合。l高效性：高效性：幾個信號分子即可引起明顯的生物幾個信號分子即可引起明顯的生物 學(xué)效應(yīng)。學(xué)效應(yīng)。l可終止性：信號分子完成信息傳遞后可被降可終止性：信號分子完成信息傳遞后可被降 解或修飾而失去活性。解或修飾而失去活性。信號分子的高效性信號分子的高效性-級聯(lián)放大效應(yīng)級聯(lián)放大效應(yīng)（三）化學(xué)信號分子（三）化學(xué)信號分子信號分子的共同特點：信號分子的共同特點：l特異性：只能與特定的受體結(jié)合，如腎上腺特異性：只能與特定的受體結(jié)合，如腎上腺 素與腎上腺素受體結(jié)合。素與腎上腺素受體結(jié)合。l高效性：幾個信號分子即可引起明

10、顯的生物高效性：幾個信號分子即可引起明顯的生物 學(xué)效應(yīng)。學(xué)效應(yīng)。l可終止性：可終止性：信號分子完成信息傳遞后可被降信號分子完成信息傳遞后可被降 解或修飾而失去活性。解或修飾而失去活性。（四）受體（四）受體n 受體（受體（receptor）: 是細(xì)胞膜上或細(xì)是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特異識別生物活性分子并與之結(jié)胞內(nèi)能特異識別生物活性分子并與之結(jié)合，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，合，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，個別是糖脂。個別是糖脂。n 受體又分為受體又分為膜受體和核受體膜受體和核受體。專題：細(xì)胞通訊與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（四）受體（四）受體核受體的特點：核受體的特點：u核受體多為轉(zhuǎn)錄因子核受體多為轉(zhuǎn)錄因子，

11、與相應(yīng)配體結(jié)合后，與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與能與DNA的順式作用元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平的順式作用元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)。調(diào)節(jié)基因表達(dá)。 u核受體結(jié)合的信號分子有類固醇激素、甲狀核受體結(jié)合的信號分子有類固醇激素、甲狀腺素、維生素腺素、維生素D等。等。 核受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制核受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制（四）受體（四）受體膜受體可分為三大類：膜受體可分為三大類：（1）G蛋白耦聯(lián)型受體蛋白耦聯(lián)型受體（2）酶耦聯(lián)型受體）酶耦聯(lián)型受體（3）離子通道型受體）離子通道型受體三種跨膜受體的特點三種跨膜受體的特點特性特性離子通離子通道受體道受體G蛋白蛋白耦耦聯(lián)受體聯(lián)受體（七次跨膜受體）（七次跨膜受體）酶酶耦耦聯(lián)受體聯(lián)

12、受體（單次跨膜受體）（單次跨膜受體）內(nèi)源性內(nèi)源性配體配體神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、趨化因子、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、趨化因子、外源刺激（味，光）外源刺激（味，光）生長因子生長因子細(xì)胞因子細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)寡聚體形寡聚體形成的孔道成的孔道單體單體具有或不具有催化活性具有或不具有催化活性的單體的單體跨膜區(qū)跨膜區(qū)段數(shù)目段數(shù)目4個個7個個1個個功能功能離子通道離子通道激活激活G蛋白蛋白激活蛋白酪氨酸激酶等激活蛋白酪氨酸激酶等細(xì)胞細(xì)胞應(yīng)答應(yīng)答去極化與去極化與超極化超極化去極化與超極化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)去極化與超極化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能和表達(dá)水平功能和表達(dá)水平調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞分化達(dá)水

13、平，調(diào)節(jié)細(xì)胞分化增殖和死亡等增殖和死亡等（五）膜受體（五）膜受體-G蛋白蛋白耦耦聯(lián)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑聯(lián)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)矩型代表矩型代表 -螺旋，螺旋， N端被糖基化，端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕櫚?；说陌腚装彼岜蛔貦磅；?. G 蛋白耦聯(lián)受體蛋白耦聯(lián)受體(G-protein coupled receptors, GPCRs) 又稱七個跨膜又稱七個跨膜 螺旋受體螺旋受體l 多種激素l 神經(jīng)遞質(zhì) (1) (1) 配體配體(2) (2) 受體結(jié)構(gòu)的特點受體結(jié)構(gòu)的特點（五）膜受體（五）膜受體-G蛋白蛋白耦耦聯(lián)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑聯(lián)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑G 蛋白耦聯(lián)受體（400-

14、600個氨基酸殘基組成的多肽）G蛋白作用部位蛋白作用部位ExtracellularCytoplasmicCOOH-NH2i1i2i3e1e2e3TM1TM2TM3TM4TM5TM6TM7DRY-S-S-與配體結(jié)合與配體結(jié)合 2. G蛋白是一類和是一類和GTP或或GDP相結(jié)合、相結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞漿面的外周蛋白。位于細(xì)胞膜胞漿面的外周蛋白。由由 、 、 三個亞基組成。三個亞基組成?；罨突罨? -GTP 非活化型非活化型: -GDPLEffectorSignalRHACGDPGTPACATPcAMP 蛋白種類及功能蛋白種類及功能s s s s 激激活活腺腺苷苷酸酸環(huán)環(huán)化化酶酶i i i i抑抑

15、制制腺腺苷苷酸酸環(huán)環(huán)化化酶酶p p p p激激活活磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇的的特特異異磷磷脂脂酶酶o o* * o o 大大腦腦中中主主要要的的蛋蛋白白, ,可可調(diào)調(diào)節(jié)節(jié)離離子子通通道道T T * * * * 激激活活視視覺覺蛋蛋白白的的類類型型 亞亞基基功功能能s s s s 激激活活腺腺苷苷酸酸環(huán)環(huán)化化酶酶i i i i抑抑制制腺腺苷苷酸酸環(huán)環(huán)化化酶酶p p p p激激活活磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇的的特特異異磷磷脂脂酶酶o o* * o o 大大腦腦中中主主要要的的蛋蛋白白, ,可可調(diào)調(diào)節(jié)節(jié)離離子子通通道道T T * * * * 激激活活視視覺覺蛋蛋白白的的類類型型 亞亞基基功功能能* *o o表

16、表示示另另一一種種( (o ot th he er r) )T T：傳傳導(dǎo)導(dǎo)素素 (transductin)3. 效應(yīng)器及下游效應(yīng)分子效應(yīng)器及下游效應(yīng)分子（1）腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)）腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng) （2）肌醇）肌醇-磷脂系統(tǒng)磷脂系統(tǒng)組成：胞外信息分子、受體、胞外信息分子、受體、G蛋白、蛋白、cAMP、腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶（adenylate cyclase，AC)蛋白激酶蛋白激酶 A (protein kinase A,PKA)（1）腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)）腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)NOCH2OO HONNNNH2POO HcAMPNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOPOOHOPOOHOHATPACP

17、PiNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOHAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)1）cAMP 的合成與分解的合成與分解RHACGDPGTPACATPcAMP2）cAMP的作用機(jī)理的作用機(jī)理R R 調(diào)節(jié)亞基調(diào)節(jié)亞基 C C 催化亞基催化亞基激活激活PKAPKA3）PKA的作用的作用 對代謝的調(diào)節(jié)作用對代謝的調(diào)節(jié)作用通過對效應(yīng)蛋白的磷酸化作用，實現(xiàn)其調(diào)節(jié)功能。 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶ATP磷酸化酶磷酸化酶ATP PPiH2OPPi抑制物a抑制物b ATPPPi腎上腺素對糖原代謝的影響 腎上腺素 受體 腎上腺素 受體復(fù)合物激活蛋白 激活A(yù)CATPcAMP

18、受受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的有一共同的DNA序列序列(TGACGTCA)，稱為，稱為cAMP應(yīng)答元件應(yīng)答元件（cAMP response element， CRE ）對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用 cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(cAMP response element bound protein ,CREB)二者相互作用二者相互作用調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。ATPcAMPCCRRC RR 2cAMP2cAMP細(xì)胞膜核 膜NPi Pi Pi 轉(zhuǎn)錄活化域DNA結(jié)合域PiPiPiPicAMP信號傳遞過程的放大作用信號傳遞過程的放大作用信息分

19、子-受體GSAC酶cAMP蛋白激酶A(PKA)酶磷酸化信號分子信號分子 受受體體G G蛋蛋白白腺苷酸腺苷酸 環(huán)化酶環(huán)化酶ATPATPcAMPcAMP蛋蛋白白激激酶酶A AProProPro-pPro-p生理功能調(diào)節(jié)生理功能調(diào)節(jié)G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的產(chǎn)生cAMP的 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng) （2）肌醇-磷脂系統(tǒng)磷脂酰肌醇信號途徑磷脂酰肌醇信號途徑 （Ca2+依賴性蛋白激酶途徑）依賴性蛋白激酶途徑）1）組成：）組成：信息分子、信息分子、蛋白激酶蛋白激酶C(protein kinase C, )磷脂酶磷脂酶C(phospholipase C, )甘油二酯甘油二酯(diacylglycerol, )三磷酸肌醇三磷酸

20、肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate, ) （2）肌醇）肌醇-磷脂系統(tǒng)磷脂系統(tǒng) 2) DAG、IP3的生物合成的生物合成PIP2DAG + IP（磷脂酰肌醇（磷脂酰肌醇4,5二磷酸）二磷酸）（三磷酸肌醇）（三磷酸肌醇）（二酰甘油）（二酰甘油） IP3的作用的作用:水溶性小分子水溶性小分子 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)CaCa2+2+ 作用于作用于CaCa2+2+通道通道 細(xì)胞漿細(xì)胞漿CaCa2+2+ DAG的作用：的作用： DAGDAG CaCa2+2+ (+) PKC (+) PKC 磷脂酰磷脂酰Ser Ser 3） DAG、IP3的的 作用作用 調(diào)節(jié)代謝調(diào)節(jié)代謝活化的活化的P

21、KC引起一系列靶蛋白的引起一系列靶蛋白的絲絲 、蘇氨酸蘇氨酸殘基殘基磷酸化磷酸化。靶蛋白包括：靶蛋白包括： 質(zhì)膜受體、膜蛋白和多質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。種酶。 調(diào)節(jié)基因表達(dá)調(diào)節(jié)基因表達(dá) PKC 對基因的活化分為：對基因的活化分為：早期反應(yīng)早期反應(yīng) 、晚期反應(yīng)、晚期反應(yīng) PKC能使立早基因的能使立早基因的反式作用因子磷酸化反式作用因子磷酸化，加快該基因表達(dá)；加快該基因表達(dá)；立早基因多為立早基因多為細(xì)胞原癌基因細(xì)胞原癌基因，表達(dá)的蛋白質(zhì)，表達(dá)的蛋白質(zhì)為第三信使，有跨越核膜傳遞信息的功能；為第三信使，有跨越核膜傳遞信息的功能；第三信使磷酸化后，活化晚期反應(yīng)基因，導(dǎo)第三信使磷酸化后，活化晚期反應(yīng)基因

22、，導(dǎo)致致細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖。PKC 對基因的早期活化和晚期活化對基因的早期活化和晚期活化IP3、Ca2+鈣調(diào)蛋白激酶途徑鈣調(diào)蛋白激酶途徑與Gp結(jié)合PLC質(zhì)膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）IP3DAG肌漿網(wǎng)上的IP3操縱的鈣通道開放釋放鈣離子作為第二信使調(diào)節(jié)細(xì)胞多種功能與鈣調(diào)蛋白結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)1腎上腺素受體內(nèi)皮素受體血管緊張素受體DAG-蛋白激酶蛋白激酶C途徑途徑DAG+Ca2+PKC活化活化細(xì)胞膜細(xì)胞膜Na+/H+交換蛋白磷酸化交換蛋白磷酸化 磷酸化轉(zhuǎn)錄因子磷酸化轉(zhuǎn)錄因子（AP-1、NF-B）H+外流增加、外流增加、Na+內(nèi)流增加內(nèi)流增加促進(jìn)靶基促進(jìn)靶基 因轉(zhuǎn)錄因轉(zhuǎn)錄 順式作用順式作用元件

23、元件 （六）（六）酶耦聯(lián)受體介導(dǎo)的酶耦聯(lián)受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路MAPK信號通路（細(xì)胞生長、發(fā)育、分化和凋亡等）；信號通路（細(xì)胞生長、發(fā)育、分化和凋亡等）；PI3K/AKT信號通路（抑制凋亡，促進(jìn)增殖）；信號通路（抑制凋亡，促進(jìn)增殖）；TGF-/Smad信號通路（胚胎發(fā)育、器官形成及組織穩(wěn)信號通路（胚胎發(fā)育、器官形成及組織穩(wěn)態(tài)等）；態(tài)等）；Jak/Stat信號通路（免疫調(diào)節(jié)，炎癥反應(yīng)）；信號通路（免疫調(diào)節(jié)，炎癥反應(yīng)）；Wnt/Hedgehog/Notch信號通路（胚胎發(fā)育）；信號通路（胚胎發(fā)育）；NF-B信號通路（細(xì)胞增殖與凋亡，炎癥反應(yīng)）；信號通路（細(xì)胞增殖與凋亡，炎癥反應(yīng)

24、）；http:/ B信號通路信號通路 NF-B是是一組一組具有特殊具有特殊DNA結(jié)合序列的結(jié)合序列的轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄因子因子，廣泛存在于各種組織細(xì)胞中，它調(diào)控眾多，廣泛存在于各種組織細(xì)胞中，它調(diào)控眾多與免疫、炎癥和增殖相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而在機(jī)與免疫、炎癥和增殖相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而在機(jī)體的免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖和凋亡等多體的免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖和凋亡等多種生理、病理過程中發(fā)揮著重要的作用種生理、病理過程中發(fā)揮著重要的作用。包括包括：NF-B1（p105/p50）、）、NF-B2(p100/p52)、RelA(p65)、RelB和和c-Rel五個家族成員五個家族成員。通常的。通常的結(jié)合：結(jié)合

25、：p65/p50和和RelB/p52。NF-NF-B B信號通路信號通路NF-B調(diào)控的基因類型調(diào)控的基因類型凋亡調(diào)控因子凋亡調(diào)控因子促凋亡促凋亡：Bax、Bim、caspase-11、 Fas、FasL抗凋亡抗凋亡：Bcl-2、Bcl-xl、IAPs、XIAPs細(xì)胞因子細(xì)胞因子ILs、IFN、TNF.免疫受體免疫受體CDs、MHCs、CCRs粘附分子粘附分子P-selectin 、ICAM-1、VCAM-1.細(xì)胞表面受體細(xì)胞表面受體ABCA1 、MDR1、P-gp.生長因子，配體生長因子，配體FGF8 、GM-CSF 、NGF .轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子c-myc、p53、IB-應(yīng)激蛋白應(yīng)激蛋白COX

26、-2 、SOD1/2.NF-NF-B B信號通路信號通路信號分子信號分子： TNF-或或IL-1受體受體： TNF-受體或受體或IL-1受體受體效應(yīng)蛋白效應(yīng)蛋白： p65/p50基因表達(dá)基因表達(dá)： 細(xì)胞凋亡、增細(xì)胞凋亡、增殖相關(guān)基因殖相關(guān)基因（七）細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾?。ㄆ撸┘?xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病受體病受體病家族性高膽固醇血癥（家族性高膽固醇血癥（FH）：LDL（低密度脂蛋白）受體缺陷；（低密度脂蛋白）受體缺陷；家族性腎性尿崩癥：家族性腎性尿崩癥： ADH（抗利尿（抗利尿激素）受體基因突變；激素）受體基因突變；甲狀腺素抵抗綜合征：甲狀腺素甲狀腺素抵抗綜合征：甲狀腺素 受受體突變。體突變。G蛋白

27、異常蛋白異?；魜y水樣便霍亂水樣便假性甲狀腺功能減退癥假性甲狀腺功能減退癥肢端肥大癥和巨人癥肢端肥大癥和巨人癥（七）細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾?。ㄆ撸┘?xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病霍亂水樣便霍亂毒素霍亂毒素催化催化GTP酶酶 Gs -GTP一直結(jié)合即不可逆激活一直結(jié)合即不可逆激活狀態(tài)狀態(tài) 后者通過后者通過AC誘導(dǎo)誘導(dǎo)cAMP產(chǎn)生產(chǎn)生 使大量使大量CL-和水運轉(zhuǎn)入和水運轉(zhuǎn)入腸腔腸腔 發(fā)生水樣便。發(fā)生水樣便。多個環(huán)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病多個環(huán)節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病高血壓病高血壓病腫瘤：腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個多因素腫瘤：腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個多因素作用、多基因參與、多個階段的生物作用、多基因參與、多個階段的生物學(xué)現(xiàn)

28、象。在此過程中，與細(xì)胞生長、學(xué)現(xiàn)象。在此過程中，與細(xì)胞生長、分裂、增殖、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移的多分裂、增殖、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移的多條信號通路出現(xiàn)異常。條信號通路出現(xiàn)異常。（七）細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾?。ㄆ撸┘?xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病NF-NF-B B信號通路與腫瘤信號通路與腫瘤（八）文獻(xiàn)講解（八）文獻(xiàn)講解Signal transduction mechanisms involved in S100A4-induced activation of the transcription factor NF-BBMC Cancer 2010, 10:241BackgroundnS100A4屬于鈣離子結(jié)合蛋白屬于鈣

29、離子結(jié)合蛋白S100家族成員家族成員n具有促進(jìn)轉(zhuǎn)移功能，參與細(xì)胞周期、細(xì)胞生長具有促進(jìn)轉(zhuǎn)移功能，參與細(xì)胞周期、細(xì)胞生長、細(xì)胞分化和細(xì)胞運動等。然而，其促腫瘤轉(zhuǎn)、細(xì)胞分化和細(xì)胞運動等。然而，其促腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制尚未明確。移的分子機(jī)制尚未明確。n以往的研究表明，以往的研究表明， S100A4能夠激活能夠激活NF-B轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄因子，以及因子，以及JNK、ERK和和p38的激酶活性。然而的激酶活性。然而，這些激酶與，這些激酶與NF-B是否有聯(lián)系，是否有聯(lián)系， S100A4激活激活NF-B的上游分子是什么均未明確。的上游分子是什么均未明確。？ S100A4通過什么途徑激活通過什么途徑激活NF-B，從而，

30、從而參與腫瘤的轉(zhuǎn)移參與腫瘤的轉(zhuǎn)移NF-NF-B B信號通路信號通路1. Signal transduction mechanisms involved in S100A4-induced NF-B activation and expression of target genes結(jié)果結(jié)果1：絲絲/蘇氨酸激酶抑制劑劑量依賴性抑制蘇氨酸激酶抑制劑劑量依賴性抑制IB的磷酸化的磷酸化nH-7 and staurosporine(星形孢星形孢菌素）：絲菌素）：絲/蘇氨酸激酶抑制蘇氨酸激酶抑制劑劑nU-73122 and compound 48/80：磷脂酶：磷脂酶C抑制劑抑制劑nAG 18 and ge

31、nistein（染料木（染料木素）：蛋白酪氨酸激酶抑制劑素）：蛋白酪氨酸激酶抑制劑nGF 109203X： PKC激酶抑制激酶抑制劑劑nGDP and suramin（蘇拉明（蘇拉明）：）：G蛋白偶聯(lián)受體抑制劑蛋白偶聯(lián)受體抑制劑nLY294002：PI3-K激酶抑制劑激酶抑制劑1. Signal transduction mechanisms involved in S100A4-induced NF-B activation and expression of target genes結(jié)果結(jié)果2：絲絲/蘇氨酸激酶抑制劑劑量依賴性抑制蘇氨酸激酶抑制劑劑量依賴性抑制IB的磷酸化的磷酸化和減少和減

32、少IB總蛋白總蛋白實驗方法實驗方法：NF-B熒光素酶報告基因熒光素酶報告基因結(jié)果結(jié)果3： H-7和和staurosporine抑制抑制S100A4誘導(dǎo)的誘導(dǎo)的NF-B活性活性1. Signal transduction mechanisms involved in S100A4-induced NF-B activation and expression of target genesII-11b cellsII-11b cellsKPDX cells實驗方法實驗方法：熒光定量：熒光定量PCR（real time PCR）結(jié)果結(jié)果4： H-7和和staurosporine下調(diào)下調(diào)S100A4 誘導(dǎo)誘導(dǎo)NF-B目標(biāo)基因的表達(dá)目標(biāo)基因的表達(dá)1. Signal transduction mechanisms involved in S100A4-induced NF-B activation and expression of target genesNF-B調(diào)控基因調(diào)控基因：ephrin-A1和和optineurinAB