CHF的藥物治療

1、 任何原因引起任何原因引起心臟心臟結(jié)構(gòu)或功能結(jié)構(gòu)或功能的一種異常的一種異常, , 導(dǎo)致導(dǎo)致心排血量心排血量降低降低，動脈系統(tǒng)，動脈系統(tǒng)灌注不足灌注不足及及靜脈系統(tǒng)靜脈系統(tǒng)淤血淤血的一組的一組心臟心臟循環(huán)癥候群循環(huán)癥候群。 一、心衰定義一、心衰定義混合型混合型收縮性心力衰竭收縮性心力衰竭(Systolic Heart Failure，SHF)舒張性心力衰竭舒張性心力衰竭（Diastolic Heart Failure, DHF）二、心力衰竭的類型二、心力衰竭的類型Systolic Heart Failure，SHF心收縮力心收縮力CO心臟心臟排空不全排空不全回心血量回心血量動脈灌注不足動脈灌注不

2、足靜脈回流靜脈回流受阻受阻靜脈淤血靜脈淤血?舒張性心力衰竭舒張性心力衰竭（Diastolic Heart Failure, DHF） 在心室在心室收縮功能正常收縮功能正?；蚧蜉p度減低輕度減低的情況下的情況下, 心室肌松弛性和順應(yīng)性心室肌松弛性和順應(yīng)性減低減低使心室使心室充盈減少和充充盈減少和充盈壓升高盈壓升高, 從而導(dǎo)致從而導(dǎo)致肺循環(huán)和體循環(huán)淤血肺循環(huán)和體循環(huán)淤血的一組的一組臨床綜合征臨床綜合征 心肌順應(yīng)性心肌順應(yīng)性靜脈回流壓力靜脈回流壓力（左室充盈壓）（左室充盈壓） 心室充盈心室充盈CO代償代償靜脈淤血靜脈淤血LVEDP18mmHg動脈灌注不足動脈灌注不足1.1.患病率患病率高高據(jù)統(tǒng)計，在據(jù)

3、統(tǒng)計，在歐洲歐洲47個國家近個國家近10 億億人口中，心衰人口中，心衰 患者約占患者約占總?cè)丝诘目側(cè)丝诘?%。美國心衰患者約美國心衰患者約520萬萬，每年新增病例，每年新增病例超過超過50萬萬據(jù)我國據(jù)我國50家醫(yī)院住院患者的調(diào)查，如以家醫(yī)院住院患者的調(diào)查，如以出現(xiàn)臨床出現(xiàn)臨床 癥狀癥狀的心衰統(tǒng)計，患病率為的心衰統(tǒng)計，患病率為1.3%-1.8%；約有；約有 400萬萬心衰患者。如以心衰患者。如以超聲心動圖超聲心動圖監(jiān)測指標計算，監(jiān)測指標計算， 患病率為患病率為3%左右左右，無癥狀性心衰約，無癥狀性心衰約占總數(shù)的一半占總數(shù)的一半三、流行病學(xué)特點三、流行病學(xué)特點患病率患病率高高死亡率死亡率高高醫(yī)療費

4、用醫(yī)療費用更高更高2 .死亡率高死亡率高三、流行病學(xué)特點三、流行病學(xué)特點曾住院治療的心衰患者曾住院治療的心衰患者年均死亡率年均死亡率高達高達30%50%僅有僅有25%的男性患者和的男性患者和38%的女性患者生存率的女性患者生存率達達5年年我國心衰患者的住院數(shù)量占同期心血管疾病的我國心衰患者的住院數(shù)量占同期心血管疾病的20%， 但死亡數(shù)量卻占但死亡數(shù)量卻占40%。心衰的生存率。心衰的生存率甚至低于甚至低于許多許多 惡性腫瘤惡性腫瘤心衰的死亡原因依次為：泵衰竭（心衰的死亡原因依次為：泵衰竭（59%）、心律失常）、心律失常 （13%）、猝死（）、猝死（13%）。）。3.醫(yī)療費用更高醫(yī)療費用更高三、流

5、行病學(xué)特點三、流行病學(xué)特點發(fā)達國家心衰醫(yī)療費用占整個衛(wèi)生支出的發(fā)達國家心衰醫(yī)療費用占整個衛(wèi)生支出的1%2%，2005年達到年達到280億美元。這已超億美元。這已超過了我國全年總的過了我國全年總的醫(yī)療投入醫(yī)療投入分分A、B、C、D四個階段：四個階段：A.前心衰階段前心衰階段 心衰心衰高危人群高危人群但尚但尚無無心臟結(jié)構(gòu)或功能異常，心臟結(jié)構(gòu)或功能異常， 也也無無心衰癥狀和心衰癥狀和(或或)體征。體征。 B.前臨床心衰階段前臨床心衰階段 患者已發(fā)展成患者已發(fā)展成器質(zhì)性、結(jié)構(gòu)性心臟病器質(zhì)性、結(jié)構(gòu)性心臟病，但，但無心衰癥狀無心衰癥狀 和和(或或)體征。體征。C.臨床心衰階段臨床心衰階段 患者已患者已有基

6、礎(chǔ)結(jié)構(gòu)性心臟病有基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)性心臟病，以往或目前，以往或目前有心衰癥狀有心衰癥狀 和和(或或)體征體征。D.難治性心衰階段難治性心衰階段 患者有患者有進行性結(jié)構(gòu)性心臟病進行性結(jié)構(gòu)性心臟病，雖經(jīng)積極內(nèi)科治療，雖經(jīng)積極內(nèi)科治療， 休息時仍有癥狀，且需要特殊干預(yù)。休息時仍有癥狀，且需要特殊干預(yù)。四、心衰發(fā)生發(fā)展階段劃分四、心衰發(fā)生發(fā)展階段劃分五、心功能不全的程度判斷五、心功能不全的程度判斷(1) NYHA心功能分級心功能分級 級：日?；顒蛹墸喝粘；顒訜o無心衰癥狀；心衰癥狀； 級：日?；顒蛹墸喝粘；顒映霈F(xiàn)出現(xiàn)心衰癥狀；心衰癥狀； 級：級：低于低于日常活動日?；顒映霈F(xiàn)出現(xiàn)心衰癥狀；心衰癥狀； 級：級：休息休

7、息時時出現(xiàn)出現(xiàn)心衰癥狀。心衰癥狀。(2) 6分鐘步行試驗分鐘步行試驗在平坦的地面劃出一段長達在平坦的地面劃出一段長達30.5米（米（100英尺）的直線距離，兩端各置一椅英尺）的直線距離，兩端各置一椅作為標志。患者在期間往返運動，速度由自己決定，在旁的檢測人員每作為標志?；颊咴谄陂g往返運動，速度由自己決定，在旁的檢測人員每2分分鐘報時一次，并記錄患者可能發(fā)生的不適（氣促、胸悶、胸痛）。如患者不鐘報時一次，并記錄患者可能發(fā)生的不適（氣促、胸悶、胸痛）。如患者不能堅持可暫停試驗或中止試驗。能堅持可暫停試驗或中止試驗。6分鐘結(jié)束后計算其步行距離。分鐘結(jié)束后計算其步行距離。 1級：小于級：小于300米；

8、米； 2級：級：300-374.9米；米； 3級：級：375- 449.5米；米； 4級：大于級：大于450米。米。（ 3-4級接近正?；蜻_到正常）級接近正?；蜻_到正常） 六分鐘步行試驗方法六分鐘步行試驗方法 六、六、CHF的病理生理的病理生理代償機制代償機制 失代償失代償 當(dāng)當(dāng)LVEDP）18mmHg時，時，出現(xiàn)出現(xiàn)肺瘀血的癥狀和體征肺瘀血的癥狀和體征。 若心臟指數(shù)若心臟指數(shù)CI2.2L/minm2(心臟泵出的血容量心臟泵出的血容量/體表體表面積面積 )時時CO減少的癥狀和體征。減少的癥狀和體征。 在擴張或無順應(yīng)性心臟，這種代償機制是在擴張或無順應(yīng)性心臟，這種代償機制是有限的有限的 CO長期

9、長期代償代償肺淤血肺淤血失代償失代償u交感神經(jīng)交感神經(jīng)興奮性增強興奮性增強u腎素腎素-血管緊張素系統(tǒng)血管緊張素系統(tǒng)（RAS）激活）激活u其他體液因子其他體液因子改變改變 Vasoconstrictive-NE、AngII、AVP、ET、ADH 有害有害 vasodilative -ANP、BNP、PGE2、NO 有利有利 利鈉及利尿利鈉及利尿抑制腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)。抑制抑制ADH的的合成、釋放及作用合成、釋放及作用 對抗縮血管物質(zhì)對抗縮血管物質(zhì)(NA、Ang、K+)所致縮血管反應(yīng)所致縮血管反應(yīng) -舒張血管、降低血壓、改善心功能的作用舒張血管、降低血壓、改善心功

10、能的作用 心衰導(dǎo)致左右心房心衰導(dǎo)致左右心房壓力過高壓力過高和心房和心房容量增加容量增加ANP分泌增加，通過以下途徑代償：分泌增加，通過以下途徑代償：其它其它-心鈉素心鈉素(ANP)代償代償TNF-及及IL表達上調(diào)表達上調(diào)TNF-： 負性肌力作用負性肌力作用 心肌細胞凋亡心肌細胞凋亡(apoptosis) 心肌改建心肌改建 IL-1 ：與：與TNF-的作用類似的作用類似IL-6：可增強：可增強TNF-的作用的作用 心肌中氧化應(yīng)激心肌中氧化應(yīng)激 (oxidative stress) 多種導(dǎo)致心衰的病因（負荷過度、炎癥、缺血多種導(dǎo)致心衰的病因（負荷過度、炎癥、缺血-再灌注等）再灌注等） 都可導(dǎo)致氧自

11、由基（都可導(dǎo)致氧自由基（OFR）產(chǎn)生增加，導(dǎo)致）產(chǎn)生增加，導(dǎo)致心肌受損心肌受損 心衰加重心衰加重 失代償：細胞因子失代償：細胞因子、氧自由基生成、氧自由基生成 ILMMPs治療治療CHF策略及模式策略及模式策略：策略：多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點干預(yù)？多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點干預(yù)？治療的模式發(fā)生明顯演變治療的模式發(fā)生明顯演變心臟模式（洋地黃時期，心臟模式（洋地黃時期，20世紀世紀20年代年代）心腎模式（洋地黃心腎模式（洋地黃+利尿藥，利尿藥，50末期末期60年代年代）心循環(huán)模式（強心心循環(huán)模式（強心+利尿利尿+擴血管藥，擴血管藥，7080年代年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式 （90年

12、代開始）年代開始） 通過不同機制抑制交感活性和通過不同機制抑制交感活性和RAS，阻止和阻止和逆轉(zhuǎn)逆轉(zhuǎn)心臟重塑，心臟重塑，阻斷惡性循環(huán)為主的心衰阻斷惡性循環(huán)為主的心衰緩解緩解癥狀癥狀防止或逆轉(zhuǎn)防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚心肌肥厚延長延長壽命壽命降低降低病死率病死率提高提高生活質(zhì)量生活質(zhì)量 治療心衰的現(xiàn)代目標治療心衰的現(xiàn)代目標減輕減輕負荷，負荷，降低降低心室充盈壓心室充盈壓抑制抑制RAS的活性的活性抑制抑制交感活性及交感活性及上調(diào)上調(diào)增加增加CO抑制抑制細胞因子形成，細胞因子形成，減少或清除減少或清除氧自由基氧自由基增加增加擴血管物質(zhì)形成，擴血管物質(zhì)形成，減少減少縮血管物質(zhì)產(chǎn)生縮血管物質(zhì)產(chǎn)生治療治療CHF的

13、措施及藥物的措施及藥物措施措施治療治療CHF的藥物的藥物利尿劑利尿劑(I類，類，A級級) 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (I類，類，A級級) 受體阻滯劑受體阻滯劑(I類，類，A級級) 醛固酮受體拮抗劑醛固酮受體拮抗劑 (類類,B級級)地高辛地高辛(a類，類， A級級) 血管緊張素血管緊張素受體拮抗劑受體拮抗劑其他藥物其他藥物 藥物藥物治療新進展治療新進展首個直接腎素抑制劑首個直接腎素抑制劑-阿利吉侖阿利吉侖新型新型Na/K-ATPase抑制劑抑制劑- Istaroxime血管緊張素受體拮抗劑（血管緊張素受體拮抗劑（ARB）腺苷受體拮抗劑腺苷受體拮抗劑- Rolofylline抗

14、焦慮治療抗焦慮治療內(nèi)皮素受體拮抗劑（內(nèi)皮素受體拮抗劑（ETRA)致炎細胞因子致炎細胞因子(TNF-)拮抗劑拮抗劑增強利鈉肽系統(tǒng)增強利鈉肽系統(tǒng)鈣增敏劑鈣增敏劑可能對所有可能對所有收縮性心衰患者收縮性心衰患者推薦的治療推薦的治療1.ACEI和和-阻滯劑阻滯劑2.鹽皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素/醛固酮受體拮抗劑醛固酮受體拮抗劑3.對選擇的收縮性心衰患者推薦的其它治療對選擇的收縮性心衰患者推薦的其它治療 4.血管緊張素受體阻滯劑（血管緊張素受體阻滯劑（ARB） 5. If 抑制劑抑制劑-伊伐布雷定伊伐布雷定 6. 地高辛和其它強心苷地高辛和其它強心苷 7. 肼苯噠嗪與硝酸異山梨酯（肼苯噠嗪與硝酸異山梨酯（H-I

15、SDN）聯(lián)合應(yīng)用）聯(lián)合應(yīng)用 8. Omega -3 多不飽和脂肪酸（多不飽和脂肪酸（ -3 PUFAs） ESC急、慢性心力衰竭診斷和治療指南急、慢性心力衰竭診斷和治療指南2012.051 他汀類他汀類2 腎素抑制劑腎素抑制劑3 口服抗凝劑口服抗凝劑不推薦的治療不推薦的治療(益處未得到證實益處未得到證實)噻唑烷二酮類（格列酮類）不應(yīng)使用，因為該類藥可引起噻唑烷二酮類（格列酮類）不應(yīng)使用，因為該類藥可引起 心衰加重并增加心衰住院的風(fēng)險心衰加重并增加心衰住院的風(fēng)險大多數(shù)大多數(shù)CCB（除了氨氯地平和非洛地平外）不應(yīng)使用，（除了氨氯地平和非洛地平外）不應(yīng)使用， 因為其有負性肌力作用和能引起心衰加重因為

16、其有負性肌力作用和能引起心衰加重非甾體類抗炎藥和環(huán)氧化酶非甾體類抗炎藥和環(huán)氧化酶- 2 抑制劑應(yīng)抑制劑應(yīng)盡可能避免盡可能避免， 因為其可引起水鈉潴留、腎功能惡化和心衰加重因為其可引起水鈉潴留、腎功能惡化和心衰加重不推薦不推薦ARB（或腎素抑制劑）加到（或腎素抑制劑）加到 ACEI與與MRB 的聯(lián)合的聯(lián)合 方案中，因為有腎功能不全和高鉀血癥的危險方案中，因為有腎功能不全和高鉀血癥的危險不推薦的治療不推薦的治療( (認為有害認為有害) ) 利尿劑推薦利尿劑治療有充血體征和癥狀的患者推薦利尿劑治療有充血體征和癥狀的患者。藥物治療藥物治療“保留保留”射血分數(shù)的心衰（射血分數(shù)的心衰（HF-PEF， -舒

17、張性心衰）舒張性心衰） 目前還沒有任何藥物治療目前還沒有任何藥物治療令人信服令人信服地顯示可降地顯示可降低低 HF-PEF 患者的發(fā)病率和死亡率?；颊叩陌l(fā)病率和死亡率。利尿劑利尿劑限制心率的鈣通道阻滯劑（限制心率的鈣通道阻滯劑（CCB）維拉帕米。）維拉帕米。 但其負性肌力作用但其負性肌力作用可能是危險的可能是危險的。-阻滯劑可用于控制阻滯劑可用于控制HF-PEF 并并AF患者心室率患者心室率除了除了CCB 外，對外，對HF-REF 應(yīng)當(dāng)避免的藥物，應(yīng)當(dāng)避免的藥物， 對對HF-PEF 也應(yīng)當(dāng)避免。也應(yīng)當(dāng)避免。心衰的治療心衰的治療利尿劑利尿劑(I類，類，A級級) 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)

18、換酶抑制劑 (I類，類，A級級) 受體阻滯劑受體阻滯劑(I類，類，A級級) 醛固酮受體拮抗劑醛固酮受體拮抗劑 (類類,B級級)地高辛地高辛(a類，類， A級級) 血管緊張素血管緊張素受體拮抗劑受體拮抗劑其他藥物其他藥物 RAS抑制抑制藥藥ACEI-卡托普利卡托普利ARB-纈沙坦纈沙坦醛固酮受體拮抗劑醛固酮受體拮抗劑-螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯腎素抑制藥腎素抑制藥-阿利吉侖阿利吉侖B2R NO合成酶合成酶 PLA2Ca 2+ IP3PLC激肽原激肽原失活失活緩激肽緩激肽ACEangiotensinogenAngAngAT1受體受體AT2受體受體血管收縮血管收縮 AVP 兒茶酚胺兒茶酚胺醛固酮醛固酮心室重構(gòu)心室

19、重構(gòu)（一）（一）ACEIPGI2NOI糜酶糜酶血管血管舒張舒張 AVP ANP兒茶酚胺兒茶酚胺醛固酮醛固酮心室重構(gòu)心室重構(gòu)減輕減輕擴張擴張A后負荷后負荷減輕減輕CO擴張冠狀擴張冠狀A(yù) 心肌供血心肌供血擴張腎血管擴張腎血管腎血流量腎血流量擴張擴張V 醛固酮醛固酮水鈉潴留水鈉潴留心肌肥厚心肌肥厚惡性心律失常惡性心律失常LVEDP前負荷前負荷預(yù)防和逆轉(zhuǎn)預(yù)防和逆轉(zhuǎn) 心肌重構(gòu)心肌重構(gòu)清除清除氧自由基氧自由基保護保護血管內(nèi)皮血管內(nèi)皮抗抗AS含含-SH-SHAng緩激肽緩激肽ACEI改善血流動力學(xué)改善血流動力學(xué)RAS 抑制藥抑制藥-ACEI治療治療CHF的依據(jù)的依據(jù)CA降低交感降低交感N張力張力ANPAVP

20、ADHET擴張擴張A、V減少減少ALD生成生成抑制心肌重構(gòu)抑制心肌重構(gòu)降低交感活性降低交感活性清除清除氧自由基，氧自由基，保護保護血管內(nèi)皮，血管內(nèi)皮，抗抗ASACEI治療治療CHF的依據(jù)的依據(jù)Ang緩激肽緩激肽降低心臟前后負荷降低心臟前后負荷改善血流動力學(xué)改善血流動力學(xué)ACEIANPAVPADHETQuestion 根據(jù)根據(jù)ACEI治療治療CHF的依據(jù)，分析的依據(jù)，分析ACEI可用于哪些可用于哪些原因?qū)е碌男乃ィ吭驅(qū)е碌男乃?？Why?ACEI的臨床應(yīng)用的臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 治療治療CHF的的基礎(chǔ)藥基礎(chǔ)藥，各種原因所致各類，各種原因所致各類CHF均可均可應(yīng)用，包括應(yīng)用，包括無癥狀無癥狀左

21、室功能不全和左室功能不全和嚴重嚴重的的CHF臨床上臨床上輕、中度心衰輕、中度心衰首選利尿藥首選利尿藥，若療效不佳時，加用，若療效不佳時，加用 ACEI制劑。但應(yīng)遵照小劑量開始，逐漸加量的原則制劑。但應(yīng)遵照小劑量開始，逐漸加量的原則嚴重心衰：嚴重心衰：ACEI+強效利尿藥如呋塞米強效利尿藥如呋塞米+地高辛地高辛代表藥：卡托普利、依那普利、培朵普利代表藥：卡托普利、依那普利、培朵普利 RAS 抑制藥抑制藥 -angiotensinogenAng IAng IIReninACEChymase 激肽原激肽原緩激肽緩激肽失活失活A(yù)T1AT2 血管收縮血管收縮 醛固酮醛固酮 兒茶酚胺兒茶酚胺 心血管壁病理

22、性重構(gòu)心血管壁病理性重構(gòu)B2R+NO synthetasePLCIP3Ca 2+ PLA2NO PGI2 +Intrarenal pressureantagonist血管舒張血管舒張逆轉(zhuǎn)心血管的病理性重構(gòu)逆轉(zhuǎn)心血管的病理性重構(gòu)世界著名的世界著名的Val-HeFT試驗（the valsartan heart failure trial）結(jié)果已揭曉并公布于世結(jié)果已揭曉并公布于世ARB可使心衰患者的可使心衰患者的死亡率和致殘率的危險性下死亡率和致殘率的危險性下降降13.3%。再再住院率住院率下降了下降了27%。ARB在心衰治療中的作用在心衰治療中的作用RAS 抑制藥抑制藥-醛固酮受體拮抗藥醛固酮受體

23、拮抗藥醛固酮對心臟的作用醛固酮對心臟的作用誘發(fā)誘發(fā)心肌纖維化心肌纖維化引發(fā)引發(fā)心臟泵功能損害心臟泵功能損害介導(dǎo)介導(dǎo)內(nèi)皮功能失調(diào)內(nèi)皮功能失調(diào)和和RAS 功能功能加強加強誘導(dǎo)誘導(dǎo)惡性心律失常惡性心律失常致壓力感受器致壓力感受器功能障礙功能障礙迷走迷走N活性活性降低降低 心率心率CHF患者的患者的病死率和猝死發(fā)生率病死率和猝死發(fā)生率長期應(yīng)用長期應(yīng)用ACEI 所致所致“醛固酮逃逸醛固酮逃逸”現(xiàn)象現(xiàn)象(醛固酮水醛固酮水平平 不能保持穩(wěn)定持續(xù)的降低不能保持穩(wěn)定持續(xù)的降低)又致上述病變加重。又致上述病變加重。ALD導(dǎo)致的導(dǎo)致的低鉀、低鎂低鉀、低鎂心肌細胞電活心肌細胞電活 動不穩(wěn)定動不穩(wěn)定室性心律失常和猝死。

24、室性心律失常和猝死。抑制組織對抑制組織對CA的攝取的攝取循環(huán)中循環(huán)中CA 增強增強NA縮血管作用及致縮血管作用及致心律失常作用心律失常作用誘發(fā)心肌細胞壞死和極微小的疤痕形成誘發(fā)心肌細胞壞死和極微小的疤痕形成, 斑駁的心肌纖維化可使心肌室性心律失斑駁的心肌纖維化可使心肌室性心律失 常的常的閾值降低閾值降低,易發(fā)生易發(fā)生室性心律失常室性心律失常防止防止心肌纖維化心肌纖維化,防止或減輕心肌肥厚防止或減輕心肌肥厚代表藥：螺內(nèi)酯代表藥：螺內(nèi)酯 依普利酮依普利酮醛固酮受體拮抗藥治療醛固酮受體拮抗藥治療CHF的原因的原因阻止阻止醛固酮與其受體結(jié)合醛固酮與其受體結(jié)合對抗對抗ALD引起的血管引起的血管內(nèi)皮失調(diào)內(nèi)

25、皮失調(diào)和和RAS活性活性增強增強減輕減輕ACEI所致所致“醛固酮逃逸醛固酮逃逸”現(xiàn)象現(xiàn)象防止心律失常和猝死的發(fā)生防止心律失常和猝死的發(fā)生Question 根據(jù)根據(jù)ALD受體拮抗劑治療受體拮抗劑治療CHF的原因，分析此類的原因，分析此類藥物最好與哪類藥物聯(lián)合應(yīng)用？為什么？藥物最好與哪類藥物聯(lián)合應(yīng)用？為什么？醛固酮受體拮抗劑應(yīng)用要點醛固酮受體拮抗劑應(yīng)用要點適用于適用于NYHA -級級患者；患者；AMI后心衰且后心衰且 LVEF3ng/ml)（二）其它正性肌力藥物（二）其它正性肌力藥物 -氨力農(nóng)、米力農(nóng)氨力農(nóng)、米力農(nóng)心肌細胞心肌細胞cAMP外鈣內(nèi)流外鈣內(nèi)流正性肌力作用正性肌力作用血管平滑肌細胞血管平

26、滑肌細胞cAMP促進肌漿網(wǎng)對促進肌漿網(wǎng)對Ca的攝的攝 取取細胞內(nèi)游離細胞內(nèi)游離Ca外周血管擴張外周血管擴張臨床應(yīng)用與評價臨床應(yīng)用與評價 不適合不適合常規(guī)治療常規(guī)治療CHF （增加死亡率，且易形成耐受性）。（增加死亡率，且易形成耐受性）。 僅供靜脈注射短期僅供靜脈注射短期治療治療急性心衰急性心衰ATP cAMP 5AMPPDE氨力農(nóng)氨力農(nóng)米力農(nóng)米力農(nóng)cAM P 通過通過直接促進直接促進釋放釋放Ca 2+ 和促進外和促進外Ca 2+ 內(nèi)流內(nèi)流, 增加胞漿增加胞漿Ca2+ 濃度濃度, 提高心肌收縮力提高心肌收縮力 傳統(tǒng)正性肌力藥通過增加肌漿傳統(tǒng)正性肌力藥通過增加肌漿Ca2+濃度加強心收濃度加強心收縮

27、力。但隨著縮力。但隨著cell內(nèi)內(nèi)Ca 2+ 的增加，可能致細胞內(nèi)的增加，可能致細胞內(nèi)鈣超載鈣超載而而誘發(fā)心律失常誘發(fā)心律失常,甚至致心衰患者甚至致心衰患者猝死猝死。傳統(tǒng)正性肌力藥在治療傳統(tǒng)正性肌力藥在治療CHF中存在的問題中存在的問題 20世紀世紀80 年代初年代初, 在研究治療充血性心力衰竭的在研究治療充血性心力衰竭的新型強心藥新型強心藥時時, 發(fā)現(xiàn)一類作用機制發(fā)現(xiàn)一類作用機制完全不同于完全不同于傳統(tǒng)傳統(tǒng)強心藥的藥物強心藥的藥物-鈣增敏劑鈣增敏劑-鈣增敏劑鈣增敏劑(calcium sensitizer)概念概念通過增加心肌通過增加心肌細胞收縮蛋白細胞收縮蛋白對對CaCa2+2+的敏感性的敏

28、感性增加增加心肌細胞的心肌細胞的收縮力收縮力的強心藥的強心藥增加心肌肌鈣蛋白增加心肌肌鈣蛋白C (TnC) 對對Ca2+ 的敏感性的敏感性直接增強肌球蛋白和肌動蛋白之間的相互作用直接增強肌球蛋白和肌動蛋白之間的相互作用穩(wěn)定穩(wěn)定Ca2+TnC 構(gòu)象構(gòu)象部分抑制部分抑制PDE強心強心CO避免心肌細胞內(nèi)避免心肌細胞內(nèi)鈣超載鈣超載 心律失常心律失常、細胞損傷和心率細胞損傷和心率降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量舒張血管舒張血管, , 降低負荷降低負荷鈣增敏劑鈣增敏劑強心機制及治療強心機制及治療CHF的依據(jù)的依據(jù)強心機制強心機制治療治療CHF的依據(jù)的依據(jù)在某些病理情況下（如酸中毒、心肌頓挫）治療在某些病理情況

29、下（如酸中毒、心肌頓挫）治療效果更佳。效果更佳。 鈣增敏劑是現(xiàn)在比較有前景的治療心力衰竭的鈣增敏劑是現(xiàn)在比較有前景的治療心力衰竭的理想藥物理想藥物鈣增敏劑的應(yīng)用前景鈣增敏劑的應(yīng)用前景通過其通過其鈣增敏作用鈣增敏作用使較低細胞內(nèi)使較低細胞內(nèi)Ca2+ 水平下加水平下加強心肌收縮力強心肌收縮力,不會引起不會引起鈣超載鈣超載而產(chǎn)生的而產(chǎn)生的心律失常心律失常、細胞損傷和心率增加細胞損傷和心率增加;由于沒有轉(zhuǎn)運胞內(nèi)由于沒有轉(zhuǎn)運胞內(nèi)Ca2+所需要消耗的能量所需要消耗的能量,因此因此可減少心肌耗氧量可減少心肌耗氧量;存在問題存在問題所有鈣增敏劑均有程度不同的抑制所有鈣增敏劑均有程度不同的抑制PDE的作用，的作

30、用，因此，并因此，并不降低不降低CHF患者的患者的死亡率死亡率目前尚缺乏大規(guī)模的臨床試驗對照數(shù)據(jù)，尚未目前尚缺乏大規(guī)模的臨床試驗對照數(shù)據(jù)，尚未被治療指南認可被治療指南認可(一一)硝基硝基血管擴張藥血管擴張藥五、血管擴張藥五、血管擴張藥1.硝酸脂類硝酸脂類-硝酸異山梨酯、硝酸甘油硝酸異山梨酯、硝酸甘油指能釋放指能釋放NO，使，使cGMP合成增加而擴張血管的藥物合成增加而擴張血管的藥物擴張小擴張小A A擴張小擴張小V 心后負荷心后負荷CO 心前負荷心前負荷 心內(nèi)膜下供血心內(nèi)膜下供血左室充盈壓左室充盈壓擴血管藥擴血管藥心肌耗氧心肌耗氧 硝酸脂類硝酸脂類-臨床及評價臨床及評價硝酸異山梨酯常治療硝酸異山

31、梨酯常治療嚴重嚴重心衰藥物心衰藥物易形成耐受性，易形成耐受性，不宜單獨不宜單獨用于用于CHF的治療的治療硝酸異山梨酯硝酸異山梨酯+肼屈嗪可提高療效肼屈嗪可提高療效用于急性心肌梗塞、心臟手術(shù)后的急性心衰、用于急性心肌梗塞、心臟手術(shù)后的急性心衰、 頑固性慢性心衰頑固性慢性心衰( (二二) )肼屈嗪肼屈嗪 主要擴張主要擴張小小A，減輕心臟后負荷，還可增加腎，減輕心臟后負荷，還可增加腎 血流量血流量 主要用于腎功能不全和主要用于腎功能不全和ACEI不能耐受的患者不能耐受的患者鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑 所有的指南所有的指南均明確指出：對均明確指出：對收縮性收縮性心衰患者，心衰患者， 鈣拮抗劑并未證實有益

32、或有害，甚至包括某些鈣拮抗劑并未證實有益或有害，甚至包括某些新的長效制劑，新的長效制劑，因此均不主張應(yīng)用。因此均不主張應(yīng)用。 在單純在單純舒張性心衰舒張性心衰中可應(yīng)用，代表藥：氨氯地平中可應(yīng)用，代表藥：氨氯地平雖然雖然DHF與與SHF臨床表現(xiàn)相似臨床表現(xiàn)相似, 但由于但由于DHF與SHF發(fā)病機理發(fā)病機理不同不同,因此因此治療原則與用藥治療原則與用藥DHF和和SHF也有所不同也有所不同注意注意! !l舒張性心力衰竭是舒張性心力衰竭是由于由于左室松弛性障礙所致左室松弛性障礙所致 左室松弛性障礙左室松弛性障礙主要主要受控于受控于心肌肌漿網(wǎng)心肌肌漿網(wǎng)Ca 2+攝取攝取 能力的能力的減弱減弱及心肌細胞內(nèi)

33、及心肌細胞內(nèi)游離游離Ca2+的水平的水平降低緩慢降低緩慢。l心肌缺血引起心肌缺血引起ATP耗竭、能量供應(yīng)不足時，耗竭、能量供應(yīng)不足時， 心肌心肌主動主動舒張功能舒張功能受損受損如：冠心病伴有明顯心肌缺血時，在出現(xiàn)如：冠心病伴有明顯心肌缺血時，在出現(xiàn) 收縮功能障礙收縮功能障礙之前之前首先表現(xiàn)出舒張功能不全首先表現(xiàn)出舒張功能不全舒張性心力衰竭舒張性心力衰竭高血壓高血壓肥厚型心肌病肥厚型心肌病糖尿病糖尿病血脂代謝異常、肥胖、血脂代謝異常、肥胖、主動脈瓣狹窄、二、三尖瓣狹窄主動脈瓣狹窄、二、三尖瓣狹窄; ;左室肥厚左室肥厚; ; 限制性限制性心肌病心肌病 如心內(nèi)膜、心肌纖維化、心肌淀粉樣變性如心內(nèi)膜、

34、心肌纖維化、心肌淀粉樣變性; ;縮窄性縮窄性心包炎心包炎; ;心包填塞心包填塞 另外：另外：這些這些疾病疾病所致所致心衰心衰亦主亦主要為要為DHF癥狀：肺淤血為主的臨床癥狀癥狀：肺淤血為主的臨床癥狀病理：左室腔病理：左室腔不大不大，但左心，但左心室壁肥厚室壁肥厚，左房增大左房增大病生：收縮功能正常，射血分數(shù)正常，舒張功能異常病生：收縮功能正常，射血分數(shù)正常，舒張功能異常 常伴有常伴有較高的左室或右室舒張末期壓較高的左室或右室舒張末期壓 單純性單純性DHF的臨床特點的臨床特點l祛除引起舒張性心力衰竭的病因祛除引起舒張性心力衰竭的病因l緩解其臨床癥狀緩解其臨床癥狀l改善心肌松弛性與順應(yīng)性改善心肌松

35、弛性與順應(yīng)性舒張性心力衰竭治療原則舒張性心力衰竭治療原則1.ACEI或或ARB 2.受體阻滯劑受體阻滯劑 3.常用利尿劑常用利尿劑4.心肌能量優(yōu)化劑心肌能量優(yōu)化劑 曲美他嗪、輔酶曲美他嗪、輔酶Q10、1,6-二磷酸果糖二磷酸果糖(FDP)、 B族維生素等藥改善和優(yōu)化心肌代謝，營養(yǎng)心肌族維生素等藥改善和優(yōu)化心肌代謝，營養(yǎng)心肌. 5. Ca 2拮抗劑（拮抗劑（CCB）治療治療DHF的藥物的藥物注注!在單純在單純DHF時，時，不主張應(yīng)用不主張應(yīng)用洋地黃制劑洋地黃制劑在在合并合并SHF時或時或合并快速房顫合并快速房顫才應(yīng)用洋地黃制劑才應(yīng)用洋地黃制劑分分A、B、C、D四個階段：四個階段：A.前心衰階段前

36、心衰階段 心衰心衰高危人群高危人群但尚但尚無無心臟結(jié)構(gòu)或功能異常，心臟結(jié)構(gòu)或功能異常， 也也無無心衰癥狀和心衰癥狀和(或或)體征。體征。 B.前臨床心衰階段前臨床心衰階段 患者已發(fā)展成患者已發(fā)展成器質(zhì)性、結(jié)構(gòu)性心臟病器質(zhì)性、結(jié)構(gòu)性心臟病，但，但無心衰癥狀無心衰癥狀 和和(或或)體征。體征。C.臨床心衰階段臨床心衰階段 患者已患者已有基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)性心臟病有基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)性心臟病，以往或目前，以往或目前有心衰癥狀有心衰癥狀 和和(或或)體征體征。D.難治性心衰階段難治性心衰階段 患者有患者有進行性結(jié)構(gòu)性心臟病進行性結(jié)構(gòu)性心臟病，雖經(jīng)積極內(nèi)科治療，雖經(jīng)積極內(nèi)科治療， 休息時仍有癥狀，且需要特殊干預(yù)。休息時仍有

37、癥狀，且需要特殊干預(yù)。四、心衰發(fā)生發(fā)展階段劃分四、心衰發(fā)生發(fā)展階段劃分治療治療CHF的藥物的藥物利尿劑利尿劑(I類，類，A級級) 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (I類，類，A級級) 受體阻滯劑受體阻滯劑(I類，類，A級級) 醛固酮受體拮抗劑醛固酮受體拮抗劑 (類類,B級級)地高辛地高辛(a類，類， A級級) 血管緊張素血管緊張素受體拮抗劑受體拮抗劑其他藥物其他藥物 藥物藥物治療新進展治療新進展首個直接腎素抑制劑首個直接腎素抑制劑-阿利吉侖阿利吉侖新型新型Na/K-ATPase抑制劑抑制劑- Istaroxime血管緊張素受體拮抗劑（血管緊張素受體拮抗劑（ARB）腺苷受體拮抗劑腺

38、苷受體拮抗劑- Rolofylline抗焦慮治療抗焦慮治療內(nèi)皮素受體拮抗劑（內(nèi)皮素受體拮抗劑（ETRA)致炎細胞因子致炎細胞因子(TNF-)拮抗劑拮抗劑增強利鈉肽系統(tǒng)增強利鈉肽系統(tǒng)鈣增敏劑鈣增敏劑RAS 抑制藥抑制藥-醛固酮受體拮抗藥醛固酮受體拮抗藥醛固酮對心臟的作用醛固酮對心臟的作用誘發(fā)誘發(fā)心肌纖維化心肌纖維化引發(fā)引發(fā)心臟泵功能損害心臟泵功能損害介導(dǎo)介導(dǎo)內(nèi)皮功能失調(diào)內(nèi)皮功能失調(diào)和和RAS 功能功能加強加強誘導(dǎo)誘導(dǎo)惡性心律失常惡性心律失常致壓力感受器致壓力感受器功能障礙功能障礙迷走迷走N活性活性降低降低 心率心率CHF患者的患者的病死率和猝死發(fā)生率病死率和猝死發(fā)生率長期應(yīng)用長期應(yīng)用ACEI 所致所致“醛固酮逃逸醛固酮逃逸”現(xiàn)象現(xiàn)象(醛固酮水醛固酮水平平 不能保持穩(wěn)定持續(xù)的降低不能保持穩(wěn)定持續(xù)的